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1、第四节 设备的清洁验证关于清洁验证的原理及方法将在第三篇其次章具体介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进展介绍，可以参阅这些章节的内容。考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备确实认，变动把握程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简洁介绍。设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中去除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进展下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程序能够去除设备部件上的活性药物残留物，并到达可承受的合格标准，并证明此清洁
2、程序具有稳定性和重演性。一、设备清洁验证中常用的术语人体接触剂量限度(SEL，Subject Eposure Limit)。指一个没有药理学和毒理学阅历的人可以接触的某一药物的暴露剂量。允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)指某一设备经清洗后，其外表残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了 一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、
3、处理或预防方面供给药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织 和功能。API 在工艺制造过程中产生，如：化学合成；发酵；重组DNA 或其他生物工艺；从自然资源上分别或取得；其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门猎取。二、验证设计在验证取样测试时，假设觉察洗过的设备明显不干净，应马上停顿验证，有明显的残留物存在说明现有的清洁程序是不适宜的，因此必需在验证开头前重评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进展测试。另外
4、可依据日常使用的需要，增加一些其他工程的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。大局部企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)， 缘由之一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的转变必需填写变动把握表，得到批准后执行。并非全部的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。依据APl 是否在特别的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作出评价o APl 允许浓度可依据公式来计算，假设人体接触剂量限度SEL 太低无法到达时，可用替代基质来掩盖全部的产品。(一)验证次数必需经
5、过连续3 次成功的试验。假设能证明活性药物和清，洁剂的残留物均在可承受限度内，清洁验证方可认为是成功的。清洁验证过程中清洁设备的用水必需符合相应法规的测试要求(如注射用水、纯化水标准等)。清洁后设备的外表应均无肉眼可见的产品、溶液或清洁残留物的痕迹。假设水在设备外表形成一层均匀的膜时，则可认为说明该设备已清洁干净。对产品进展评估，打算是否需要额外的清洁验证争辩工程。假设该产品证明是最难以清洁的和在使用同一设备的全部产品基质中允许残留浓度ARL 是最低的物质，那么在前3 批产品试验中必需要对设备清洁程序的验证进展评价。(二)清洁验证可承受标准3 次连续的验证中所收集的样品测试结果，必需都符合允许
6、值。1. 棉球擦拭取样法(1) 对非专用设备 与产品接触的设备外表上取得样品必需符合活性成分APl 和清洁剂的允许残留浓度ARL。(2) 对专用设备 只需对清洁剂的允许残留浓度ARL 进展测定。现在很多企业都使用专用设备(如箱型BIN 混合机，可以配备很多BIN)来生产， 以削减设备清洁验证的次数和难度。 (3)允许残留浓度ARL 的计算ARLSELVSF(验证安全系数)式中，SEL 是指1d 内1 个病人在服用1 种药物时，另1 种药物的残留物在该药物中的最大允许量。2. 冲洗水取样法137(1) 对非专用设备最终一次冲洗水中的活性成分APl 浓度必需小于等于依据SEL 计算出来的允许残留浓
