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1、第七篇 内分泌系统疾病 第九章甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism）n1.掌握甲状腺激素过多时的病理生理改变，甲亢的病因分类和发病机制，临床表现（包括特殊临床表现）、诊断和鉴别诊断、药物治疗原则 掌握甲状腺危象的诊断和处理原则n2.熟悉浸润性突眼的治疗n3.了解本病放射碘治疗和外科手术治疗的适应证、并发症 讲授目的和要求概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗讲授主要内容正常甲状腺解剖示意图甲状腺气管 甲状腺的位置,甲状旁腺附着在甲状腺的背面甲状软骨 甲状腺疾病 甲状腺毒症(thyrotoxicosis):组织暴露于过多的甲状腺激素条件下产生的高代谢综合征
2、机制：甲状腺合成、分泌的甲状腺激素过多(甲亢),或甲状腺因破坏而单纯释放甲状腺激素过多(甲状腺炎)或其他原因(如异位甲状腺组织的功能亢进或外源性甲状腺素的使用等)甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism):狭义上指甲状腺本身合成并分泌过多的甲状腺激素,释放到血液,产生甲状腺毒症概 述 甲亢甲亢(hyperthyroidism)广义上是指多种原因引起甲状腺合成和/或释放过多的甲状腺激素（thyroidhormone,TH）,而导致的以高代谢为主要表现的一组临床综合征，其中以自身免疫紊乱所导致的弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进、即Graves病（GD)最为常见 甲状腺毒症病因一、甲状腺性甲亢
3、 1.弥漫性毒性甲状腺肿（toxicdiffusegoiter,Gravesdisease,Basedowdisease）2.桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis)3.新生儿甲亢(neonatalhyperthyroidism)4.多结节性毒性甲状腺肿(toxicmultinodulargoiter)5.甲状腺自主高功能腺瘤（Plummerdisease,toxicadenoma）6.滤泡状甲状腺癌(Follicularthyroidcancer)7.碘甲亢（IIH）8.HCG相关甲亢(绒毛膜癌、葡萄胎)9.垂体性甲亢(腺瘤或TSH细胞增生,甲状腺吸碘131率升高）二、非甲状腺功能亢进
4、型 1.亚急性肉芽肿性甲状腺炎 2.亚急性淋巴细胞性甲状腺炎 3.慢性淋巴细胞性甲状腺炎症 4.产后甲状腺炎 5.外源甲状腺激素替代 6.异位甲状腺激素产生(如卵巢畸胎瘤含异位甲状腺组织,吸碘率降低）在各种原因引起的甲亢中以弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Gravesdisease）最常见。占甲亢的80%95%Graves病(GD)的发病机制 Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病 临床表现有：1.甲状腺毒症 2.弥漫性甲状腺肿（toxicdiffusegoiter）3.Graves眼病(Gravesophthalmopathy)4.胫前黏液性水肿（localisedmyxedema）和指端粗厚(
5、aropachy)（一）自身免疫 甲状腺内有TSH受体(TSHR)特异性的T细胞浸润，活化后释放细胞因子,其中IL-10刺激B细胞分泌TSH受体抗体（TRAb，IgG1型），也叫TBII(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin）TRAb有3种(classificationbybiologiceffects)1)TSAb:thyroid-stimulatingantibody2)TSBAb:TSH-stimulatingblockingantibody3)TGI:thyroidgrowthimmunoglobulinGraves病(GD)的发病机制 TRAb可分为
