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1、分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心姜文奇姜文奇治疗淋巴瘤的主要靶向药物治疗淋巴瘤的主要靶向药物单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗 抗抗CD20 CD20 单抗单抗 抗抗CD22CD22单抗单抗 抗抗CD52CD52单抗单抗 抗抗CD30CD30单抗单抗 放射免疫治疗放射免疫治疗 I I131131抗抗CD20CD20抗体抗体 钇钇90 90 抗抗CD20CD20抗体抗体 其他新型靶向药物其他新型靶向药物组蛋白乙酰化酶抑制剂组蛋白乙酰化酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂蛋白酶
2、体抑制剂m-TORm-TOR抑制剂抑制剂地尼白介素地尼白介素IL-2RIL-2R维甲酸类维甲酸类抗血管生成治疗抗血管生成治疗 分子靶向药物的关键问题分子靶向药物的关键问题1234特异性，仅在肿瘤细胞中表达特异性，仅在肿瘤细胞中表达特异性，仅在肿瘤细胞中表达特异性，仅在肿瘤细胞中表达 表达稳定均一、不产生分泌型抗原表达稳定均一、不产生分泌型抗原表达稳定均一、不产生分泌型抗原表达稳定均一、不产生分泌型抗原 参与细胞凋亡参与细胞凋亡参与细胞凋亡参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节细胞生长信号的调节细胞生长信号的调节细胞生长信号的调节 结合后不会出现明显的脱落结合后不会出现明显的脱落结合后不会出现明显的脱
3、落结合后不会出现明显的脱落结合后不会出现明显的脱落结合后不会出现明显的脱落靶抗原的选靶抗原的选择择抗抗 CD20 CD20 单抗单抗 RituximabRituximab：首个用于临床首个用于临床 研究最广泛、最深入研究最广泛、最深入 作用机制作用机制 ADCC CDC ADCC CDC 促凋亡促凋亡 与化疗药物协同作用与化疗药物协同作用淋淋巴巴瘤瘤治治疗疗新新抗抗体体靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤分子靶向新药治疗进展分子靶向新药治疗进展 滤泡性淋巴瘤治疗中存在的问题滤泡性淋巴瘤治疗中存在的问题 FLFL自然病程自然病程8
4、81010年，年，III/IVIII/IV期多见期多见晚期患者仍然无法治愈晚期患者仍然无法治愈复发复发/缓解缓解 交替交替对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短可发生转化可发生转化 100-80-60-40-20-0-024 6 8 1012时间时间(年年)缓缓解率解率%1st treatment3rd2nd4thGallagher C,et al.J Clin Oncol 1986;4:14701480.患者患者 (%)198719961976198619601975 年年1008060402000510152025302000 2010利妥昔单抗改善滤
5、泡性淋巴瘤患者的生存利妥昔单抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存利妥昔单抗联合化疗治疗初治利妥昔单抗联合化疗治疗初治/复发难治性复发难治性FLFL 三个治疗方案长期随访结果三个治疗方案长期随访结果三个治疗方案长期随访结果三个治疗方案长期随访结果研究方案研究方案随访时间随访时间中位中位TTFTTFOS OS R-CVP vs CVPR-CVP vs CVP4242月月2727月月:6.6:6.6月月(p(p 0.00010.0001)(预估预估3 3年年)89%:81%)89%:81%(p(p=0.055=0.055)1 1R-CHOP vs CHOPR-CHOP vs CHOP18 18 月月未达到未
6、达到:29:29月月(p(p 0.00010.0001)(预估预估2 2年年)95%:90%)95%:90%(p(p=0.016=0.016)2 2R-MCP vs MCPR-MCP vs MCP37 37 月月5454月：月：2525月月(PFS)(PFS)(p(p 0.00010.0001)(3(3年年)88%:74%)88%:74%(p(p=0.014=0.014)3 31.Solal-Celigny,et al.Blood 2005;106:Abs.3502.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:Abs.3725-323.Hiddemann W,et al.