7、度ARL 值。最终一次冲洗水中清洁剂(溶剂)的浓度必需小于等于药物评价部门规定的允许残留浓度ARL 值。(2) 对专用设备 最终一次冲洗水中清洁剂(溶剂)的浓度必需小于等于药物评价部门规定的允许残留浓度ARL 值。(3) 允许残留浓度ARL 的计算(一般用于容器、贮罐设备的清洗) ARLSELVSF(验证安全系数)3. 微生物测试当产品放行时需做微生物分析，其使用的设备在清洁验证时需在与产品接触设备的外表进行微生物取样及测试。棉签擦拭法的适宜标准一般为100CFU10in2(2in5in，lin=0.0254m)或100CFU65 cm2(5cm13cm)。三、设备清洁验证步骤依据清洁程序的规
8、定和要求或事先设定一个程序对设备进展清洁，应对整个清洁过程作具体的记录，记录的内容应包括：进展清洁验证设备的图纸(应在图纸上标出取样点)，设备一览表(包括设备名称、厂商、力气、型号和序号等)，清洁过程中的各项参数， 清洁后的检查状况。设备清洁完成后则应依据要求进展取样。1. 打算各药品中最难清洁物质对于有多个活性成分的药品(如多组分药品、复方制剂)，以最难溶解的活性成分作为最难清洁物质。2. 确定ARL 值依据资料或比照各药品活性成分(也是最难清洁的物质)，计算ARL 值。3. 非专用设备的清洁如某一设备是非专用设备，各种产品在生产过程中均使用，测试要求包括：设备清洁后的目检；对选定药品某个活
9、性成分残留物的测试；微生物测试。4. 打算设备使用后至清洁的周期假设验证中确定最大周期是72h，那么验证试验所选择的周期必需应用到日常正常的设备清洁程序中，除非有的验证加以更正。5. 设备的枯燥、贮存和微生物测试最终清洗后，应依据贮藏条件对设备进展枯燥，以防止微生物生长。枯燥和贮存的程序必需与验证测试条件全都。选择最难清洁部位并以此作为取样点。清洁后的设备贮存方法须能防治污染(例如置于密闭处)。6. 分析测试方法测试仪器对API 残留物必需有足够的灵敏度，能够测量所争辩化学实体的ARL的浓度。测试(检验)方法必需经过验证。7. 打算取样方法在验证前预先制订取样打算，依据供给的设备图纸来确定取样
10、的位置，设备取样一般在设备外表目检后，承受棉签法或水冲法来进展。假设目检过程中觉察设备外表不清洁，则随后的取样就不必进展了。明显的污染说明此清洁程序不能对设备进展充分的清洁， 故在连续进展验证前必需重对清洁程序进展评估和修正。用棉签法采集样品时，设备的外表系指设备与药物接触的外表，取样点应是设备的主要部位，且应从设备与药品接触的外表中最难清洁的部位取样。设备的取样点一般不得少于3138个。假设此设备是小型设备且取样点具有代表性的话，则可以削减取样数量。假设设备的某些表面并不接触药品，但可能会对产品造成潜在的污染，则也可以加以取样。当有些设备外表不行能或不适合用棉签取样时，可承受水冲洗法进展取样
11、。水冲洗法的水样不是取自为清洁而冲洗设备的最终用水，而是在设备清洁完毕后，用于冲洗设备外表并收集起来的用于样品分析的水。冲洗水的用量应能足以使设备全部外表得到润湿并供给足够的量以便进展分析测试。用作冲洗水的注射用水或纯化水应事先取样，以便进展比照分析。棉签法的要点如下。依据设备状况打算试验中的取样方法，一般设备外表用棉签取样。假设产品残留物在设备外表分布均匀，全部取样点的测试结果不大于ARL。棉签取样点应代表整个清洁的设备外表，并以最难清洁部位为取样点。在验证方案中应图示设备取样点位置。棉签样只能从接触产品的设备外表取得。棉签样的面积是65cm2 左右。取完样的棉签应放入10ml 的溶剂中并盖
12、紧盖子。8. 清洁验证监控(1) 预备设备简图 为需要进展清洁验证的每个设备预备图纸，并标出棉签取样的位置。(2) 预备设备一览表 列出设备(包括自动清洗设备和周转容器)名称、厂商、力气、型号和序列号。(3) 记录清洗循环参数 应尽量使有关自动清洁的各项变量标准化，尽可能加以把握并测量，并记录以下参数(包括设定值和实际值)：设备使用后的“清洗”周期；为进展清洁而引起的设备撤除程度；预洗参数(例如弄湿、刮除、浸泡时间，温度，溶液，用量等)；每一清洁阶段的水质(饮用水、热水、纯化水等)；洗涤时水的压力和流量、水温、水量、洗涤时间；每一冲洗阶段重复的次数；水冲洗的方法(例如电动喷射、浸没、手工擦洗、
13、其他)；喷淋头的数量和类型；冲洗水的质量；冲洗水的压力或流量、水温、水量、冲洗时间； 11冲洗水的排水方法； 12冲洗的次数； 13枯燥方法(例如压缩空气、自然枯燥、加热)和条件(例如在环境把握区、层流下)； 14贮存时间； 15贮存条件(例如干净度100 000 级)。注：设备手工清洗的程序和操作参数可依据实际状况尽可能具体地记录下来，表235是某一设备手工清洁验证记录表。设备手工清洁程序完成后，今后日常的清洗操作必需遵循已验证的规章。全部的操作参数如介质、压力、温度、用力大小、阀门开启度等必需大于验证时的参数。或者在拟定验证方案时，将验证时的操作参数设定得比日常操作时小，如最终冲洗水的水温
14、寻常为65，那么验证时可设定为55。9. 分析测试的要求对于制造一个单一产品的专用设备，假设在清洁过程中使用清洁剂的话，则验证分析时必须进展清洁剂残留物的测试；假设产品放行前要进展微生物分析的话，则设备清洁后应马上取样，并进展微生物测试；对于制造多类产品的非专用设备，还必需增加活性药物残留量的测试。139最具活性的产品或最难清洁的产品应被视为“最恶劣条件”，用其代表全部产品进展清洁表 235 设备手工清洁验证记录表设备名称和型号 安装房间 上次生产产品 批号擦洗用力大小 阀门开启度部件名称现行的清洁方法和步骤开头时间完毕时间所用时间所用清洁工具或容器大小 介质压力(MPa)温度 大中 小 全开
