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1、第八章新药的临床研究与设计chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 1第八章新药的临床研究与设计chapter7and8 新药的临第一节 新药临床研究的概念和意义n 概念在人体（病人/健康志愿者）进行的药品系统性研究n 目的 确定试验用新药的有效性和安全性n 内容 临床试验（clinictrial）生物等效性试验（bioequivalenttest）n 应遵循的原则科学原则伦理学原则GCP（GoodClinicPractice）和相关法规专业和统计学原则chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 2第一节新药临床研究的概念和意义概念在人体（病人/健
2、临床试验的定义药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范 临床试验（ClinicalTrial)：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。注：是ICH(InternationalConferenceofHarmonization)GCP的定义的译文。chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 3临床试验的定义 药物临床试验质量管理规范临床试验（Cli临床试验的定义StuartJ.Pocock:StuartJ.Pocock:Anyformof
3、planned experimentwhichinvolvespatientsandisdesignedtoelucidatethemostappropriatetreatmentoffuturepatientswithagivenmedicalcondition.chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 4临床试验的定义 StuartJ.Pocock:CL临床试验的定义LawrenceM.Friedman:LawrenceM.Friedman:Aclinicaltrialisdefinedasaprospectivestudycomparingtheeffectand
4、valueof(s)againstacontrolinhumanbeings.chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 5临床试验的定义 LawrenceM.Friedman:临床试验前准备的要点第二节 新药的临床试验设计chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 6临床试验前准备的要点第二节新药的临床试验设计chapter实施新药临床试验的必备条件(1)获得SFDA 审批的新药临床试验批准件符合规范的药检报告内容齐备的研究者手册具有资格的药物临床研究机构合格的研究人员chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 7实施新药临床
5、试验的必备条件(1)获得SFDA审批的新药临床试实施新药临床试验的必备条件(2)规范化设计的新药临床试验方案制定可操作的SOP研究者对试验药物研究背景的了解研究者对SFDA批准件的审批结论的理解符合规范药检报告的要求chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 8实施新药临床试验的必备条件(2)规范化设计的新药临床试验方案临床试验受试者权益的保障知情同意书（InformedConsentForm）伦理委员会（EthicsCommittee）chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 9临床试验受试者权益的保障知情同意书（InformedCon知情同意知
6、情同意（InformedConsent）：指向受 试者告知一 项 试 验的各个方面情况后，受 试者自愿确 认其同意参加 该 项 临床 试 验的 过程，须以 签名和注明日期的知情同意 书作为文件证明。chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 10知情同意知情同意（InformedConsent）：指向赫尔辛基宣言：医师应当得到研究对象自愿地申明同意，最好是书面的。如果医师认为有必要不征求病人同意，则在试验方案中应当写明其理由。试验是否需要征得病人的同意chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 11赫尔辛基宣言：试验是否需要征得病人的同意chapte
7、r7an 美国：法律规定必须取得病人的书面同意并知情。英国：医学会建议，要取得病人同意，实际上由地方伦理委员会决定。法国：一般不要求取得同意，特别是癌症。德国：每个试验都要经过律师审查。试验是否需要征得病人的同意chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 12美国：法律规定必须取得病人的书面同意并知情。试验是否需要征得知情同意书（InformedConsentForm）是每位受 试者表示自愿参加某一 试 验的文件 证明。研究者 须向受 试者 说明 试 验性 质、试 验目的、可能的受益和危 险、可供 选用的其他治 疗方法以及符合赫 尔辛基宣言 规定的受 试者的 权利和 义
8、务等，使受 试者充分了解后表达其同意。语言要通俗，对于不良反应要充分说明。chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 13知情同意书（InformedConsentForm）是每伦理委员会（EthicsCommittee）由医学 专 业人 员、法律 专家及非医 务人 员 组成的独立组织。其 职 责 为核 查 临床 试 验方案及附件是否合乎道德，并 为之提供公众保 证，确保受 试者的安全、健康和权益受到保护。该委 员会的 组成和一切活 动不 应受 临床 试 验组织和实施者的干扰或影响。chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 14伦理委员会（Ethi