7、Blood 2005;106:Abs.3725-321Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:4416232Hochster HS,et al.Blood 2005;106:106a(Abstract 349)3van Oers MHJ,et al.Blood 2006研究组研究组试验试验患者患者诱导治疗诱导治疗维持维持vsvs观察观察 无病生存时间无病生存时间SAKK 35/98SAKK 35/98Phase IIIPhase III初治初治/复发复发美罗华美罗华EFS 12EFS 1223 23 月月 ECOG 1496 ECOG 1496 Phase IIIPh
8、ase III初治初治CVPCVPPFS PFS 151561 61 月月EORTC 20981EORTC 20981Phase IIIPhase III复发复发CHOP CHOP R RPFS PFS 151552 52 月月利妥昔单抗维持治疗利妥昔单抗维持治疗FLFL显示生存优势显示生存优势Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:441623PD退出退出 随机随机利妥昔单抗维持治疗组利妥昔单抗维持治疗组(375mg/m2 每每2月月1次，共次，共4次次)滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤(n=202)利妥昔单抗利妥昔单抗(375mg/m2/周周 x 4)SDPRCR观察组观
9、察组评估评估(第第12周周)SAKK 35/98 SAKK 35/98 研究研究:利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治利妥昔单抗维持治疗初治/复发复发FLFL方案方案SAKK 35/98 SAKK 35/98 研究的最新结果研究的最新结果:利妥昔单抗诱导利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治治疗后利妥昔单抗维持治疗初治/复发复发FLFLGhielmini M,et al.ASCO 2009.Abstract 85123456780.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ProbabilityYrs Since Start of Treatment
10、00910中位随访时间:9.4年12ProlongedStandard25%in prolonged arm still in remission at 8 yrs(P=.0007)中位无事件生存时间延长中位无事件生存时间延长1111月月 P=0.0007人源化人源化CD20CD20单抗单抗VeltuzumabVeltuzumab治疗治疗难治难治/复发性复发性NHLNHL的的I/III/II期临床研究期临床研究N=82 N=82（FL 55FL 55例，其他例，其他 27 27例例)中位先前治疗疗程：中位先前治疗疗程：2 2含美罗华治疗方案：含美罗华治疗方案：1 1个方案个方案 49 49例，
11、例，2 2个以上方案个以上方案 24 24例例VeltuzumabVeltuzumab耐受性良好，未见耐受性良好，未见III-IVIII-IV度毒性度毒性VeltuzumabVeltuzumab对难治对难治/复发复发FL ORR 44%FL ORR 44%，CR 27%CR 27%；对对MZL MZL ORR 83%ORR 83%，CR 33%CR 33%；对；对DLBCL PR 43%DLBCL PR 43%VeltuzumabVeltuzumab低剂量下也有一定疗效，值得进一步研究低剂量下也有一定疗效，值得进一步研究J Clin Oncol 2009,27:3346-3353.苯达莫司丁苯
12、达莫司丁-美罗华美罗华 (B-R)vs CHOP-R(B-R)vs CHOP-R苯达莫司汀苯达莫司汀-美罗华美罗华CHOP-CHOP-美罗华美罗华滤泡性滤泡性华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症边缘区边缘区小淋巴细胞小淋巴细胞套细胞套细胞R StiL NHL 1-2003苯达莫司汀苯达莫司汀 90 mg/m90 mg/m2 2 d1,2 d1,2+美罗华美罗华 d1d1,每四周为一周期，最多进行每四周为一周期，最多进行6 6周期周期.CHOP-R,CHOP-R,每三周为一周期，最多进行每三周为一周期，最多进行6 6周期周期.(Rummel et al ASH 2009 Abs#405)各亚型的无进