6、三种类型：TSH受体刺激性抗体（TSAb），TSH刺激阻断性抗体（TSBAb），甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。它们与TSH受体结合的部位不同：TSAb与TSH受体结合产生类似TSH的生物效 应，是GD的直接致病原因；TSBAb与TSH受体结合阻断TSH与受体的结合，抑制甲状腺增生和甲状腺激素产生；TGI与TSH受体结合仅刺激甲状腺增生，不引起甲亢。GD 免疫异常发生机制：1.免疫耐受异常:自身反应的T细胞攻击甲状腺组织2.甲状腺细胞表面的免疫相关蛋白（HLA-DR,B7,ICAM-1)异常表达，使其成为抗原呈递细胞(APC)，诱发加重针对甲状腺的自身免疫反应3.遗传决定的抑制性T细胞功能缺陷
7、，辅助性T细胞和B细胞功能增强。GD是Th2细胞介导的体液免疫反应Graves眼病(GO)的发病机制眼眶后脂肪细胞表达眼眶后脂肪细胞表达 TSHRTSHRT T淋巴细胞淋巴细胞识别浸润眼眶浸润眼眶细胞因子细胞因子球后软组织炎症球后软组织炎症成纤维细胞成纤维细胞糖胺聚糖糖胺聚糖球后眼外肌水肿球后眼外肌水肿脂肪细胞脂肪细胞球后脂肪浸润球后脂肪浸润分泌释放刺激转化（二）环境因素 （1）感染：Yersiniaenterocolitica （2）应急:诱发自身免疫反应 （3）性激素:女性多见（三）遗传倾向 是一种多基因的复杂遗传病，与HLA相关 单卵双生子的共显率30%76%病 理1.甲状腺:甲状腺弥漫
8、性肿大,淋巴细胞浸润2.GO:淋巴细胞浸润,眼外肌肉肿胀,脂肪细胞浸润,纤维组织增生,糖胺聚糖沉积3.胫前黏液性水肿:纤维组织增生,糖胺聚糖沉积临床表现（一）甲状腺毒症表现(甲状腺激素分泌过多)1.高代谢症状群：产热和散热增多，蛋白质、脂肪和碳水化合物分解加速2.神经精神系统兴奋表现3.心血管系统：心动过速，房性心律失常，房颤，脉压增大，心脏病 4.消化系统：胃肠蠕动增快；肝功能异常5.肌肉骨骼系统:周期性麻痹，急慢性甲亢肌病，骨质疏松 6.其他(生殖、血液）（二）甲状腺肿：弥漫性、质软、无压痛；动脉杂音左右叶上下极常可听到收缩期杂音，甚至可触及震颤，为诊断本病的重要体征。弥漫性甲状腺肿甲状腺
9、左叶、右叶和峡部弥漫性肿大（三）突眼（25%50%）包括：1.非浸润性（单纯性、良性突眼）（1）上睑挛缩 （2）上睑迟滞（vonGraefer征）（3）瞬目减少（Stellwag征）（4）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征）（5）辐辏不良（Mobius征）（6）一般突眼度18mm 单纯性突眼（1）甲亢患者双侧眼球对称性突出，上睑挛缩甲亢患者单纯性突眼，同时可见双侧甲状腺弥漫性肿大单纯性突眼（2）2.浸润性(恶性突眼):*是Graves病的自身免疫反应在眼眶的表现 *可单侧突眼 *和甲亢的发生不同步,也可见于其他自身免疫性甲状腺疾病 *眼局部症状和体征明显 *需要免疫抑制治疗 浸润
10、性突眼（1）眼球突出，球结膜充血水肿，眼睑肿胀球结膜充血水肿，角膜溃疡浸润性突眼（2）美国甲状腺协会Graves眼病的分级(ATA,NOSPECS)分级 眼部症状和体征 0(N)无症状和体征(Nosignsorsymptoms)1(O)仅有体征,无症状(Onlysigns,nosymptoms)2(S)软组织受累(Softtissueinvolvement)(既有体征又有症状,signsandsymptoms）3(P)突眼(Proptosis,18mm)4(E)眼外肌受累 Extaocularmuscleinvolvement 5(C）角膜受累(Cornealinvolvement)6(S)视
