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1、2019 CSCO结直肠癌指南更新略讲 吉林大学中日联谊医院胃肠结直肠外科吉林大学中日联谊医院胃肠结直肠外科 张小禹张小禹 五个方面的更新1.新增影像报告标准化模板新增影像报告标准化模板2.使用NGS测序需要注意资质3.非转移性患者更新诊断和辅助治疗4.重点重点：转移性患者的治疗更新共8处5.直肠癌的治疗更新25个更新条目1.第 1718 页，2.2.1 结肠癌的诊断：删除 CT 仿真肠镜的级推荐；增加胸部平扫 CT 的级推荐。修订注释 a，b，c，d，e，f，g。201920181.第 1718 页，2.2.1 结肠癌的诊断：删除 CT 仿真肠镜的级推荐；增加胸部平扫 CT 的级推荐。修订注
2、释 a，b，c，d，e，f，g。2019【注释】a.患者存在临床显性肠梗阻，鉴于结肠镜检查前肠道准备会加剧梗阻或造成穿孔，原则上禁止行结肠镜检查。临床疑似或诊断肠梗阻患者不建议钡剂灌肠检查。b.患者不具备条件，或拒绝全结肠镜检查，或结肠镜不能检查全部结肠，建议清洁肠道后腹部/盆腔增强CT 行结肠检查。c.鉴于颈胸部淋巴结等诊断与鉴别诊断需要，推荐增强胸部CT；强调高空间分辨率重建图像诊断和鉴别诊断结肠癌肺转移瘤。d.患者存在静脉造影的禁忌证，建议腹/盆腔增强MRI 加非增强胸部CT。e.CT 不能确诊肝转移瘤时，或肝转移瘤存在手术切除机会时，建议行腹部MRI，且包含T2 加权，DWI 加权以及
3、多期T1 加权增强成像序列，用于确定肝转移瘤数目、大小及分布1；有条件者可行肝脏细胞特异性造影剂增强MRI，该方法有助于检出1cm 以下病灶2。f.有条件者可行肝脏超声造影或术中超声造影，进一步明确诊断肝脏转移瘤。g.临床怀疑转移但其他影像检查无法确诊、或重大治疗决策前，PET/CT 可用于发现可能存在的转移灶，从而避免过度治疗3-5；但不推荐PET/CT 作为结肠癌诊断的常规检查。2018【注释】a.已知患者存在临床显性肠梗阻，原则上禁止行结肠镜检查，因为结肠镜检查前的肠道准备会加剧梗阻或造成穿孔。b.如果患者不具备条件或拒绝全结肠镜检查，钡剂灌肠、CT 仿真肠镜及腹部/盆腔增强 CT 检查
4、可作为筛选和诊断方法选用。如果结肠镜不能完全检查全部结肠，钡剂灌肠及 CT 仿真肠镜了解残余肠段。肠梗阻患者不应该接受钡剂灌肠检查。c.应该使用静脉注射和口服对比增强。如果腹腔/盆腔 CT 不能完成，或患者有 CT 静脉造影的禁忌证，可以考虑腹/盆腔增强 MRI 加上非增强胸部 CT。推荐 CT 平扫/增强扫描及多角度重建影像用于判断结肠癌位置、肿瘤浸润深度、肿瘤与周围结构及器官的相对关系、区域淋巴结转移以及周围血管肿瘤侵犯。推荐增强胸部 CT 有利于颈胸部淋巴结等转移灶诊断与鉴别诊断；强调肺部高空间分辨率重建图像，有利于肺转移瘤的诊断与鉴别诊断。d.临床或超声（US）/CT 检查怀疑肝转移时
5、，尤其肝转移有潜在手术切除机会时，应该行腹部MRI 检查，其包含 T2 加权，DWI 加权以及多期增强扫描序列等多种影像指标能够有效确定肝转移瘤的数目、大小及分布1；有条件者可行肝脏细胞特异性造影剂增强 MRI，该方法有助于检出更多的肝内 1cm 以下的小病灶2。e.拟行转移瘤手术切除或治疗决策的重大更改时；PET/CT 用于发现可能存在的更多转移灶，从而避免了过度手术/治疗3-5。f.不推荐 PET/CT 作为结肠癌诊断的常规检查手段。2.第 1920 页，2.2.2 直肠癌的诊断：删除 CT 仿真肠镜的级推荐；增加胸部平扫 CT 的级推荐。修订注释 a，b，c，d，e，f，g，h，i，j。
6、2019【注释】ag 同上述结肠癌注释。h.尽管不能作为诊断的客观依据，强调临床医生对所有怀疑直肠癌患者行肛门指诊i.强烈推荐盆腔MRI 为直肠癌患者诊断方法6；对于直肠系膜筋膜Mesorectal Fascia，MRF的判断，盆腔高分辨率MRI 是最优方法7-8。直肠癌临床T 分期诊断，直肠内置超声及MRI皆优于CT，T2 及以下分期直肠内置超声优于MRI9。j.患者存在MRI 扫描禁忌证，建议行盆腔平扫及增强CT（新加）2018【注释】a,b,f,g,h同上述结肠癌注释c.强调对所有怀疑直肠癌的患者均应行肛门指诊，尽管不能作为诊断的客观依据。d.盆腔 MRI 应被列为所有直肠癌患者分期检查