13、展生存期各亚型的无进展生存期各亚型的无进展生存期各亚型的无进展生存期(PFS)(PFS)0 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60
14、.70.70.80.80.90.91.01.00 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.0滤泡滤泡p=0,0281p=0,0281套细胞套细胞p=0,0146p=0,0146边缘边缘区区p=0.6210p=0.6210华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症B-RB-RB-RB-RB-RB-RB-RB-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-Rp=0.0024p=0.0024(Rummel et al AS
15、H 2009 Abs#405)抗抗CD22CD22单抗单抗VC2C2C2C2C2C2NCv60%60%8080的的B-NHLB-NHL细胞表达细胞表达CD22 CD22 v滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区区B B细胞性淋巴瘤高表达细胞性淋巴瘤高表达CD22 CD22 vAnti-CD22Anti-CD22与与CD22CD22结合后迅速内在化结合后迅速内在化Epratuzumab：人源性人源性IgG1抗抗CD22单抗单抗 抗抗CD22CD22单抗单抗 复发滤泡性淋巴瘤复发滤泡性淋巴瘤剂量组剂量组总有效率（总有效率（CRCRPRPR）中位中位TTP TTP 360
16、mg/m360mg/m2 2434323.723.7月月480mg/m480mg/m2 22727弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤240mg/m240mg/m2 233338.18.1月月360mg/m360mg/m2 21515480mg/m480mg/m2 22020Epratuzumab I/II期临床试验期临床试验 结果结果抗抗CD52CD52单抗单抗 CD52CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞，以及表达于不同分化阶段的淋巴细胞，以及单核、巨噬和嗜酸性粒细胞单核、巨噬和嗜酸性粒细胞 表达表达CD52CD52水平：水平：T-PLLT-PLLB-CLLB-CLL正常正常B B细胞细
17、胞Alemtuzumab(Alemtuzumab(Campath-1HCampath-1H，阿仑单抗，阿仑单抗)为人源性为人源性IgG1IgG1型单抗型单抗 抗抗CD52CD52单抗单抗v抗瘤作用机制：抗瘤作用机制：ADCCADCC及及CDCCDC作用作用vFDAFDA已批准已批准AlemtuzumabAlemtuzumab作为氟达拉滨耐作为氟达拉滨耐药的药的CLLCLL的一线治疗，可单独使用的一线治疗，可单独使用vAlemtuzumabAlemtuzumab单独用于单独用于CLLCLL疗效优于瘤可疗效优于瘤可宁等化疗药宁等化疗药德国德国CLL2H研究研究德国慢性淋巴细胞性白血病研究组多中心前
18、瞻性德国慢性淋巴细胞性白血病研究组多中心前瞻性IIII期临床研究期临床研究静脉用抗静脉用抗CD52CD52单抗单抗Alemtuzumab(Campath)Alemtuzumab(Campath)对氟达拉滨耐药对氟达拉滨耐药CLLCLL患患者者ORR 33%ORR 33%，中位，中位OS 16 mOS 16 m；但注射相关副作用明显；但注射相关副作用明显AlemtuzumabAlemtuzumab皮下注射可降低注射相关副作用，且药动学显示皮皮下注射可降低注射相关副作用，且药动学显示皮下注射血药浓度与静脉注射相当下注射血药浓度与静脉注射相当氟达拉滨对氟达拉滨对17p-17p-和和TP53TP53突
19、变突变CLLCLL患者疗效不佳患者疗效不佳109109例患者入组，例患者入组，103103例接受例接受AlemtuzumabAlemtuzumab治疗，第一阶段（治疗，第一阶段（4646例）例）剂量爬升，第二阶段（剂量爬升，第二阶段（5757例）修订剂量例）修订剂量J Clin Oncol 2009,27:3994-4001ORR 34%,CR 4%,PR 30%,ORR 34%,CR 4%,PR 30%,SD SD 38%,PD 24%38%,PD 24%中位随访时间中位随访时间37.937.9个月，中位个月，中位OS OS 19.119.1个月，个月，PFS 7.7PFS 7.7个月，个月
