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1、第三十七章人工合成抗菌药1现在学习的是第1页，共29页本章主要内容本章主要内容u第一节第一节喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药u第二节第二节磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药u第三节第三节其它合成其它合成类抗菌药类抗菌药nTMP与与SMZn呋喃妥因与呋喃唑酮呋喃妥因与呋喃唑酮n甲硝唑甲硝唑 2现在学习的是第2页，共29页第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类以以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药quinolones1962年年 美国美国萘啶酸萘啶酸吡哌酸吡哌酸疗效差、耐药性强疗效差、耐药性强仅限于泌尿道、肠道感染仅限于泌尿道、肠道感染4-氟喹诺酮类氟喹诺酮类（沙星类）（沙星类）口服有效、
2、副作用小口服有效、副作用小耐药性相对较弱耐药性相对较弱常用抗菌药常用抗菌药广谱广谱20世纪世纪60年代末年代末-70年代年代20世纪世纪 80年代年代对对G-有活性，对有活性，对G+无活性或活性低无活性或活性低第二代第二代第一代第一代第三代第三代现已很少使用现已很少使用3现在学习的是第3页，共29页抗菌作用及机制抗菌作用及机制u抗菌谱抗菌谱 广广谱、谱、杀杀菌菌 G+、G-(绿脓杆菌）绿脓杆菌）支原体、衣原体、支原体、衣原体、厌氧菌、军团菌、分支杆菌厌氧菌、军团菌、分支杆菌u机机 制制 氟喹诺酮类通过抑制氟喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶、回旋酶、拓扑异构酶拓扑异构酶，阻碍，阻碍DNA复制复制而抗
3、菌而抗菌注：哺乳动物真核细胞中不含注：哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，对细菌选择性高，回旋酶，对细菌选择性高，不良反少不良反少。4现在学习的是第4页，共29页抑制抑制DNA回旋酶回旋酶5现在学习的是第5页，共29页耐药机制耐药机制u编码细菌编码细菌DNA回旋酶、拓扑异构酶回旋酶、拓扑异构酶染色体突变染色体突变u外膜结构改变，通透性降低外膜结构改变，通透性降低u主动排出增加主动排出增加u与其它抗菌药物无明显交叉耐药与其它抗菌药物无明显交叉耐药6现在学习的是第6页，共29页抗菌作用（第三代）抗菌作用（第三代）抗菌抗菌谱广谱广，杀菌杀菌药药nG-菌菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、淋球等：大肠、痢疾、
4、伤寒、变形、淋球等强；强；绿脓（环丙、氧氟）、军团菌绿脓（环丙、氧氟）、军团菌敏感敏感nG+菌菌：金葡、链球、肠球菌：金葡、链球、肠球菌敏感敏感n结核分枝杆菌结核分枝杆菌杀灭作用杀灭作用n支原体、衣原体支原体、衣原体：敏感敏感n厌氧菌厌氧菌7现在学习的是第7页，共29页u泌尿生殖系统感染泌尿生殖系统感染：尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；淋菌性：尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；淋菌性尿道炎。尿道炎。u呼吸道感染呼吸道感染：慢支、肺炎：慢支、肺炎首选治疗首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。有效治疗有效治疗结核及分枝杆菌感染。结核及分枝杆菌感染。衣原体、支原体、军团菌
5、感染。衣原体、支原体、军团菌感染。u消化道感染消化道感染：肠炎、痢疾、伤寒，首选：肠炎、痢疾、伤寒，首选u其他其他：脑膜炎；骨髓炎、关节腔感染（诺氟沙星除外）五：脑膜炎；骨髓炎、关节腔感染（诺氟沙星除外）五官、皮肤和软组织感染（诺氟沙星除外）官、皮肤和软组织感染（诺氟沙星除外）临床应用（第三代）临床应用（第三代）8现在学习的是第8页，共29页少且轻微少且轻微n有胃肠反应有胃肠反应nCNS兴奋毒性（阻断兴奋毒性（阻断GABA受体）受体）n光敏反应（药疹、光敏性皮炎）光敏反应（药疹、光敏性皮炎）-光毒性光毒性n心脏毒性心脏毒性n软骨、关节损害软骨、关节损害（小儿、孕妇、乳妇慎用）（小儿、孕妇、乳妇
