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1、多产品共线风险评估四种场景之四：似乎可不可接受但实际可接受的情况在这个例子中，企业希望在厂房内引进一种性激素的产品。性激素已经增加了审查因为其出生缺陷的风险。详细的企业在产品销售覆盖的区域有很好的法规符合性的历史。由包括管理、法规、注册和质量、操作、验证和清洁专家、工程和 HSE 的利益相关方组成指导委员会，还有毒理学家的大力参与。该委员会的首要任务是进行风险分析，从逻辑图开始，接着是使用风险管理工具。 所有利益相关方都参加这些活动。一旦委员会收集到充分的数据，他们就寻求与药监机构的非正式 讨论，讨论在理念上的建议。使支持性的科学数据可用并制作 QRMP 文件的草案的表格。按照逻辑图，这个产品
2、可能需要隔离。随后由利益相关方组成的 小组进行 FMEA 分析，选择这个技术是因为它在 ICH Q9 的主题中有广泛的应用，此技术包含了：1) 风险识别；2) 风险排序（使用 RPN 分数）；3) 暴露控制评估；4) 风险分析。在回顾了 FMEA 分析后， 生成 QRMP 的最终版本来显示 ICH Q9 是如何被用老最小化或预防对产品和操作人员的风险的。性激素H 技术转移和商业化生产的质量风险管理计划概述这个文件总结了 XX 药厂的 QRMP。此计划包含了ICH Q9 的原则并使用风险管理工具来支持设计用来最小化对产品和操作人员风险的 生产策略。此提案是在工厂引入一个性激素H。现有的化合物现场
3、全都有QRMP。支持做出陈述的详细的材料可用于回顾（不包含在例子中）。一个正式的风险管理方法应用于金斯伍德的生产厂房。这包含一 个全面的评估，为了确保现场有合适的控制用来安全地生产这些产品 需要识别在厂房中出来的所有产品对产品和操作人员的潜在危害和风 险。评估支持 QRMP 的开发，QRMP 对列在下表中的下列产品的生产进行处理。为在生产厂房处理的活性成分建立的 ADE 值是 QRMP 的基础。以 ADE 作为 ICH Q9 描述的风险评估过程的起点，最终可以带来为处置这些化合物的操作人员和患者提供保护的充分的风险控制。场景 4 - 在生产设施中处理的活性成分的 ADE 值化合物ADE （ m
4、g/天）（kg）（mg）A抗酸剂502001002000B抗高血压0.511010C性激素 H0.0012000.25350D非 甾 体抗 炎 药40批次/年API 的量/ 批每 日 剂 量（NSAID）1002800ADE 由有资质的毒理学家设定。厂房描述待评估的设施是一个有单一走廊的厂房，人员从GMP 更衣区进入走廊，通过物流气闸连接仓库，仓库中有一个配料和取样的区域。见 图 14.8。 每个单元过程通过物流气闸(MALs)和人流气闸(PALs)与共用走廊隔开。两者均为单室并加压形成工艺区和走廊压差梯度。使用分 区和压差梯度对套间或房间提供，在脏的一侧清洗，在干净的一侧干 燥，单独储存已清
5、洁的设备。厂房使用一套空调机组，走廊设为正压。送风使用直排式（不循环）。提供房间分界冗余过滤来保护通风管道 系统和技术区。最多两个化合物在同一时间进行处理。隔离理念按照 FMEA 分析，对厂房做出变更以保护现有产品不会受到计划的性激素的交叉污染。变更后面的理念总结如下：1) 性激素 API 工艺是密闭的。替代品试验显示所有其他的暴露提供了一个可接受的风险水平并且合理的途径对于其他产品的保护而言 由足够的冗余。2) 需要引入额外的洁净服。操作人员在性激素处理的房间穿戴一次性连体衣、鞋子和头套。洁净服需要在房间的分界点脱去。这个是异常情况下的预防措施。3) 进入工艺房间需要使用电子确认控制；仅仅正