20、，TTTF TTTF 5.6 5.6 个月个月3535例有效患者的中位缓解时间是例有效患者的中位缓解时间是13.713.7个月个月AlemtuzumabAlemtuzumab皮下注射与静脉注射皮下注射与静脉注射等效且安全等效且安全 与化疗不同的是，与化疗不同的是，AlemtuzumabAlemtuzumab可可克服克服VHVH突变状态、突变状态、TP53TP53突变、突变、17p-17p-和和11q-11q-对对CLLCLL患者预后的不良影响患者预后的不良影响J Clin Oncol 2009,27:3994-4001放射免疫治疗用于淋巴瘤放射免疫治疗用于淋巴瘤I I131131-抗抗CD20
21、CD20抗体（抗体（BexxarBexxar）用于治疗低度恶性淋巴）用于治疗低度恶性淋巴瘤，瘤，ORR 97ORR 97，CR 63CR 63（48/6848/68），），3 3年年PFS 68PFS 68，血液学毒性轻血液学毒性轻Y Y90 90-抗抗CD20CD20抗体（抗体（ZevalinZevalin）对侵袭性）对侵袭性NHL ORR 67NHL ORR 67，对低度恶性，对低度恶性NHL ORR 82NHL ORR 82。亦试用低度恶性淋。亦试用低度恶性淋巴瘤的维持治疗以及在自体造血干细胞移植中代替巴瘤的维持治疗以及在自体造血干细胞移植中代替TBI.TBI.与美罗华比较，主要不良反应
22、为与美罗华比较，主要不良反应为4 4度血小板减少度血小板减少（1010）和中性粒细胞减少（）和中性粒细胞减少（2828）。）。放射免疫治疗用于淋巴瘤放射免疫治疗用于淋巴瘤蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成为抗肿瘤治疗的靶点之一为抗肿瘤治疗的靶点之一Bortezomib(Velcade)是已上市的第一个蛋白酶是已上市的第一个蛋白酶体抑制剂体抑制剂临床前研究显示临床前研究显示Velcade抑制多种抑制多种B细胞性恶性肿细胞性恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞性细胞性NHL、套细、套细胞性胞性
23、NHL、HD等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性 VERTICALVERTICAL研究：研究：VBRVBR治疗复发治疗复发/难治性难治性FLFL背景：背景：苯达莫司汀的剂量递增：苯达莫司汀的剂量递增：5050、7070、90 mg/m90 mg/m2 2/d/d；MTDMTD未达到未达到推荐与推荐与VRVR联合的苯达莫司汀剂量为联合的苯达莫司汀剂量为90 mg/m90 mg/m2 2主要终点：主要终点：评价评价硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔单抗（硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔单抗（VBRVBR）治疗复发
24、或治疗复发或难治性难治性FLFL的的CRCR率率次要终点：次要终点：ORR(CR+ORR(CR+部分缓解部分缓解 PR)PR)、无进展生存时间、无进展生存时间(PFS)(PFS)、以及、以及缓解持续时间缓解持续时间(DOR)(DOR)评价评价VBRVBR的安全性和耐受性的安全性和耐受性Fowler et al.ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation研究者评价的研究者评价的VBRVBR最佳疗效最佳疗效最佳疗效最佳疗效末次既往治疗末次既往治疗 (N=63)(N=63)VBR VBR(N=59)(N=59)ORR,n(%)ORR,n(%)37(59)
25、37(59)51(51(8686)CRCR20(32)20(32)31(31(5353)PRPR17(27)17(27)20(20(3434)SD,n(%)SD,n(%)18(29)18(29)5(8)5(8)PD,n(%)PD,n(%)7(11)7(11)3(5)3(5)与末次既往治疗相比较，与末次既往治疗相比较，VBRVBR提高了缓解率以及缓解程度提高了缓解率以及缓解程度中位随诊时间为中位随诊时间为177177天；天；1111例例(17%)(17%)患者仍在治疗中患者仍在治疗中Fowler et al.ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation
