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1、CML治疗的回顾与展望ReviewandProspectofCMLtreatment12021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023CML治疗的回顾与展望12021年CML治疗的回顾与展望10慢性髓性白血病：流行病学慢性髓性白血病：流行病学1.ParkinDM,etal.CA Cancer J Clin.2005;55:74-108.2.WeisbergE,etal.Br J Cancer.2006;94:1765-1769.2004年新发恶性肿瘤12010年新发成人白血病2白血病所有恶性肿瘤CML其他成人白血病22021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023慢性髓性白血病：流行病学1
2、.Parkin DM,et a急变期急变期CML：自然病程：自然病程加速期加速期慢性期慢性期大多数患者诊断大多数患者诊断时为时为CML-CP患者患者外周血或骨髓中原始细胞：1%-14%无症状或轻微症状持续数月甚至数年外周血或骨髓中原始细胞：15%-29%多种细胞遗传学异常持续数月外周血或骨髓中原始细胞：30%髓外浸润快速死亡快速死亡FaderlS,etal.N Engl J Med.1999;341(3):164-172.BM，骨髓；CP，慢性期；PB，外周血。32021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023急变期CML：自然病程加速期慢性期外周血或骨髓中原始细胞：1马利兰、羟基脲治疗初诊
3、马利兰、羟基脲治疗初诊Ph+CML患者的生存率患者的生存率Hehlmann R,et al.The German CML Study Group.Blood.1993;82:398407.n羟基脲和马利兰治疗的中位生存期分别为58.2个月和45.4个月42021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023马利兰、羟基脲治疗初诊Ph+CML患者的生存率Hehlma干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率 GuilhotF,etal.NEnglJMed.1997;337:223-229.使用INF达到细胞遗传学缓解的患者比率很低n干扰素常见不良反应包括：肌痛、
4、关节痛、衰弱、体重减轻及头痛等。严重的精神症状，多见抑郁，常导致治疗中断。52021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率 Guilhot F2001-20062001-2006年年期间年死亡率降低74%74%伊马替尼改变了伊马替尼改变了CML的自然病程的自然病程12006年美国癌症协会统计数据格列卫上市62021年CML治疗的回顾与展望5/10/20232001-2006年期间年死亡率降低74%伊马替尼改变了CM7GCT9310伊马替尼改变了伊马替尼改变了Ph+CML患者的治疗患者的治疗aCMLIV;bCMLIIIA;cCMLIII.IFN-,干扰
5、素-；OS,总生存;SCT,干细胞移植诊断后的时间（年）生存率(所有疾病分期Ph+CML)02648101618202212140.00.20.10.50.60.70.80.91.00.30.41995-2008,IFN-或SCTc1986-2003,IFN-1983-1994,马利兰1983-1994,羟基脲1997-2008,IFN-或SCT+2线伊马替尼b2002-2008,伊马替尼a可用最佳疗法可用最佳疗法 5-年年OS伊马替尼伊马替尼a 93%IFN-或或 SCT+2线伊马替尼b 71%IFN-或或 SCTc 63%IFN-53%羟基脲羟基脲46%马利兰马利兰38%197020001
6、990198019602010AdaptedfromR.Hehlmann,GermanCMLStudyGroup.72021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023伊马替尼改变了Ph+CML患者的治疗aCMLIV;bC8GCT9310伊伊马替尼改替尼改变了了Ph+CML的的疗效效监测方式方式CMR，完全分子学反应；IFN，干扰素；IS，国际标准。最佳治疗反应最佳治疗反应IFN白消安白消安伊马替尼伊马替尼完全血液学反应完全血液学反应（CHR）完全细胞遗传学反应完全细胞遗传学反应（CCyR）主要分子学反应主要分子学反应（MMR）肿瘤负荷降低肿瘤负荷降低aa与基线相比。1%2-log10%1-lo
7、g0.1%IS 3-log0.01%IS 4-log0.0032%IS 4.5-log0.0001%IS 5-logCMR4和更深反和更深反应197020001990198019602010肿瘤负荷肿瘤负荷82021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023伊马替尼改变了Ph+CML的疗效监测方式CMR，完全分子学在早期时间点获得的分子学反应的程度与获得在早期时间点获得的分子学反应的程度与获得MMR显著相关显著相关BranfordS,etal.Leukemia.2003;(17):2401-2409.在3个月时BCR-ABL减少2vs2-log的患者在24个月时获得的MMR率分别为100%、5