11、力丧失Sightloss(opticnerveinvolvement）（四）其他表现 1.局限性黏液性水肿（胫前黏液性水肿）见于Graves病，病因不明 好发于胫前区，亦可见于足背、趾、踝 局部皮肤增厚，突出表面 无压痛，淡红色或淡紫色 毛孔粗，内陷明显，压之无凹陷切迹 2.指端粗厚 胫前黏液性水肿(1)胫前黏液性水肿(2)胫前黏液性水肿(3)杵状指Graves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨膜增生特殊的临床表现和类型1.甲状腺危象(thyroidcrisis)是甲状腺毒症急性加重的一个综合征 机制（1）血液中甲状腺激素(FT3,FT4)急剧增高 （2）应急因素使机体各系统对儿茶酚胺的敏感性
12、急剧增高诱因 感染,手术,创伤,放射性碘治疗等 临床表现（1）高热，体温超过39，大汗（2）心动过速，心率超过140次/分，房颤，房扑（3）神志障碍，躁动，昏迷（4）恶心，呕吐，腹泻，偶有黄疸（5）循环衰竭休克（6）心衰，肺水肿 2.甲状腺功能亢进性心脏病 由于甲亢长时间未控制所并发的心脏并发症,特点为:（1）心律失常：房颤最常见。10%甲亢发生房颤 （2）心脏扩大：心房和心室均可扩大 （3）心力衰竭：右心衰或者全心衰 （4）甲亢治疗后心衰可明显好转我科49例临床诊断为甲亢性心脏病患者的资料:1.年龄44.913.2岁（1671岁），男女比例为11（2524)2.病程中位数6年（0.530年）
13、，约一半患者甲亢治疗未超过6月 3.心脏方面表现有:房性心律失常，以房颤最多，占67.4%（33/49）心脏扩大77.6%（38/49）,多瓣膜返流46.9%（33/49）心衰59.2%（29/49），且心衰随年龄和甲亢病程的增加而增加 3.淡漠型甲亢 （1）多见于老年患者（2）高代谢症和甲状腺肿大以及眼征不明显（3）消瘦,腹泻（4）房颤,易患甲亢心脏病（5）表情淡漠4.T3和T4型甲亢 T3型甲亢：T3升高，T4正常，TSH降低。见于缺碘地区和老年患者（病因可为GD,毒性结节和腺瘤）T4型甲亢：T4升高，T3正常，TSH降低。见于碘甲亢和伴全身严重疾病患者5.亚临床型甲亢 多见于疾病的早期和
14、恢复期间，T4正常，T3正常,TSH降低6.妊娠期甲亢 （1）一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进(transienthyperthyroidismofhyperemesisgravidarum,THHG),仅发生于妊娠期间（2）甲亢合并妊娠（3）产后GD（4）产后甲状腺炎症（PPT）因为甲状腺激素结合球蛋白增加,所以妊娠期甲状腺功能异常的诊断主要根据FT4和FT3以及TSH作出 病因7.胫前黏液性水肿(pretibialmyxedema)（1）为GD相关自身免疫性病变在皮肤部位的表现（2）皮肤增厚、粗，结节。汗毛增生，皮损融合，似橡皮腿 （参见临床表现（四）其他表现）8.Graves 眼病（GO,T
15、AO)分级 眼部症状和体征 0(N)Nosignsorsymptoms1(O)Onlysigns,nosymptoms2(S)Softtissueinvolvement(signsandsymptoms）3(P)Proptosis(18mm)4(E)Extaocularmuscleinvolvement5(C)Cornealinvolvement6(S)Sightloss(opticnerveinvolvement）（参见临床表现（三）突眼）实验室和其他检查一、甲状腺激素二、自身抗体三、影像学T4,T3和rT3的分子结构 一、一、甲状腺激素甲状腺激素直接反映甲状腺毒症的指标1.TT4、FT4