26、不良事件不良事件n,(%)n,(%)N=63N=63所有所有AEAE63(100)63(100)3 3级级 AE AE44(70)44(70)药物相关性药物相关性AEAE63(100)63(100)3 3级级38(60)38(60)严重严重AEAE20(32)20(32)造成停药的造成停药的AEAE12(19)12(19)治疗期间死亡治疗期间死亡1 1例例(2%)(2%)8(13%)8(13%)例患者因为疾病进展而退出研究例患者因为疾病进展而退出研究VBRVBR对于包括既往多次治疗过的患者（对于包括既往多次治疗过的患者（46%346%3种既往治疗）以及高种既往治疗）以及高危患者的患者是有效的但
27、需注意患者耐受性的问题危患者的患者是有效的但需注意患者耐受性的问题Fowler et al.ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation硼替佐米联合硼替佐米联合CVP-RCVP-R治疗初治治疗初治FLFL患者患者方案：方案：vIII/IV FLIII/IV FL患者接受最多患者接受最多8 8个疗程的硼替佐米、环磷酰胺、长春新碱个疗程的硼替佐米、环磷酰胺、长春新碱（最大（最大2mg2mg）、泼尼松和利妥昔单抗）、泼尼松和利妥昔单抗v在医生慎重的判断过最终疗效之后，容许进行利妥昔单抗维持治疗在医生慎重的判断过最终疗效之后，容许进行利妥昔单抗维持治疗终点：
28、终点：vCR/CRuCR/CRuv3-43-4级神经毒性的发生率级神经毒性的发生率结果：结果：v入选了入选了9595例患者，中位年龄例患者，中位年龄56.656.6岁岁vCVP-RCVP-R的耐受性好：的耐受性好：无无1 1例患者出现例患者出现4 4级神经毒性，只有级神经毒性，只有6 6例患者出现例患者出现3 3级神经毒性级神经毒性5 5例患者出现例患者出现3-43-4级贫血；级贫血；3 3例患者出现例患者出现3-43-4级血小板减少级血小板减少Sehn et al.ASH 2009;Abs 407中期分析：中期分析：CVP-RCVP-R的疗效的疗效结论：结论：CVP-RCVP-R中加入硼替佐
29、米是可行的，耐受性好和毒性小中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小目前正在计划进行硼替佐米联合目前正在计划进行硼替佐米联合CVP-RCVP-R的的IIIIII期研究期研究结果结果HRHRCR/CruCR/Cru47%47%95%CI 36.4%-58.5%95%CI 36.4%-58.5%PRPR37%37%ORRORR84.6%84.6%76.6%-96.6%76.6%-96.6%SDSD5/78 5/78 PDPD7/787/78Sehn et al.ASH 2009;Abs 407n n78/9578/95例患者可以评价治疗疗效，例患者可以评价治疗疗效，58.6%58.6%患者接受了利
30、妥昔单抗的维持治疗患者接受了利妥昔单抗的维持治疗弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展分子靶向治疗进展弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤治疗中存在问题细胞淋巴瘤治疗中存在问题 Fisher et al.N Engl J Med.1993;328:1002.年年 患者死亡患者死亡 3 3年生存预测年生存预测CHOP-21 226 88 54%CHOP-21 226 88 54%m-BACOD 223 93 52m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50%ProMACE-CytaBOM 233 97 50%MACOP-B 218 93 50%MA
31、COP-B 218 93 50%10010080806060404020200 00 01 12 23 34 45 56 6CHOPCHOPm-BACODm-BACODProMACE-CytaBOMProMACE-CytaBOMMACOP-BMACOP-B生生存存率率 (%)(%)利妥昔单抗联合化疗改善利妥昔单抗联合化疗改善DLBCLDLBCL患者生存患者生存 R-CHOPR-CHOPCHOPCHOPP P 值值GELAGELA研究研究 n=399n=399CRCR76%76%63%63%0.00050.00057 7年年OSOS53%53%36%36%0.00040.0004aaIPI 2-