8、4%（P2vs2-log的患者在24个月时获得的MMR率分别为86%、0%（P 2 log(n=12)减少减少0-2 log(n=23)P 2 log(n=22)减少减少0-2 log(n=9)P 0.00192021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023在早期时间点获得的分子学反应的程度与获得MMR显著相关Bra然而，并不是所有患者都能取得最佳疗效然而，并不是所有患者都能取得最佳疗效102021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023然而，并不是所有患者都能取得最佳疗效102021年CML治疗患者依从性逐月下降患者依从性逐月下降n一项在美国进行的一项在美国进行的1414个月研究显示，接
9、受格列卫治疗个月研究显示，接受格列卫治疗4 4个月后，患者依从性开始下降个月后，患者依从性开始下降n患者用药依从性从第患者用药依从性从第5 5个月的个月的94%94%下降到下降到1414个月的个月的23%23%n在接受超过在接受超过1212个月的治疗中，平均持久天数为个月的治疗中，平均持久天数为256256天天94%23%TsangJP,etal.JClinOncol.2006;24(18s):6119.PosterpresentedatASCO2006.112021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023患者依从性逐月下降一项在美国进行的14个月研究显示，接受格列ADAGIO研究显示：伊马
10、替尼的依从性对研究显示：伊马替尼的依从性对CML患者治疗至关重要患者治疗至关重要(AdherenceAssessmentwithGlivec:IndicatorsandOutcomes)研究目的：研究目的：一项前瞻性、观察性、多中心的临床试验评估伊马替尼治疗的CML患者中不依从的情况，研究影响依从性的因素，以及治疗反应是否与依从性相关在比利时34个中心招募的202例CML患者，有169例患者可参与依从性评估患者人群患者人群患者平均接受4年伊马替尼口服治疗随访90天评估患者依从性（按医嘱每天服药）NoensL,etal.Blood.2009;113:5401-5411.122021年CML治疗的
11、回顾与展望5/10/2023ADAGIO研究显示：伊马替尼的依从性对CML患者治疗至关重伊马替尼的依从性与较好的治疗反应相关伊马替尼的依从性与较好的治疗反应相关结果显示在服用药片数与获得的血液学反应（CHRvsCHR）、分子学反应（MMRvs90%，n=64依从率依从率90%，n=64依从率依从率 90%，n=23依从率依从率 90%，n=23P90%与6年时获得的MMR率高度相关（28.4%vs 94.5%，P 90%也与获得的CMR率相关（0%vs 43.8%，P=0.002）结果：依从性与患者获得结果：依从性与患者获得MMR显著相关显著相关142021年CML治疗的回顾与展望5/10/2
12、023Bazeos et al.Blood(ASH Annualn依从性是唯一一个预测患者获得CMR的独立性因素n依从率90%的患者未获得完全分子学反应n依从率80%的患者未获得主要分子学反应伊马替尼治疗的依从性是伊马替尼治疗的依从性是CML患者患者获得分子学反应的独立因素获得分子学反应的独立因素Marinetal.JClinOncol.2010;28:2381-2388.152021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023依从性是唯一一个预测患者获得CMR的独立性因素伊马替尼治疗的提高患者依从性提高患者依从性有助于患者获得最佳疗效有助于患者获得最佳疗效n对伊马替尼的依从性好对伊马替尼的依从
13、性好n患者获得相对稳定的疗效，尤其是对慢性期的患者尤其重要n对伊马替尼依从性差对伊马替尼依从性差n不能获得最佳的治疗反应，或存在耐药风险n通过以下方法提高患者的依从性通过以下方法提高患者的依从性n合理处理不良反应n定期随访n提醒患者严格按照标准剂量服药n评估并改善患者的依从性对于患者维持最佳的伊马替尼评估并改善患者的依从性对于患者维持最佳的伊马替尼疗效很关键疗效很关键162021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023提高患者依从性对伊马替尼的依从性好162021年CML治疗的中国患者的依从性问题中国患者的依从性问题根据GIPAP数据，需要自己购药的患者只有21%的患者第二年能按时回归购药患
14、者不能按时回归的理由l30%患者延长了用药时间（低于医生推荐的治疗剂量）l29%患者停药是由于自己感觉良好，医生建议或不愿说明原因l只有13.8%患者是因为经济因素不能用药l7.5%患者停药因为耐药，不能耐受或转其他临床试验Dataonfile.Novartis.172021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023中国患者的依从性问题根据GIPAP数据，需要自己购药的患者只小 结n伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的自然病程，预估长生存达到19年nCML慢性期首选伊马替尼治疗，初始治疗剂量400mg/天n伊马替尼治疗依从性与患者疗效密切相关181820212021年年CMLCML治疗
15、的回顾与展望治疗的回顾与展望5/10/2023小 结伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的自然病程优化优化CML治疗治疗191920212021年年CMLCML治疗的回顾与展望治疗的回顾与展望5/10/2023优化CML治疗192021年CML治疗的回顾与展望10/1/20GCT9310(n=34)(n=7)(n=11)(n=6)随机分组后时间（月）随机分组后时间（月）12个月时CyR（Ph+）1-35%66-95%36-65%95%100908070605040302010003 691215182124 2730 33CCyR率（率（%）1212个月获得不同遗传学治疗反应患者个月获得