16、2.TT3、FT3 血清甲状腺激素测定 1、血清FT3、FT4：FT3、FT4不受血TBG影响，直接反映甲状腺功能状态，其敏感性和特异性均明显高于TT3和TT4。2、血清TT4：血清中99.95%以上的T4与蛋白结合,其中80%-90%与TBG结合。TT4是指T4与蛋白结合的总量，受TBG 等结合蛋白的总量和结合力变化的影响。3、血清TT3：血清中T3 与蛋白结合的量达99.5%以上，故TT3亦受TBG的影响。在甲亢初期与复发早期，TT3上升快TT4，故TT3为早期GD、治疗中观察及停药后复发的 敏感指标，亦是诊断T3型甲亢的特异指标。4、血清反T3（rT）rT无生物活性，是在外周组织的降解产
17、物，与的变化一致，可作为了解甲状腺功能的指标。反映垂体-甲状腺轴负反馈调节的指标n1.TSH测定n2.TRH兴奋试验n3.T3抑制试验 TSH测定促甲状腺激素（）测定血中是反映下丘脑垂体甲状腺轴功能的敏感指标，对于诊断亚临床甲亢及亚临床甲减有重要意义，但必须结合临床及其他甲状腺功能检查才能作出正确诊断。下丘脑-垂体-甲状腺轴调节图TRH:thyrotropin releasing hormone 促甲状腺素释放激素TSH:thyroid stimulating hormone,促甲状腺素:刺激:抑制下丘脑垂体甲状腺甲状腺激素1.TRH兴奋实验：鉴别甲亢TSH(mU/L)时间时间30609012
18、0min正常甲亢 静脉推注人工合成的TRH500g前、后15、30、60、90和120分钟分别测定TSH，血中TSH在30min可达高峰，常比基础值升高2倍（较注射前约增加29.512.2mU/L）。注射TRH24小时后，血清TSH水平恢复至基础水平 促甲状腺激素释放激素（）试验时血、增高，反馈抑制，故细胞不被兴奋。2.131I摄取率24小时小时3小时小时吸碘率吸碘率(%)正常正常甲亢甲亢n甲状腺吸131I率：正常值为3小时5%25%，24小时为1545，高峰在24小时出现 甲亢患者各时相值均大于正常上限，摄131速度加快，部分患者高峰可前移至3小时。此方法诊断甲亢的符合率可达90，但没有观察
19、疗效的意义 3.T3抑制试验 口服甲状腺素片60mg，tid14d或T3 20g,tid6d，前后分别测定一次甲状腺吸碘率，计算抑制率 抑制率（）=（第一次24h摄131I率-第二次24h摄131I率）/第一次24h摄131I率）100%用于鉴别甲状腺肿伴吸碘率增高是由于甲亢或单纯性甲状腺肿所致、预测治疗后复发可能性的参考。也叫TBII(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin）阳性率75%96%,平均30%40%检测原理:抗原-抗体反应,不反映生物活性,因此包括了TSAb(thyroid-stimulatingantibody)和TSBAb(TSH-stimul
20、atingblockingantibody)1.TRAb二、二、自身抗体自身抗体 自身抗体自身抗体TSH受体抗体（TRAb）是鉴别甲亢病因、诊断GD的重要指标。新诊断的GD患者75%96%TRAb阳性，全部患者30%40%阳性。注意：检测到的TRAb仅能反映有针对TSH受体抗体的存在，不能区分TSAb和TSBAb。甲状腺刺激抗体（TSAb）与 TRAb相比，TSAb反映了这种抗体不仅与TSH受体结合，而且产生了对甲状腺细胞的刺激功能。新诊断的患者85%100%TSAb阳性，对早期诊断、判断病情、了解复发及治疗后停药的重要指标。三、三、影像学影像学n核素扫描（SPECT）n甲状腺超声n甲状腺CT
21、n眼部CT/MRI甲亢患者SPECT，双侧甲状腺呈热结节显像甲状腺核素扫描二维超声图像显示肿大的甲状腺 甲状腺超声（1）甲状腺超声（2）CDFI显示甲状腺内“火焰样”血流 甲状腺CT气管两侧较高密度的软组织影为甲状腺Graves眼病眼外肌增粗 双侧内直肌梭形肿胀诊断标准（一）功能诊断 1.确定甲状腺毒症(thyrotoxicosis)（1）高代谢临床表现 （2）甲状腺激素水平增高的依据 TT4，FT4(或TT3、FT3)增高及TSH降低（必须测定）2.反映垂体甲状腺轴调节异常（多用于病因鉴别诊断）（）TRH兴奋试验,已经被高敏感的TSH测定所替代 （）T3抑制试验(二)病因诊断 GD的诊断 .