7、手段6；对于直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）的判断，盆腔高分辨率 MRI 是最优的检查7-8。e.对 T 分期的判断，直肠内置超声及 MRI 皆优于 CT，T2 及以下分期直肠内置超声优于 MRI9。3.第第 23 页，附录页，附录：增加了直肠癌影像学结构化报告的推荐：增加了直肠癌影像学结构化报告的推荐。附录：直肠癌建议使用结构化报告报告内容建议包括：直肠癌位置、肿瘤浸润深度及肿瘤与周围结构及器官的相对关系（临床肿瘤分期）；区域淋巴结转移（临床淋巴结分期）；周围血管肿瘤侵犯，特别是侵犯壁外血管情况；环周切缘；非区域淋巴结转移、肝脏转移、腹腔种植转移、肺转移等远处转移状
8、况；以及相关血管及肠管解剖变异等15-174.第23 页，附录2.2.3-3 的注释增加2019【注释】1.目前尚无各专业均认可的直肠定义统一标准。根据2018 年NCCN 指南第二版直肠定义，MRI 正中矢状位骶骨岬与耻骨联合上缘连线以下为直肠19。(增加）2.目前尚无低/中/高位直肠癌诊断标准。根据ESMO-2017 指南的建议，以肿瘤下缘距肛缘距离05cm 为低位直肠癌，510cm 为中位直肠癌，1015cm 为高位直肠癌。据目前指南及相关研究证据，极低位直肠癌尚无明确诊断标准14。2018【注释】目前尚无低/中/高位直肠癌诊断标准。根据ESMO-2017 指南的建议，以肿瘤下缘距肛缘距
9、离05cm 为低位直肠癌，510cm 为中位直肠癌，1015cm 为高位直肠癌。据目前指南及相关研究证据，极低位直肠癌尚无明确诊断标准14。5.第2728 页，增加文献15，16，17，19，21，22 和23。略6.第3233 页，修订注释o 和p。增加注释q。2019o.RAS 基因突变检测：检测位点包括KRAS 和NRAS 基因的第2、3、4 号外显子。检测样本采用原发瘤或转移瘤标本均可。p.BRAF 基因突变检测：检测BRAF V600E 突变。检测样本采用原发瘤或转移瘤标本均可。q.基因突变检测可采用DNA 直接测序法或ARMS 法。通量更高、速度更快的高通量测序技术（High-th
10、roughput equencing）或称二代测序技术（“Next-generation”sequencing technology，NGS）也逐步运用于临床基因检测。使用获得认证的NGS 技术平台和检测产品，经过严格的质量控制，执行规范的操作流程，才能确保检测结果的准确性2018o.RAS 基因突变检测：采用DNA 直接测序法或ARMS 法，检测位点包括KRAS 和NRAS 基因的第2、3、4 号外显子。检测样本采用原发瘤或转移瘤标本均可。p.BRAF 基因突变检测：检测BRAF V600E 突变，原发瘤或转移瘤标本均可。7.第第52 页，页，3.1.1.3.术后辅助化疗，对表格内容进一步修
11、改以明确术后辅助化疗，对表格内容进一步修改以明确期低危、期低危、期普危期普危 和和 期高危的期高危的定义。在定义。在期普危患者中将期普危患者中将“观察观察”从从级推荐修改为级推荐修改为级推荐。级推荐。201920188.第第5354 页，页，3.1.1.3.术后辅助化疗，注释术后辅助化疗，注释g 增加增加“基于基于IDEA 研究结果研究结果4”，并增加参考文献，并增加参考文献4。2019g.术后身体恢复后应尽快开始辅助化疗，一般在术后3 周左右开始，不应迟于术后2 个月。辅助化疗总疗程一共为6 个月。基于IDEA 研究结果4，期的低危患者（T 1-3 N 1）可考虑3 个月的CapeOx 方案
12、辅助化疗。2018g.术后身体恢复后应尽快开始辅助化疗，一般在术后3 周左右开始，不应迟于术后2 个月。辅助化疗总疗程一共为6 个月。期的低危患者（T 1-3 N 1）可考虑3 个月的CapeOx 方案辅助化疗。9.第第54 页，页，3.1.1.3.术后辅助化疗，注释术后辅助化疗，注释h 不推荐在辅助化疗中使用的药物，增加呋喹替尼和所有的免不推荐在辅助化疗中使用的药物，增加呋喹替尼和所有的免疫检查点抑制剂（疫检查点抑制剂（pembrolizumab 和和nivolumab 等）等）2019h.除临床试验外，不推荐在辅助化疗中使用如下药物：伊立替康、替吉奥、TAS-102、所有的靶向药物（包括贝