32、3 7aaIPI 2-3 7年年OSOS42%42%28%28%0.020.02MInTMInT研究研究n=824n=824CRCR81%81%67%67%0.030.033 3年年OSOS93%93%84%84%0.00010.00013 3年年EFSEFS79%79%59%59%0.00010.0001Coiffier B,et al.JCO,2007,25(18S):8009 Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol,2006,7:379-91 利妥昔单抗联合化疗一线治疗利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCLDLBCL优于单用化疗优于单用化疗GELA LNH-98
33、.5研究的研究的7年随访结果年随访结果利妥昔单抗联合化疗一线治疗利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCLDLBCL优于单用化疗优于单用化疗抗抗CD30CD30单抗单抗vCD30CD30在霍奇金淋巴瘤的在霍奇金淋巴瘤的RSRS细胞和间变大细细胞和间变大细胞淋巴瘤高度表达，是治疗上述淋巴瘤的胞淋巴瘤高度表达，是治疗上述淋巴瘤的理想靶点理想靶点v嵌合性嵌合性CD30CD30单抗单抗SGN-30SGN-30及人源化及人源化CD30CD30单抗单抗MDX-60MDX-60治疗耐药性治疗耐药性HDHD、ALCL ALCL 和其他和其他CD30+CD30+淋巴瘤的淋巴瘤的I/III/II期临床试验正在进行中期临
34、床试验正在进行中VEGFVEGF抗体贝伐单抗抗体贝伐单抗 BevacizumabBevacizumab联合联合R-CHOPR-CHOP方案治疗初治方案治疗初治DLBCLDLBCL的的期临床研究：期临床研究：N=13N=13，CR 38CR 38，ORR 85ORR 85，1 1年年PFS 77PFS 77血清血清VEGFVEGF升高主要见于年轻及伴大包块患者升高主要见于年轻及伴大包块患者BevacizumabBevacizumab和和RituximabRituximab的血药浓度不受联合的血药浓度不受联合治疗的影响，联合治疗的毒性反应可耐受治疗的影响，联合治疗的毒性反应可耐受前瞻性前瞻性期期R
35、CT MAINRCT MAIN研究结果令人期待研究结果令人期待 Leuk Lymphoma,2006,47:998-1005v多项随机临床试验方案提示美罗华联合多项随机临床试验方案提示美罗华联合多项随机临床试验方案提示美罗华联合多项随机临床试验方案提示美罗华联合CHOPCHOPCHOPCHOP、CHOP-14CHOP-14CHOP-14CHOP-14、CHOEPCHOEPCHOEPCHOEP或或或或 ACVBP ACVBP ACVBP ACVBP 均优于均优于均优于均优于CHOPCHOPCHOPCHOP方案方案方案方案vDA-EPOCH-RDA-EPOCH-RDA-EPOCH-RDA-EPOC
36、H-R方案正在方案正在方案正在方案正在NIHNIHNIHNIH进行随机临床试验进行随机临床试验进行随机临床试验进行随机临床试验vR-CHOP 21 R-CHOP 21 R-CHOP 21 R-CHOP 21 和和和和 R-CHOP 14 R-CHOP 14 R-CHOP 14 R-CHOP 14等效等效等效等效v因因因因50%NF-KB50%NF-KB50%NF-KB50%NF-KB调节子的突变，活化调节子的突变，活化调节子的突变，活化调节子的突变，活化B B B B细胞型的细胞型的细胞型的细胞型的-DLBCL-DLBCL-DLBCL-DLBCL类型加上硼替佐米可能有效类型加上硼替佐米可能有效
37、类型加上硼替佐米可能有效类型加上硼替佐米可能有效 K.Dunleavy,Blood 113:6069-76;2009K.Dunleavy,Blood 113:6069-76;2009K.Dunleavy,Blood 113:6069-76;2009K.Dunleavy,Blood 113:6069-76;2009弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤:什么才什么才是最佳化疗方案是最佳化疗方案?CHOPCHOP不再是标准治疗方案不再是标准治疗方案 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤（MCL MCL M Most ost C Challenging hallenging L Lymphomaymphoma