6、慎用）不良反应（第三代）不良反应（第三代）9现在学习的是第9页，共29页u抗菌谱抗菌谱：属：属广广谱谱杀杀菌药，尤其对需氧菌药，尤其对需氧G-杆菌杆菌(包括铜绿假单包括铜绿假单胞菌胞菌)强大杀菌作用。强大杀菌作用。u体内过程体内过程：口服口服吸收好，体内吸收好，体内分布广分布广，血浆，血浆T1/2相对相对较较长长。u耐药性耐药性：与其他类别的抗菌药之间：与其他类别的抗菌药之间无交叉无交叉耐药。耐药。u临床应用临床应用：适于：适于敏感菌敏感菌所致所致各种感染各种感染（泌尿道、淋病、呼（泌尿道、淋病、呼吸道、胃肠道、骨、关节、软组织感染）。吸道、胃肠道、骨、关节、软组织感染）。u不良反应不良反应：
7、少少，耐受性，耐受性良好良好。但青春期前的儿童与孕妇。但青春期前的儿童与孕妇禁用禁用氟喹诺酮类共同特点氟喹诺酮类共同特点10现在学习的是第10页，共29页各种常用喹诺酮类各种常用喹诺酮类u第一代第一代萘啶酸（肠杆菌科细菌）萘啶酸（肠杆菌科细菌）u第二代第二代吡哌酸（肠杆菌科铜绿假单孢菌，对吡哌酸（肠杆菌科铜绿假单孢菌，对G+作用差）作用差）u第三代第三代诺氟沙星诺氟沙星 氧氟沙星氧氟沙星 环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星 培氟沙星培氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 洛美沙星洛美沙星 氟罗沙星氟罗沙星 司帕沙星司帕沙星 莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星 等等抗菌谱广抗菌谱广11现在学习的是第11
8、页，共29页诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)：氟哌酸，：氟哌酸，第一第一个氟喹诺酮类药物个氟喹诺酮类药物n抗菌谱抗菌谱广广，抗菌作用，抗菌作用强强：但对结核、军团菌、支原体、衣原体：但对结核、军团菌、支原体、衣原体无无效效n大多数厌氧菌对其大多数厌氧菌对其耐药耐药。n主要用于主要用于泌尿系，肠道感染和急性淋病泌尿系，肠道感染和急性淋病环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)：应用：应用广广，抗菌活性，抗菌活性强强n体外体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮类中抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮类中最强最强n用于用于耐药菌株耐药菌株感染，但对厌氧菌感染，但对厌氧菌无效无效nG-杆
9、菌体外抗菌作用杆菌体外抗菌作用最强最强n过敏、未成年人、孕妇、乳妇过敏、未成年人、孕妇、乳妇禁用禁用。常用药物特点常用药物特点12现在学习的是第12页，共29页氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)：（氟嗪酸）：不良反应少而轻微：（氟嗪酸）：不良反应少而轻微n抗菌谱广，包括结核菌、衣原体、支原体，部分厌氧菌抗菌谱广，包括结核菌、衣原体、支原体，部分厌氧菌n主要用于呼吸、泌尿、胆道感染，抗结核二线药主要用于呼吸、泌尿、胆道感染，抗结核二线药左氧氟沙星左氧氟沙星（Levofloxacin）n为氧氟沙星的左旋异构体为氧氟沙星的左旋异构体。n抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的抗菌谱同氧氟，作
10、用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍。倍。n对对MRSA的抗菌活性强于环丙沙星；对衣原体、支原体、的抗菌活性强于环丙沙星；对衣原体、支原体、厌氧菌及军团菌也有杀灭作用。厌氧菌及军团菌也有杀灭作用。n不良反应少不良反应少常用药物特点常用药物特点13现在学习的是第13页，共29页洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin)和和氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)：n抗菌活性：抗菌活性：G-G+同氧氟沙星，厌氧菌低于氧氟沙星。同氧氟沙星，厌氧菌低于氧氟沙星。n光敏反应发生率较高。光敏反应发生率较高。氟罗沙星氟罗沙星：体内抗菌活性最强：体内抗菌活性最强n抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收好、抗菌谱广、抗菌
11、活性强、口服吸收好、t1/2长。长。司氟沙星司氟沙星(sparfloxacin)n对对G-菌，军团菌作用弱于环丙沙星；对菌，军团菌作用弱于环丙沙星；对G+、厌氧菌、结核杆菌、支原体、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体作用强，抗菌活性优于环丙沙星衣原体作用强，抗菌活性优于环丙沙星n用于耐药菌株感染用于耐药菌株感染n严重的光敏反应严重的光敏反应常用药物特点常用药物特点14现在学习的是第14页，共29页莫西沙星莫西沙星（moxifloxacin）、加替沙星加替沙星（gatifloxacin）。n对对G菌、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体具有菌、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体具有高活性，优于环丙、氧氟