16、不同遗传学治疗反应患者获得获得CCyR可能性可能性PCyRMiCyRmiCyRNoCyR202021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023(n=34)(n=7)(n=11)(n=6)随机分组后时间（GuilhotF.etal,Blood.2007;110,11.Abstract27.ASH2007OralPresentation.任何时间获得任何时间获得CCyR，总体生存率更高，总体生存率更高（IRIS研究）研究）月月P6-12个月12-18个月18个月未获得CCyR01020304050607080901000122436486072212021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023
17、Guilhot F.et al,Blood.2007;格列卫格列卫治疗时间越长，分子学反应程度越深治疗时间越长，分子学反应程度越深BCR-ABL%(国际标准)样本分析时间点（月）0.1(MMR)0.01(CMR)0102030405060708090100可获得的标本（%）0369121518212430364248546066727884OBrienSG,etal.Blood.2008;112(11):76.CMR,完全分子学反应；MMR,主要分子学反应222021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023格列卫治疗时间越长，分子学反应程度越深BCR-ABL%(快速获得快速获得MMR的患者疾
18、病进展风险显著降低的患者疾病进展风险显著降低（IRIS研究）研究）P=0.048未进展至未进展至AP/BC的患者比例的患者比例HughesTP,etal.Blood.2010;116(19):3758-3765.232021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023快速获得MMR的患者疾病进展风险显著降低P=0.048未进展伊马替尼后时代的伊马替尼后时代的BCR-ABL靶向治疗靶向治疗1970200019901980196020102010年及以后FDA批准尼洛替尼作为CML-CP患者一线治疗2009SFDA批准尼洛替尼作为伊马替尼治疗失败的二线药物尼洛替尼尼洛替尼（达希纳（达希纳）伊马替尼临
19、床研发伊马替尼伊马替尼（格列卫（格列卫）1960s以前，可用的治疗方案很少白消安白消安羟基脲羟基脲AlloSCT-干扰素干扰素获得批准的现有最佳治疗获得批准的现有最佳治疗242021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023伊马替尼后时代的BCR-ABL靶向治疗19702000199u伊马替尼伊马替尼400mg/d初始治疗失败的定义初始治疗失败的定义:n慢性期慢性期3个月未达到CHR,6个月未达到任何CyR,12个月未达到PCyR,18个月未达到CCyR,任何时间,丢失之前达到的CCyR或CHRn加速加速/急变期急变期疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变 欧洲白血病网欧洲白血病网(ELN
20、)推荐推荐 ELN2009,JClinOncol27:6041-6051252021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023欧洲白血病网(ELN)推荐ELN2009,JCli伊马替尼治疗治疗失败：治疗失败：3月：月：90%12月：月：PCyR18月：月：500毫秒病例在24个月至48个月期间观察到3例患者QTcF自基线处增加60毫秒；无一例患者因QT延长而中断治疗报告的任何级别的胸腔积液发生率依然低（1%）；更长时间的随访无新发病例392021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023尼洛替尼48个月3/4级非血液学不良事件较少*HMKantKantarjianHM,etal.Blood.2
21、009;114(22):464.Abstract#1129.尼洛替尼尼洛替尼实验室异常室异常发生率低生率低ALT,谷丙转氨酶;AST,天冬氨酸转氨酶对于接受尼洛替尼治疗的患者，肝脏和胰腺疾病的发生率分别为1.3%、1.7%较长时间的随访显示无累积的肝脏和胰腺事件的发生因肝胆不良事件导致治疗中断的发生率较低（n=6；2%）与治疗中断相关的实验室异常（N=321）n(%)中断治疗骨髓抑制24(8)AST/ALT升高2(1)高胆红素血症1(1)脂酶升高或胰腺炎4(1)402021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023KantarjianHM,etal.Blood.2对于伊马替尼耐药患者，虽然达沙
22、替尼START-C研究的总体反应率与尼洛替尼（达希纳TM）A2101研究疗效相当，但A2101的入排标准更严格对于伊马替尼不耐受患者，尼洛替尼（达希纳TM）组患者为耐药且不耐受，达沙替尼组仅为不耐受尼洛替尼A2101是唯一拥有四年随访数据的伊马替尼耐药或不耐受的二线试验达沙替尼用于CML-CP二线治疗时3/43/4级血液学AEAE发生率更高，非血液学不良反应主要有：胸腔积液、感染、出血事件等小小 结结 HMKantarjian,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009；114:1129.M.J.Mauro,etal.2008ASCOAnnualMeeting;Abstract#7009.412021年CML治疗的回顾与展望5/10/2023对于伊马替尼耐药患者，虽然达沙替尼START-C研究的总体反