6、确的物料和人员才允许进入；4) 性激素处理设备在离开工艺房间为小部件做最后的 GMP 清洗前应在现场密闭清洁。所有墙面、地板和天花板都要使用硬质的易清洁的带圆弧边的材质。工艺和生产设备描述使用的操作和设备的范围包括：1) 来料原料药的取样在隔离器中进行，样品密封的转移装置送到QA 实验室；快速输送装置（RTP）。2) 在隔离器称量一个批次的原料药，用带分离式蝶阀（ SBV）的容器密闭转移。3) 送往流化床干燥器前进行高剪切制粒和湿磨。 活性成份分层送到制粒机，因为残留非常高，为提高产率需要人工刮料。 在隔离器中进行操作用密闭的容器送到下一个工序进行处理。4) 出料到流化床的料斗中使用 SBV。
7、5) 真空出料到在线的锥型粉碎机中通过 SBV 转移至箱式混合机中。6) 箱式混合机。7) 通过混合机上的转移阀加入润滑剂。8) 箱式混合机使用 PAT做混合均一性测试。9) 通过 SBV 连接压片机和箱式混合机。10)产品要包衣。数据显示没有暴露风险。11)产品装瓶或做成泡罩。人流进入工艺房间通过读卡器控制。见图 14.9.（图略）人员要培训在图示的区域穿洁净服/脱洁净服的程序。清洁设备的人员在指定的地点穿上防水的装备和鞋子。产品流产品进出均通过工艺间。见图14.10。当一旦物料完成交付并关上通向走廊的门工艺人员就接收物料。一旦工艺完成，物料和设备需要 擦拭并放在门口。粘尘垫帮助避免在意外发
8、生时设备和人脚上的物料 带出房间。在运输过程中，所有用于性激素H 的物料容器都要密闭。图 14.10：场景 4- - 产品流程图（图略）HVAC图 14.11 显示了房间的压差梯度和气流方向。气流总是从走廊和操作人员分区流向后墙。通过高效过滤器送风并通过初效过滤器和高 效过滤器排风。入口到工艺房间的虚线处悬挂聚乙烯软帘。MAL 和PAL 通过门的延迟开关形成了气闸室保证了自净；这可以提供房间与房间之间很好的间隔。该系统是直排式的因此没有循环风悬浮粒子的 风险。图 14.11 场景 4 - HVAC（图略） 标准操作规程、人员、验证计划被考虑是按照 FMEA 分析的结果实施的控制措施的 SOP
9、提供作为回顾的单独的文件（本例中未包括）。由控制措施变更带来的关键问 题包括：1) 人员和物料进入工艺区的进入控制程序；2) 清洁程序和洁净服；3) 基于健康的清洁方案；4) 物料处理程序；5) 洁净服更衣/脱衣程序；6) 高效空气过滤器性能监控和过滤器更换；7) 密闭操作的 SOP；8) 取样和分样方案；9) 性激素H 的处理和储存。风险评估风险评估过程用来推导支持对产品和操作人员的风险的决定和控制的标准。风险评估包括对支持危害识别、效力评估（量效）和严重性、暴露评估和风险表征的所有相关数据的评价。实施的适当控制的最终决定依赖于与定性和定量的数据。风险控制应以与风险相适应的方式来实施。风险识
10、别风险识别是识别危害的信息的系统使用。标准的化学品风险评估 过程始于基于健康的限度值的建立，终于潜在暴露是否低于这些可接 受水平的决定。支持整个风险评估的主要的值是 ADE。ADE 是低于目标亚种群中最敏感个体暴露后没有期望的不良反应的日剂量。ADE 的推导包括危害识别和量效评估。完成对每个原料药所有可用数据的回顾以识别化合物可能产生的 所有可能的负面影响。对每种化合物，应识别关键影响，比如在量效 曲线最低点观察到的第一次不良影响。ADE 可以通过将关键终点的无反应限度除以合适的不确定因子或安全因子得到。ADE 可以用来推导产品接触表面的清洁目标限值。性激素的 ADE的建立针对性激素建立了 1