22、甲状腺弥漫性肿大 .浸润性突眼/胫前黏液性水肿/指端粗厚 .TRAb/TSAb 鉴 别 诊 断 一、甲亢与甲状腺炎的鉴别 两者均有临床甲状腺毒症的表现、甲状腺肿和血清甲状腺激素水平升高。鉴别主要依据病史、甲状腺体征和131I摄取率。二、甲亢的病因鉴别 GD、结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤的鉴别。GD 毒结节 腺瘤.1 生率 80%10%5%2 PECT 均匀性增强 灶状分布 仅肿瘤部位增强3 超声波 弥漫性肿大 多个结节 单个肿瘤,有包 膜4 GD的其他 表现 有 无 无 GDGD与结节性毒性甲状腺肿、腺瘤的鉴别要点与结节性毒性甲状腺肿、腺瘤的鉴别要点治 疗 治疗的理论基础 Grav
23、es病是一种自身免疫性疾病，有发作与自发缓解的倾向（规律）在疾病发作期间将甲状腺功能维持在正常范围 等待自身免疫反应消退 除非存在严重的有可能威胁到视力的Graves眼病，一般不用免疫抑制剂 Graves病的治疗主要牵涉到甲亢和Graves眼病两方面的治疗 （一）一般治疗：饮食、营养、休息，禁用高碘食物或药物（二）甲亢的治疗:药物,放射性碘和手术治疗 1.1.抗甲状腺药物治疗抗甲状腺药物治疗 1 1 硫脲类和咪唑类硫脲类和咪唑类 药理：通过抑制过氧化物酶抑制甲状腺素合成 用途：主要治疗/辅助治疗 主要药物:甲硫咪唑(methimazole,MM)丙基硫氧嘧啶(PTU)疗程：12年 适应证：适应
24、证：病情轻、中度患者。甲状腺轻中度肿大年龄在20岁以下孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾等病而不宜手术者术前准备，或手术后复发不宜用131I治疗作为放射性131I治疗前后的辅助治疗 评价：应用最广，疗效肯定，一般不会引起永久性的甲状腺功能减退。但仅能获得40%60%治愈率，且疗程较长，需12年或更长，停药后复发率较高。药物的副作用时有发生 给药方式给药方式：逐渐减量方式（back-titrationregimen）控制期-减量期-维持期不良反应不良反应(前3月多见)：严重的(必须停药）粒细胞缺乏症 剥脱性皮炎 中毒性肝炎（黄疸）一般的（对症处理）皮疹 白细胞减少 转氨酶轻度升高 停药与复发问题
25、停药与复发问题 复发系指甲亢完全缓解，停药半年以后再度发生甲亢者。主要在第1年。3年后则明显减少 停药指标：甲状腺肿消失；TSAb转阴；2 2碘碘 作用机制作用机制 抑制T4的释放 抑制T4的合成（Wolff-Chaikoffeffect)抑制T4向T3的转化 适应证适应证 甲状腺危象 手术前准备 甲亢患者应低碘饮食,否则甲亢不易控制 33受体阻滞剂受体阻滞剂 改善交感神经兴奋性增高的症状 与碘剂等合用于术前准备131I治疗前后及甲状腺危象 哮喘、喘息型支气管炎患者禁用禁用 心衰患者慎用慎用 2.2.放射性放射性131131I I治疗治疗 原理 适应证：适应证：1、成人GD伴甲状腺肿大度2、A