12、、左氧氟、司帕。高活性，优于环丙、氧氟、左氧氟、司帕。n对对G菌与诺氟沙星相似菌与诺氟沙星相似n不良反应低，几乎无光敏反应不良反应低，几乎无光敏反应n优点优点：广谱、高效、毒性低、口服吸收好，组织浓度高、：广谱、高效、毒性低、口服吸收好，组织浓度高、与其它药物无交叉耐药与其它药物无交叉耐药n缺点缺点：较贵、不能用于儿童、耐药性：较贵、不能用于儿童、耐药性第四代喹诺酮类第四代喹诺酮类15现在学习的是第15页，共29页第二节第二节 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药磺胺类药物发现历史磺胺类药物发现历史n20世纪初：世纪初：n治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对细菌性疾治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对细菌性疾
13、病则束手无策。病则束手无策。n 1932年：现代医学进入化学医疗的新时代年：现代医学进入化学医疗的新时代n 格哈德格哈德多马克多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家德国药物学家，病理学家，细菌学家)n 百浪多息百浪多息(桔红色化合物桔红色化合物)对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺(磺胺磺胺)抑菌抑菌n人工合成的防治全身细菌感染的第一类有效化疗药物人工合成的防治全身细菌感染的第一类有效化疗药物n1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。最早出现的人工合成抗菌药最早出现的人工合成抗菌药16现在学习的是第16页，共29页u基本结构基本结构：对氨基苯磺酰胺对氨基苯
14、磺酰胺u治疗地位逐渐治疗地位逐渐被取代被取代。u对某些感染性疾病（流行性脑脊髓炎、鼠疫）对某些感染性疾病（流行性脑脊髓炎、鼠疫）疗效显著疗效显著u70年代中期年代中期 磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧苄啶（甲氧苄啶（TMP）增效剂增效剂u使用使用方便方便、性质、性质稳定稳定、价格、价格低廉低廉。作用特点作用特点17现在学习的是第17页，共29页广广谱谱抑抑菌药物菌药物n敏感敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎菌、淋球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）鼠疫杆菌（链霉素首选）n次敏次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、布鲁、流感、伤寒杆菌：大肠、痢疾、变形、布鲁
15、、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（）、绿脓（SML、SD-Ag）沙眼衣原体、疟原虫（沙眼衣原体、疟原虫（SDM）n无效无效：立克次体、螺旋体、支原体立克次体、螺旋体、支原体抗菌谱抗菌谱18现在学习的是第18页，共29页磺胺类药物结构与磺胺类药物结构与PABA相似，相似，与与PABA竞争竞争二氢二氢叶叶酸合酸合成成酶酶，影响叶酸影响叶酸代谢。代谢。作用机制作用机制磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？增强抗菌作用增强抗菌作用 抑菌抑菌-杀菌杀菌 扩大抗菌谱扩大抗菌谱 延缓耐药性延缓耐药性19现在学习的是第19页，共29页基因突变或质粒介导基因突变或质粒介导n合成过量合成过量PA
16、BAn二氢碟酸合成酶的改变二氢碟酸合成酶的改变n降低通透性降低通透性n代谢途径改变，利用外源叶酸代谢途径改变，利用外源叶酸 同类有交叉耐药同类有交叉耐药 异类无交叉耐药异类无交叉耐药耐药性耐药性20现在学习的是第20页，共29页u肾损害肾损害：易在尿中沉积，结晶尿。：易在尿中沉积，结晶尿。防治措施：防治措施：服等量服等量NaHCO3，以增加溶解度，以增加溶解度 多饮水，加速排泄多饮水，加速排泄u过敏反应过敏反应：药疹、药热：药疹、药热 磺胺类过敏者磺胺类过敏者禁用禁用u血液系统反应血液系统反应：首先粒细胞减少、血小板：首先粒细胞减少、血小板，再障，再障，缺缺G-6-PD可致溶血性贫血可致溶血性