11、 微克/天的 ADE 值。该 ADE 值推荐的理由在2007 年 1 月 31 日的质量文件“性激素的风险评估”中进行了总结。简单来说，ADE 基于低临床剂量并结合适当的不确定性因素来解决个体间差异、推导出无影响限值、与潜在发育影响有关的残留不确定性。ADE 允许的暴露能不超过该内源性雌激素在人体每日产生量的一小部分。风险分析在生产厂房中收集监控数据来评估产品 A、B、C、D 在设备内外表面和生产区和相邻非生产区表面的残留水平。这些值与这些化合物 建立的 ADE 相比较来表征它们对患者和操作人员的风险。风险排序和暴露评估定性的暴露评估用来提供暴露的初步估计并为定量的暴露评估确定优先顺序。基于定
12、性暴露评估的结果，有必要去实施包含了数据收集的定量的暴露评估。然后将关注的亚种群的潜在暴露水平的数据与ADE 或清洁验证限度相比较。实施用来评价交叉污染和操作人员安全的潜在可能性的暴露评估实施起来是不一样的。尽管如此，在两种情 况下识别导致暴露的最合理的途径都是很重要的。 FMEA 被用来识别暴露所有合理的途径。对于患者而言，因为在同一设备生产的前一个 产品的残留，杂质可能出现在药品中。出现在生产区域的气溶胶或表 面堆积的物料也要在暴露评估中考虑。对于操作人员而言，用人员监 视器、区域取样或从设备或厂房表面取样的工业卫生监控相当地直截 了当。合理的途径对下列合理的途径进行评估：混淆：1) 在所
13、有设备和物料进入工艺房间的地方读取条形码控制；2) 清洁的和未清洁的设备通过房间分开；3) 清洁的和未清洁的设备的标示。产品接触表面的残留：1) 针对基于健康的限度设定的限制程序的清洁性能的擦拭取样监控；2) 清洁目视检查；3) 日常监控显示性能持续良好地保持在使用科学评价设定的基于健康的限度之下，针对限度的性能的概要显示在图14.7 中；4) 在阶段性生产和换产品基础上的非产品接触表面的残留；用擦拭取样测试来确认；5) 混合机料斗的专用。1) 关键的转移密闭进行；2) 所有设备和物料离开工艺房间前擦拭或包起来；3) 在房间交界处使用粘尘垫。空气传播1) 所有在房间中发生的工艺都要通过通往走廊
14、的气闸保护，门要使用连锁提供浓度降低的停歇时间；2) 走廊相对于工艺房间是正压以保证当走廊的门打开时气流是流向气闸室的；3) 排风通过带压差指示和报警的冗余高效过滤器保护（两个滤过率为 99.997%的过滤器）。要实施日常挑战性检测；4) 一个产品要对另一个产品产生交叉污染，必须要：a) 逃逸出工艺；b) 突破一个从气闸室流向房间的低速度的气流直接进入气闸室；c) 在门打开通向走廊的门前突破一个从走廊流向房间低速的气流穿过有气流吹扫的气闸室；d) 从走廊经过；e) 突破从气闸室流向走廊的低速的气流进入气闸室；f) 在门打开前穿过一个有气流吹扫的气闸室进入工艺房间；g) 进入另一个房间；h) 进
15、入另一个工艺。5) 取日常擦拭样品来确定非产品接触表面清洁的有效性；6) 更衣方案和避免没有授权的情况操作人员和物料进入其他产品区域的进入限制。FMEA 分析见附件 FMEA 表（表 14.6）清洁回顾清洁工艺开发：1) 清洁性评估；2) 清洁剂选择；3) 清洁工艺设计；4) 每个清洁工艺的 FMEA；5) 基于 FMEA 的结果调整清洁工艺用来降低清洁工艺失效的风险清洁风险评价1) 收集每个清洁程序的擦拭取样数据；2) 擦拭取样数据的工艺能力评价；3) 全部清洁程序的 FMEA 以识别高风险的清洁程序；4) 改进/优化高风险的清洁程序以降低风险。清洁工艺回顾对产品实施清洁性评估，产品被发现用
16、现有的清洁工艺很容易清 洁。清洁性排序是2，序号 4 是最难清洁的产品。目前的清洁剂被发现适合溶解和悬浮产品并有效清洁。清洁工艺的设计也发现适合清洁这 类产品（口服固体制剂）。风险评价在进行 FMEA 分析之前，重要的是要理解那种化合物会带来最大的风险和那种化合物是最容易被污染的。最容易被污染的化合物是 A 因为其日剂量单位最大。因此，最差的场景是性激素污染化合物A。FMEA 分析应集中在这种场景。可能途径的分析、FMEA 分析、清洁验证数据、厂房监控数据以及性激素 H 的 ADE 所有都显示在多产品共线的生产厂房中引入这一新产品不会导致患者受到在这个厂房中生产的其他产品的风险。新产品回顾：新