26、TD治疗失败或过敏3、甲亢术后复发4、甲亢性心脏病或甲亢合并其他原因心脏病。5甲亢合并白细胞、血小板、全血细胞减少6老年性甲亢7甲亢合并糖尿病8毒性多结节甲状腺肿9自主功能性甲状腺结节合并甲亢 相对适应症n：1.青少年和儿童甲亢2甲亢合并肝肾脏器损害3.Graves眼病，对轻度和稳定期中重度病历。禁忌证禁忌证 妊娠、哺乳期妇女 适应证适应证（1）中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者（2）甲状腺巨大，有压迫症状者（3）胸骨后甲状腺肿伴甲亢者；结节性甲状腺肿伴甲亢者3.3.手术治疗手术治疗（1）严重浸润性突眼（2）有较重心、肝、肾、肺等合并症，全身状况差而不能耐受手术者（3）妊
27、娠早期(前3月)及晚期(第6月以后)手术的禁忌证手术的禁忌证 术前准备术前准备 术前必需用抗甲状腺药物充分治疗至症状控制、心率80次分，T3、T4在正常范围 于术前2周开始加服复方碘溶液，每次35滴，每日13次，以减少术中出血 手术的并发症手术的并发症 出血、感染、喉返神经损伤、甲减、甲旁减、突眼恶化、甲状腺危象 防治感染和充分的术前准备是防治危象发生的关键。一旦发生则急需抢救 (1)抑制TH合成:首选PTU,首剂600mg,后200mg,tid (2)抑制TH释放:服PTU后12h再加用复方碘溶液，首剂3060滴，后510滴，q68h 或碘化钠静脉点滴,3-7天 碘过敏者用碳酸锂 (3)普奈
28、洛尔:抑制组织T4转化为T34.4.甲状腺危象的治疗甲状腺危象的治疗(4)糖皮质激素：拮抗应激(5)对症、支持治疗：*降温,避免用水杨酸类 *监护心、肾功能、微循环功能 *防治感染及各种并发症 *迅速纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，补充葡萄糖、热量和多种维生素(6)必要时透析 (三)浸润性突眼的治疗 1.一般治疗与护理 2.抑制自身免疫：首选糖皮质激素，持续3月 3.球后放射治疗，持续2周 4.眶减压术 5.修复性手术（眼肌、眼睑）6.调整垂体-甲状腺轴功能，控制甲亢首选药物疗法 可以合用甲状腺素 (四)妊娠期甲亢的治疗 患甲亢的育龄女性可以怀孕,但甲亢必须治疗 1.首选药物治疗(PTU)，用最小
29、有效剂量,维持FT4和FT3在正常上限,不以TSH降至正常为目的 禁止使用阻断-替代疗法（block-replaceregimen)方法 2.妊娠的49月由于母亲的自身免疫抑制现象，药物可减量甚至可停药 3.妊娠期间不用碘（胎儿的Wolff-Chaikoff效应敏感，容易发生甲减）,绝对禁止用放射性碘4.甲亢合并妊娠者甲状腺手术最后安排在36月（2nd.trimester）很少采用手术5.授乳者服PTU在150300毫克/天以下对新生儿是安全的6.禁止长期使用受体阻滞剂(引起小胎盘,胎儿宫内生长迟缓)7.新生儿甲亢的处理：轻者不需处理，重者给予PTU (五)甲亢性心脏病的治疗1.首先控制甲状腺毒症，首选放射性131I2.受体阻滞剂，剂量较大，普奈洛尔2060mg,q68h3.心衰者给予洋地黄和利尿剂复习思考题1.Graves病的诊断和治疗原则？2.Graves病的病因和发病机制？3.有哪些特殊临床表现的甲亢？4.甲状腺危象的诊断和治疗？