13、伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼、呋喹替尼等）和所有的免疫检查点抑制剂（pembrolizumab 和nivolumab 等）2018h.除临床试验外，不推荐在辅助化疗中使用如下药物：伊立替康、替吉奥、TAS-102 和所有的靶向药物（包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼等）。10.第第66 页，页，3.2.1.2 潜在可切除治疗组表格中，对潜在可切除治疗组表格中，对RAS 和和BRAF 均野生型患者根据原发灶位于左侧结直肠还是右侧结均野生型患者根据原发灶位于左侧结直肠还是右侧结肠进一步分层；将肠进一步分层；将FOLFOXIRI 贝伐株单抗从贝伐株单抗从级
14、推荐修改为级推荐修改为级推荐（级推荐（2A 类证据）。在类证据）。在RAS 或或BRAF 突变型患者中，突变型患者中，也将也将FOLFOXIRI 贝伐株单抗从贝伐株单抗从级推荐修改为级推荐修改为级推荐（级推荐（2A 类证据）。类证据）。2019201811.第67 页，3.2.1.2 姑息治疗组一线方案表格中，对适合强烈治疗的RAS 和BRAF 均野生型患者根据原发灶位于左侧结直肠还是右侧结肠进一步分层；对原发灶位于右侧结肠且使用贝伐珠单抗有禁忌者的患者，建议FOLFOX/FOLFIRI 西妥昔单抗d，e 作为级推荐（2A 类证据）。2019201812.第第6768 页，页，3.2.1.2
15、姑息治疗组一线方案表格中，对不适合强烈治疗的患者，如存在姑息治疗组一线方案表格中，对不适合强烈治疗的患者，如存在MSI-H 或或dMMR，增加免疫检查点抑制剂作为，增加免疫检查点抑制剂作为级推荐（级推荐（2A 类证据）类证据）2019201813.第第69 页，页，3.2.1.2 姑息治疗组二线方案表格中，无论姑息治疗组二线方案表格中，无论RAS 和和BRAF 基因状态及一线使用何种方案，如存在基因状态及一线使用何种方案，如存在MSI-H 或或dMMR，增加免疫检查点抑制剂作为，增加免疫检查点抑制剂作为级推荐（级推荐（2A 类证据）。类证据）。14.将伊立替康将伊立替康+卡培他滨卡培他滨 贝伐
16、珠单抗从贝伐珠单抗从级推荐修改至级推荐修改至级推荐（级推荐（1B 类证据）。类证据）。15.对对RAS 野生野生/BRAF V600E 突变的患者增加伊立替康突变的患者增加伊立替康+西妥昔单抗西妥昔单抗+维莫非尼作为维莫非尼作为级推荐（级推荐（2B 类证据）类证据）2019201816.第第71 页，页，3.2.1.2 姑息治疗组三线方案表格中，无论姑息治疗组三线方案表格中，无论RAS 和和BRAF 基因状态，均推荐呋喹替尼作为基因状态，均推荐呋喹替尼作为级推荐（级推荐（1A 类类证据）证据）17.无论无论RAS 和和BRAF 基因状态及之前使用何种方案，如存在基因状态及之前使用何种方案，如存
17、在MSI-H 或或dMMR，增加免疫检查点抑制剂作为，增加免疫检查点抑制剂作为级推荐级推荐（2A 类证据）。类证据）。18.对对RAS 野生野生/BRAF V600E 突变的患者增加伊立替康突变的患者增加伊立替康+西妥昔单抗西妥昔单抗+维莫非尼作为维莫非尼作为级推荐（级推荐（2B 类证据）。类证据）。2019201819.第第73 页，页，3.2.1.2 注释注释h 中增加中增加“瑞戈非尼第一周期可采用剂量滴定的方法，即第一周瑞戈非尼第一周期可采用剂量滴定的方法，即第一周80mg/日，日，第二周第二周120mg/日，日，第三周第三周160mg/日日”。20.第第73 页，页，3.2.1.2 注
18、释注释i 中增加中增加“对于对于UGT1A1*28 和和*6 为纯合变异型或双杂合变异型的患者应降低伊立替康的剂量为纯合变异型或双杂合变异型的患者应降低伊立替康的剂量2019h.瑞戈非尼于2017 年3 月被中国CFDA（国家食品药品监督管理总局）批准作为氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康，或抗VEGF、抗EGFR 靶向药物等现有标准治疗失败后的三线用药，以中国为主的亚洲临床研究（CONCUR）证明了瑞戈非尼的生存期延长较西方人群更有优势8。瑞戈非尼第一周期可采用剂量滴定的方法，即第一周80mg/日，第二周120mg/日，第三周160mg/日11。i.根据文献9及近期发布的AXEPT 研究10数据显