38、）分子靶向治疗进展分子靶向治疗进展套细胞淋巴瘤治疗现状套细胞淋巴瘤治疗现状兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点v目前仍然无法治愈，中位生存时间目前仍然无法治愈，中位生存时间3 3年，年，5 5年年PFS 11%PFS 11%，5 5年年OS 27%OS 27%v缺乏标准治疗方案缺乏标准治疗方案,前沿研究提示强烈前沿研究提示强烈化疗有可能延长生存（化疗有可能延长生存（ASCTASCT、HyperCVADHyperCVAD）v复发复发/难治性难治性MCLMCL仍需要新的药物来提高仍需要新的药物来提高疗效、改善生存疗效、改善生存DFSP=0.31osP=0.93Lenz G,et
39、 al.J Clin Oncol,2005,23:1984-1992 R-CHOP R-CHOP未明显提高未明显提高MCLMCL的总生存的总生存 PINNACLEPINNACLE:研究设计研究设计II II期前瞻、开放、单组临床试验期前瞻、开放、单组临床试验期前瞻、开放、单组临床试验期前瞻、开放、单组临床试验美国、英国、德国美国、英国、德国美国、英国、德国美国、英国、德国3535个中心个中心个中心个中心硼替佐米硼替佐米硼替佐米硼替佐米 1.3mg/m1.3mg/m2 2 iv ivday1,4,8,11/21day1,4,8,11/21复发难治复发难治复发难治复发难治MCLMCLCR or C
40、ruCR or Cru最初评估后，延续治最初评估后，延续治最初评估后，延续治最初评估后，延续治疗疗疗疗4 4个疗程个疗程个疗程个疗程PR or SDPR or SD延续治疗最长延续治疗最长延续治疗最长延续治疗最长1717个个个个疗程疗程疗程疗程PDPD停止本方案治疗停止本方案治疗停止本方案治疗停止本方案治疗评评评评 估估估估Goy Goy et al.JCOet al.JCO 2006;24:24:4867-4874 2006;24:24:4867-4874PINNACLE PINNACLE 结论结论vPINNACLE PINNACLE 证实了证实了硼替佐米硼替佐米对复发对复发/难治性难治性M
41、CLMCL的有效性的有效性起效快起效快缓解时间长（缓解时间长（CR/CRu:13.5CR/CRu:13.5月）月）v亚组分析：对难治亚组分析：对难治MCLMCL和既往和既往2 2次化疗无效次化疗无效的患者也有活性的患者也有活性v毒性：可预测、可控制，与毒性：可预测、可控制，与MMMM近似近似Goy et al.JCO 2006;24:24:4867-487420062006年年年年1212月月月月8 8日日日日FDAFDA批准：硼替佐米二线治疗批准：硼替佐米二线治疗批准：硼替佐米二线治疗批准：硼替佐米二线治疗MCLMCL20092009年年年年1 1月月月月9 9日日日日SFDASFDA批准：
42、硼替佐米二线治疗批准：硼替佐米二线治疗批准：硼替佐米二线治疗批准：硼替佐米二线治疗MCLMCLl N=16,N=16,中位年龄中位年龄 67(48 to 75)67(48 to 75)岁岁l 之前治疗中位数为之前治疗中位数为 3(1-6)3(1-6)Bortezomib+Rituximab+Bortezomib+Rituximab+Dexamethason(BORID)Dexamethason(BORID)治疗复发难治疗复发难治套细胞淋巴瘤治套细胞淋巴瘤患者患者Drach et,al.,ASH 2007(Abstract 2578)lORR=69%(11ORR=69%(11例例/16/16例例
43、);CR=38%(6);CR=38%(6 例例,其中其中 5 5例例PETPET阴性阴性);PR 5);PR 5 例例l缓解程度与无进展生存缓解程度与无进展生存(PFS)(PFS)相关：相关：CR CR 患者有更长的患者有更长的PFSPFS结结果果结论结论Drach et,al.,ASH 2007(Abstract 2578)l BORID BORID 方案对复发难治套细胞淋巴瘤有较好疗效方案对复发难治套细胞淋巴瘤有较好疗效l 副作用可以预见处理副作用可以预见处理l 获得获得CRCR是使疾病得到持久控制的重要因素是使疾病得到持久控制的重要因素l 需要进一步评价该方案需要进一步评价该方案Bort