9、csCommittee）由医学专业人员伦理委员会（EthicsCommittee）chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 15伦理委员会（EthicsCommittee）chapter临床试验的基本步骤 临 临 床前研究 床前研究 试验 试验 方案 方案 CRF CRF 制定 制定 向 向SDA SDA 申 申 请 请、批准、批准 中心（医院）、主要研究者、中心（医院）、主要研究者、研究者 研究者 PI Meeting PI Meeting IRB IRB 通 通 过 过 chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 16临床试验的基本步骤临床试验
10、的基本步骤（续）（随机安排表）良好的组织和监查工作（分药、监查）（数据管理计划）数据管理（保证数据的正确完整）（统计分析计划）统计分析（描述性统计，假设检验）统计分析报告临床试验报告结果的申报和发表chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 17临床试验的基本步骤（续）临临床床试验试验方案方案设计设计的三要素的三要素新药临床试验方案的设计处理因素chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 18临床试验方案设计的三要素新药临床试验方案的设计处理因素c临床试验方案（Protocol）由申 办者和研究者共同 讨 论制定并 签字，报伦理委员会审批后实施。编写
11、研究方案需要 较高的 专 业水平，由多方面的 专家参加，其中 统 计学方面的 专家尤 为必要。必 须由参加 临床 试 验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期。GCP规定了临床试验方案应包括的内容。chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 19临床试验方案（Protocol）由申办者和研究者共同讨论制定 药物临床试验的主要文件；研究者实施临床试验的科学依据；监查员对试验进行监督与核查的工作依据；协调处理研究者和受试者间纠纷的法律依据；组 织和 协 调多中心 临床 试 验：保 证多中心研究可比性的工作依据。新药临床试验方案的重要性chapter7and8新药的临
12、床研究与设计 2023/5/11 20药物临床试验的主要文件；新药临床试验方案的重要性chapte1.临床试验题目及研究目的；试验用药名称；2.试验的背景；3.申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓名，资格和地址；4.试验设计的类型；5.受试者的入选标准、排除标准、剔除标准；6.受试者例数的估算；7.用药方案；8.检测指标；新药临床试验方案的主要内容（1）chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 21临床试验题目及研究目的；试验用药名称；新药临床试验方案的主要9.试验用药及对照药的管理；10.临床观察、随访步骤及保证依从性措施；11.中止试验的标准、结束临床试验的规定
13、；12.疗效评定标准；13.受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存；14.不良事件（adverseevent，AE）的记录要求；15.试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价紧急情况下破盲的规定；新药临床试验方案的主要内容（2）chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 22试验用药及对照药的管理；新药临床试验方案的主要内容（2）ch16.统计计划，统计分析数据集的定义和选择；17.数据管理和可溯源性的规定；18.临床试验的质量控制与质量保证；19.试验相关的伦理学；20.临床试验预期进度和完成日期；21.试验结束后的随访和医疗措施；22.各方承担的职责及其他有关规定
14、；23.参考文献。新药临床试验方案的主要内容（3）chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 23统计计划，统计分析数据集的定义和选择；新药临床试验方案的主要新药临床试验方案设计的要点 新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则 医学专业设计的技术规范 方案设计的科学性和可靠性要素 统计设计的基本要求 伦理设计原则 试验的质量控制和管理chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 24新药临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意新药临床试验方案设计的要点(1)u医学专业设计的技术规范(1)(1)诊 诊 断
15、 断 标 标 准、准、疗 疗 效 效 评 评 定 定 标 标 准的建立 准的建立(2)(2)制定入 制定入 选 选、排除等、排除等 标 标 准的基本点 准的基本点(3)(3)给药 给药 方案的确立 方案的确立chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 25新药临床试验方案设计的要点(1)医学专业设计的技术规范ca.诊断标准和疗效评定标准确立原则b.临床症状、体征的指标量化c.制定疗效的主要评定指标(1)诊断标准、疗效评定标准的建立chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 26a.诊断标准和疗效评定标准确立原则(1)诊断标准、疗效评定标诊诊断断标标准
16、和准和疗疗效效评评定定标标准确立原准确立原则则尽量采用国 际、国内普遍推行的 诊断和 疗效评定标准；选 择 权威性机构 颁布、全国性 专 业学会和 权威性著作 标准；注意标准的公 认、先 进、可行，并注明来源。(1)诊断标准、疗效评定标准的建立achapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 27诊断标准和疗效评定标准确立原则(1)诊断标准、疗效评定标准的临临床症状、体征的指床症状、体征的指标标量化量化指 标量化的意义、原则有意 义的指标量化主 观指标量化记分量化指 标采集的规范化 举例(1)诊断标准、疗效评定标准的建立bchapter7and8新药的临床研究与设计 2023