15、 半开管径开头 全部零部件撤除饮用水冲洗纯化水浸泡l 小时刷子清洗 刷子型号纯化水冲洗压缩空气枯燥 无油压缩空气模子、振荡器、料斗 75酒精擦洗轴承座、橡 皮轮、刀架、主轴、辅轴、螺 杆、螺母、滚筒毛巾沾95酒精清洁需注明毛巾型号、材质第 次验证 清洗人 日期验证。假设某设备生产的产品中既有最具活性，又有最难清洁的原料或成分，则取其中 ARL值比较低的产品作为清洁验证的代表产品。当某一设备要用于产品生产时，一般需对产品进展清洁验证，而对于那些具有高毒性的产品则应单独进展清洁验证。四、清洁验证失败的调查假设清洁验证的最终测试结果证明验证未到达合格标准而失败的话，则应对验证过程进展全面的调查，以查
16、清造成失败的真正缘由，然后依据失败的性质实行相应的措施。对于与验证过程无关的、有明显缘由的失败(诸如机器故障、动力故障、分析错误等)，这次试验可不作为整个验证的一局部，但这个失败的记录应收集在验证报告中，并且这个失败并不证明早先试验的无效。对于与验证有关的失败(诸如清洁过程未按规定的清洁程序进展) 或无明确原因的失败(如没有明显理由)，则必需重进展连续3 次的试验。这次失败应有记录，但不必归人验证档案中。 五、清洁程序的制订要进展清洁验证，首先必需对有关设备制订相应的清洁程序，然后依据此程序进展设备的清洁，再通过取样和测试分析对此程序加以验证，或依据已有的清洁SOP 作验证。清洁程序应包括以下
17、内容。1. 清洁周期确实定生产部门依据生产的需要，制订设备使用完毕和清洁的周期。依据实际作业状况， 清洁周期确实定一般需考虑以下几个因素：连续进展数批同品种产品或中间体的生产后；更换不同品种产品或中间体生产时；设备经过重大检修后；突发大事的发生使设备受污时；设备闲置超过确定时间且又需重启用时。在进展设备清洁验证的过程中也应按此周期实施清洁工作，且在清洁验证通过后， 正常生产过程中的设备清洁周期应不大于此时间。2. 清洁部位确实定140用于药品生产的设备依据其生产产品一样与否，可分为专用设备和非专用设备。所谓专用设备即指那些用于生产同一类产品的设备；而非专用设备则指那些用于制造假设干不同产品的设
18、备。一般而言，依据设备的用途、设备外表的类型和特征以及设备的构造来确定设备的待清洁部位，以到达去除污染的目的。3. 清洁剂的选择设备清洁程序中选择适宜的清洁剂是尤为重要的，一般而言主要依据清洁剂本身不同的化学性质、去污力气、试验室的评估以及以往设备清洁的阅历来确定清洁剂的类型。4. 清洁工具和场地的规定清洁程序中应注明清洁过程中所使用的工具，诸如抹布、刷子等的类型；清洁的场地也要明确，一般承受就地清洁和专用场所(清洁间)清洁两种方法。5. 清洁参数确实定清洁程序中必需对整个清洁过程中设备的拆装操作有具体的描述；清洁过程中的技术参数应尽可能使有关手工清洁的各项变量标准化，而这些技术参数确实定应尽
19、可能便于测量控制和记录。这些技术参数一般应包括以下内容：清洁前预处理(刮除或浸泡)，参数(例如时间、温度、溶剂、用量等)，清洁用水的质量标准，持续洗涤时间，洗涤水的压力、流量、温度和用量，洗涤的次数，所使用溶剂的名称、浓度和用量，所使用清洁剂的名称、浓度和用量，水洗的方法(例如电动喷射、浸没、手工洗涤等)，冲淋水的质量，冲淋持续时间， 冲淋水的压力、流量、温度和用量，冲淋的次数，冲淋的方法，手工清洗用力大小等。依据设备的不同，清洁操作的挨次、方法和要求也不尽一样。这些都应在各自清洁程序中作明确而具体的描述。6. 设备的枯燥和贮存清洁完毕后应对设备进展枯燥以防止微生物的生长。设备的枯燥一般可承受
20、干净的压缩空气吹淋、自然枯燥或加热枯燥等方法。清洁枯燥后设备的贮存方法须能防止污染，须明确贮存时间和贮存条件(例如贮存室的干净度和温度、湿度要求等)。7. 清洁后的检查设备的整个清洁工作完成后应对清洁工作进展检查，可承受目检的方法。检查的内容包括：设备内、外外表清洁状况的判定，尤其应认真检查那些关键部位和难以清洁的部位；清洁记录是否准时、完整、清楚和标准；清洁后的设备是否有“已清洁”的状态牌。清洁检查完毕后，检查者应在检查记录表上签名认可。假设在检查中觉察清洁没有到达要求，则应重对设备进展清洁。六、验证报告的完成清洁验证完毕后，各验证部门应将自己负责局部的验证数据和资料汇总，并起草相关部分的报
21、告，然后交验证部统一汇总，对每一局部加以复核，在此根底上起草一份完整的验证报告，送交验证委员会审批。一份完整的清洁验证报告应包括验证方案、清洁程序、设备一览表、清洁参数、分析测试数据、验证总结等内容。七、验证报告的审查和批准验证委员会应依据相应的标准对验证报告中所列的各项技术参数、验证过程和测试分析结果逐一加以审查，以确保所实施的清洁验证对正常生产过程中的设备清洁和质量把握具有可重复性。假设提交的验证报告符合规定的要求，则应签署验证合格报告以正式批准该清洁验证工程的通过。生产部门在收到清洁验证合格证后，可依据验证的技术参数和清洁程序制订具体的清洁操作规程SOP，并进展全面的培训，以确保验证过程中所使用的程序能切实得以执行