44、ezomib+Rituximab+DexamethasoneBortezomib+Rituximab+Dexamethasone(BORID(BORID方案方案)治疗复发难治套细胞淋巴瘤治疗复发难治套细胞淋巴瘤Bortezomib+Modified R-hyper CVAD Bortezomib+Modified R-hyper CVAD Bortezomib+Modified R-hyper CVAD Bortezomib+Modified R-hyper CVAD 治疗初治治疗初治治疗初治治疗初治MCLMCLMCLMCLWisconsin Oncology NetworkWisconsin
45、 Oncology NetworkWisconsin Oncology NetworkWisconsin Oncology Network背景背景/理理论论依据依据l强化联合化疗方案强化联合化疗方案 R-hyper CVAD/R-MA R-hyper CVAD/R-MA 缓解率较高缓解率较高,但是毒性但是毒性显著，不推荐给老年患者；显著，不推荐给老年患者；l一半以上新诊断患者不能承受高强度化疗一半以上新诊断患者不能承受高强度化疗lModified R-hyper CVAD Modified R-hyper CVAD 诱导后诱导后 Rituximab Rituximab 维持：维持：CR 64%
46、CR 64%，mPFS 37 momPFS 37 mo目的目的l在在 Modified R-hyper CVAD Modified R-hyper CVAD 诱导方案中加入诱导方案中加入Bortezomib Bortezomib 会会提高提高CRCR率吗？率吗？l评价评价 VcRCVAD VcRCVAD 方案的安全性和有效性方案的安全性和有效性Kahl et,al.,ASH 2008(Abstract 265)结结果果l 30 30 例患者可评价：例患者可评价：90%ORR 90%ORR 及及 77%CR;77%CR;l 18-m 18-m 随访随访:18-m PFS:18-m PFS 及及
47、OS OS 分别是分别是 73%73%和和 97%97%l 3 3 级周围神经病变级周围神经病变:第一组第一组 5/7,5/7,第二组第二组 3/7 3/7，第三组，第三组1/16 1/16 l VcR-CVAD VcR-CVAD 方案总缓解率和完全缓解率高方案总缓解率和完全缓解率高l 与之前的与之前的R-CVAD R-CVAD 研究方案相比，加入研究方案相比，加入Bortezomib Bortezomib 提高了提高了 完全缓解率完全缓解率l 是否提高的完全缓解率能延长是否提高的完全缓解率能延长 PFS PFS 及及 OS OS 需要更长期的需要更长期的 随访随访 结论结论Kahl et,a
48、l.,ASH 2008(Abstract 265)Bortezomib+Modified R-hyper CVAD Bortezomib+Modified R-hyper CVAD Bortezomib+Modified R-hyper CVAD Bortezomib+Modified R-hyper CVAD 治疗初治治疗初治治疗初治治疗初治MCLMCLMCLMCLWisconsin Oncology NetworkWisconsin Oncology NetworkWisconsin Oncology NetworkWisconsin Oncology NetworkBortezomib+
49、R-AD+Chlorambucil Bortezomib+R-AD+Chlorambucil(RiPAD+C(RiPAD+C 方案方案)治疗初治老年治疗初治老年MCLMCLl老年的套细胞淋巴瘤患者不能从高强度化疗老年的套细胞淋巴瘤患者不能从高强度化疗(如如 R-R-hyper CVAD/R-MA)hyper CVAD/R-MA)中获益中获益;l之前的研究方案之前的研究方案 VAD+Chlorambucil Rituximab VAD+Chlorambucil Rituximab 在一线套细胞淋巴瘤患者中有较好的疗效在一线套细胞淋巴瘤患者中有较好的疗效/毒性比毒性比 (efficacy/toxi
50、city ratio)(efficacy/toxicity ratio)l在此方案中用在此方案中用 Bortezomib Bortezomib 代替代替 Vincristine Vincristine 能能提高疗效吗提高疗效吗?背景背景/理理论论依据依据目的目的Gressin et,al.,ASH 2008(Abstract 1575)结结果果l中位年龄中位年龄 71(66-80 71(66-80岁岁);14);14例患者可评价例患者可评价l仅仅4 4个疗程后，个疗程后，77%ORR(377%ORR(3例例 CR PET CR PET阴性阴性,7 7例例 PR PR 包括包括3 3例例PETP