17、/5/11 28临床症状、体征的指标量化(1)诊断标准、疗效评定标准的建立b制定疗效的制定疗效的主要主要评定评定指指标标 应 选 择反 应适 应征的特异性症状、体征的指标；不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；不 应 选 择与疾病 诊断 标准不一致的 临床、症状体征来作 为主要效应指标。(1)诊断标准、疗效评定标准的建立cchapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 29制定疗效的主要评定指标(1)诊断标准、疗效评定标准的建立c(2)制定入选/排除等标准的基本点a 入选标准临床公认的疾病适应征的诊断标准特殊诊断标准特殊疾病说明要求病程和病情轻重程度的选择 排除标准具有特异
18、性及合理性疾病：患有试验药物适应征以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 30(2)制定入选/排除等标准的基本点a入选标准chapt(2)制定入选/排除等标准的基本点b 剔除标准：事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。脱落标准：所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何时何因退出临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 31(2)制定入选/排除等标准的基本点b剔除标准：
19、chapu剂量与疗程试验药物剂量的选择，对照药物剂量的选择疗程的规定u合并用药的规定从试验的科学性与安全性角度考虑允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程）禁止的合并用药(3)给药方案的确立chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 32剂量与疗程(3)给药方案的确立chapter7and8 新药的新药临床试验方案设计的要点(2)u u临床试验方案设计的科学性和可靠性临床试验方案设计的科学性和可靠性(1)(1)实行随机分组 实行随机分组(2)(2)合理设置对照 合理设置对照(3)(3)重视盲法设计 重视盲法设计chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/
20、11 33新药临床试验方案设计的要点(2)临床试验方案设计的科学性和可(1)实行随机分组aRandomization（随机分组）Tendstoproducetreatmentgroupsinwhichthedistributionsofprognosticfactorsaresimilar.随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了保证试验组和对照组的均衡性。chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 34(1)实行随机分组aRandomization（随机分组）c(1)实行随机分组b随机分随机分组组方法方法单纯随机（掷币法、随机数字表法）区组随机（区组随机表）分层分段
21、均衡随机chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 35(1)实行随机分组b随机分组方法chapter7and8 新药(2)合理设置对照a 对对照的目的与意照的目的与意义义 目的：目的：比较新药与对照治疗结果的差别有无统计 比较新药与对照治疗结果的差别有无统计学意义。学意义。意义 意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 36(2)合理设置对照a对照的目的与意义chapter7(2)合理设置对照b对对照照组组的的类类型
22、型安慰剂对照空白对照剂量对照阳性药物对照可以是一个对照组或多个对照组chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 37(2)合理设置对照b对照组的类型chapter7and8 新药(2)合理设置对照c对对照方式照方式平行对照（paralleldesign)交叉对照（crossoverdesign)chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 38(2)合理设置对照c对照方式chapter7and8 新药的临对照试验类型chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 39对照试验类型chapter7and8 新药的临床研究与设计20对照药
23、的选择阳性对照药 临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种。选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 40对照药的选择阳性对照药chapter7and8 新药的临床研究安慰剂(placebo)安慰剂效应(placebo effect)安慰剂的药理效应剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35%安慰剂的不良反应剂量效应相关性 安慰剂在药物
24、评价中的作用 排除非药物因素的作用，降低假阳性 监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性 排除精神作用在治疗中的作用 排除疾病本身的自发变化chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 41安慰剂(placebo)安慰剂效应(placeboeffe使用安慰剂对照的注意事项chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 42使用安慰剂对照的注意事项chapter7and8 新药的临床研(3)重视盲法设计a盲法意义 最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。chapter7and8新药的临床研究与设计 2023/5/11 43(3)重视盲法设计a盲法意义chapter7and8 新药的临