17、的性激素 H 针对已有的程序来评价其对清洁工艺的适用性，其 ADE 针对厂房中已有的擦拭样品数据来评估。清洁风险评价回顾需要针对新产品的 ADE 从统计学上评价现有的擦拭取样数据库以确定清洁工艺对清洁新产品的能力产生的风险的水平。所有清洁工艺的擦拭取样数据除了混合机外都发现有很高的工艺性能指数（Ppk）， Ppk 用每百万次检测不到缺陷的水平（ppm）来计算。混合机的 Ppk 值是 0.34 潜在每百万次机会潜在检出缺陷数是 14994。评价显示当前清洁工艺对于混合机不能令人满意地安全清洁此新产品。混合机数据评价的结果见图 14.12（图略）。为了在这个厂房内引入新产品，混合机的清洁工艺必须改
18、进或者 购买一个新的混合机。实施实验设计（ DoE）来改进混合机的清洁工艺。对清洁剂的浓度、清洁时间、清洗温度和冲洗时间均进行了评价。新的数据表明新产品在混合机可以被有效的清洁至安全水平。新的 Ppk 现在是 2.01，每百万次发生缺陷数为 251。该评估显示当前混合机清洁工艺已经能够将新产品清洁至满意的安全标准。正如数据显示， 产品有较小的残留可能性，在每次清洁结束后混合机需要进行目视检查和监测。对混合机的清洁工艺的改进结果见图 14.13（图略）。清洁回顾总结对清洁程序的回顾显示除混合机外的所有清洁工艺均足够耐受地支持在厂房中中引入该新产品。为了最小化法规影响，决定混合机料斗专用。风险控制
19、基于对可能途径的分析、 FMEA 分析、清洁验证数据和厂房监控数据的分析，结论是性激素 H 引入到多产品共线生产的厂房不会引起患者受到厂房中生产其他产品的风险。采用控制措施主要是基于以技术和技能为基础的程序有失效的趋势的想法。实施的控制是程序、机械和电子性质的并却是设计用来失效保护的。实施的控制包括：1) 采用电子访问和库存控制，任何房间仅仅允许需要那个时间在那个房间的物料和人员进出。2) 关键的工艺是“密闭的”并且这些系统都进行测试以确保能够稳健地承担对操作者和产品的保护。3) 当发生异常事件时，气流和压差可以反转来帮助保持安全。冗余的高效空气过滤对厂房的其他部分进行保护。4) 使用定量数据
20、对控制系统的有效性进行了确认。5) 遵循严格的控制分级来确保选择合适的技术。6) 系统设计为当超出范围和超过默认的安全条件时报警。风险交流在开始就成立了包括毒理学、处方、开发、生产、质量、法规注册、EHS 和高级管理人员组成利益相关方小组，该小组指派一个项目经理。建立该小组的目的是将风险和风险管理信息在决策者和其他人之间共享。这个小组与其他公司相比参加了大量主题相关的课程。建立一个网页布告板运行所有文件都能供团队成员协作使用。在 FMEA 会议时，代表法规注册、质量、生产和管理层的关键利益相关人员应该出席。风险回顾回顾或监控事件的机制已经作为质量管理过程的一个持续的部分来实施。每六个月对质量风
21、险计划进行回顾，而利益相关人员是轮换变化的，因此每次回顾均有新成员加入，应实施对操作该系统的人员的评估和对偏离事件的记录进行回顾来评估系统的操作能力。激励程序应在现场来征求操作人员的意见来提高绩效并将风险最小化。这些想法已经评估并提交利益相关方审查。在建议进行风险降低、经营效率或质量改进的地方，应持续地实施和评价。总结利益相关方小组使用ICH Q9 和本指南提出的广泛的工具对厂房进行了仔细评价。在最初的定性分析中，识别了不足之处并采取了措施 弥补这些不足。一个跨专业的评价小组确保对所有的危害和暴露途径 都进行了评估并实施了控制降低风险至可接受水平，因此，可以在现 有的厂房中引入新的性激素产品H。