19、示：伊立替康联合卡培他滨的方案在亚洲人群中二线治疗中的疗效不劣于FOLFIRI，因此在二线及以上治疗可根据患者耐受性选择伊立替康+卡培他滨方案，但该方案的最适剂量和用法还有待进一步确定。对于UGT1A1*28 和*6 为纯合变异型或双杂合变异型的患者应降低伊立替康的剂量 2018h.继获得美国 FDA 和欧盟 EMEA 批准之后，瑞戈非尼于 2017 年 3 月 24 日被中国 CFDA（国家食品药品监督管理总局）批准作为氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康，或抗 VEGF、抗 EGFR 靶向药物等现有标准治疗失败后的三线用药，以中国为主的亚洲临床研究（CONCUR）证明了瑞戈非尼的生存期延长较西方人
20、群更有优势 8。i.根据文献 9 及近期发布的 AXEPT 研究 10 数据显示：伊立替康联合卡培他滨的方案在亚洲人群中二线治疗中的疗效不劣于 FOLFIRI，因此在二线及以上治疗可根据患者耐受性选择伊立替康+卡培他滨方案，但该方案的最适剂量和用法还有待进一步确定21.第第7374 页，页，3.2.1.2 增加注释增加注释j，k，l，m。2019j.标准治疗失败后或入组临床试验前，患者可考虑HER2 免疫组化检测及在有资质的检测机构行二代测序（NGS）帮助指导后续药物治疗选择。鉴于目前药物治疗疗效仍存在不少局限，建议鼓励患者在自愿的前提下参加与其病情相符的临床试验。k.呋喹替尼12是2018
21、年9 月获得中国CFDA（国家食品药品监督管理总局）批准的另一个晚期直肠癌的小分子抗血管生成靶向药物。适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS 野生型）的转移性结直肠癌患者。l.尽管中国尚无免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR 结直肠癌相关数据，但2018 版NCCN1指南推荐对于MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌可接受Pembrolizumab 和Nivolumab 治疗13-15。m.尽管中国尚无维莫非尼在BRAF V600E 突变结直肠癌相关数据，2018 版NC
22、CN1指南推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼在RAS 野生/BRAF V600E 突变的二线治疗16 2018j.临床试验有可能在现有标准治疗基础上给患者带来获益，例如 dMMR 或 MSI-H 患者有可能从免疫靶向治疗中获益。鉴于目前药物治疗疗效仍存在不少局限，建议鼓励患者在自愿的前提下参加与其病情相符的临床试验22.第第76 页，页，3.2.1.2 增加文献增加文献11-16。略23.第第84 页，页，3.2.3 附：转移性结直肠癌的常用全身治疗方案中，增加呋喹替尼的方案。附：转移性结直肠癌的常用全身治疗方案中，增加呋喹替尼的方案。2019瑞戈非尼瑞戈非尼160mg，口服，每日1 次，第1
23、21 天，每28 天重复或第一周期可采用剂量滴定的方法：第一周80mg/日，第二周120mg/日，第三周160mg/日呋喹替尼呋喹替尼，5mg 口服，每日1 次，第121 天，每28 天重复雷替曲塞3mg/m2，静脉输注（50250ml 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液），给药时间15min每3 周重复 2018瑞戈非尼瑞戈非尼 160mg，口服，每日 1 次，第 121 天，每 28d 重复雷替曲塞3mg/m 2，静脉输注（+50250ml 0.9%氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液），给药时间 15min每 3 周重复24.第第91 页，页，4.1.2 cT1-2N0 直肠癌的治疗原则，表格中对直肠癌的治疗原则，表格中对cT1N0 患者增加了患者增加了级推荐级推荐“如患者有强烈保肛意愿：术前如患者有强烈保肛意愿：术前同步放化疗，然后：临床完全缓解（同步放化疗，然后：临床完全缓解（cCR）d-观察等待观察等待e，ycT1-经肛门局部切除，经肛门局部切除，ycT2-直肠癌根治术直肠癌根治术”2019201825.第第96 页，页，4.1.3 cT3/cT4 N+直肠癌的治疗，表格中对直肠癌的治疗，表格中对cT3，4N+患者增加了经新辅助放化疗后患者增加了经新辅助放化疗后cCR 者分层，同时增者分层，同时增加了加了II级推荐，观察等待级推荐，观察等待20192018 谢谢！