17、贫血u神经系统反应神经系统反应：头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，：头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间用药期间避免高空作业和驾驶避免高空作业和驾驶。u其它其它：有：有CNS反应，肝脏损害，消化系统反应，肝脏损害，消化系统 新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女慎用慎用不良反应不良反应21现在学习的是第21页，共29页1.全身性感染全身性感染n短效磺胺异恶唑短效磺胺异恶唑(SIZ)：尿路感染：尿路感染n长效磺胺多辛长效磺胺多辛（SDM）：）：疟原虫疟原虫n中效磺胺嘧啶中效磺胺嘧啶(SD)和和磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑(SMZ)SD 防治防治流脑首选流脑首选（脑膜炎球菌），诺卡
18、菌病，弓形虫（脑膜炎球菌），诺卡菌病，弓形虫病（与乙胺嘧啶合用），鼠疫，注意肾损害病（与乙胺嘧啶合用），鼠疫，注意肾损害,双嘧啶片双嘧啶片 SMZ 伤寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染伤寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染 与甲氧苄啶合用（与甲氧苄啶合用（5：1）：复方新诺明）：复方新诺明/百炎净百炎净常用药物及临床应用常用药物及临床应用22现在学习的是第22页，共29页2.肠道感染肠道感染：柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(sulfasalazine)n抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗溃疡性结肠炎抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗溃疡性结肠炎3.外用药外用药n磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银(SD-Ag)和和磺胺米隆磺胺米隆(SML)烧伤
19、、创伤伴绿脓杆菌感染烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染n磺胺醋酰磺胺醋酰(SA)无刺激性、穿透力强，治疗眼疾无刺激性、穿透力强，治疗眼疾常用药物及临床应用常用药物及临床应用23现在学习的是第23页，共29页 广谱抑菌药广谱抑菌药优点优点：n抗菌谱较广抗菌谱较广n某些感染有显效某些感染有显效：流脑（：流脑（SD）、鼠疫、伤寒。）、鼠疫、伤寒。与与TMP合用（磺胺甲恶唑合用（磺胺甲恶唑TMP 5:1)n疗效较好疗效较好，使用方便（口服制剂），使用方便（口服制剂），性质稳定，便宜性质稳定，便宜缺点缺点：n不良反应较多不良反应较多：肾损害，过敏：肾损害，过敏n抗菌活性不高抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性，易
20、耐药且存在交叉耐药性小小 结结24现在学习的是第24页，共29页1.甲氧苄啶甲氧苄啶（trimethoprim，TMP）：）：抗菌增效剂抗菌增效剂n抗菌谱抗菌谱：与：与SMZ相似，属相似，属抑菌抑菌药。药。n抗菌活性抗菌活性：比：比SMZ强强20100倍。倍。n机制机制：抑制：抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶。与磺胺类药物。与磺胺类药物SMZ、SD等联用，可等联用，可双重阻断双重阻断四氢叶酸合成。四氢叶酸合成。协同协同增效，出现增效，出现杀菌杀菌作用。作用。n应用应用：细菌对：细菌对TMP极易产生抗药，故不单独用药；常与磺胺药或极易产生抗药，故不单独用药；常与磺胺药或某些抗生素合用，有增效作用
21、。某些抗生素合用，有增效作用。n不良反应不良反应：小。：小。n耐药性耐药性：单独应用易产生。：单独应用易产生。第三节第三节 其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物25现在学习的是第25页，共29页2.复方新诺明复方新诺明n由由SMZ和和TMP按按5:1比例制成，二者的主要药代学参数相近；比例制成，二者的主要药代学参数相近；n抗菌机制抗菌机制：合用后通过：合用后通过双重阻断双重阻断机制，机制，协同协同抑制四氢叶酸抑制四氢叶酸合成。合成。n协同抗菌作用协同抗菌作用：合用合用时抗菌时抗菌活性活性增加增加数倍至数十倍，甚至呈数倍至数十倍，甚至呈现现杀菌杀菌作用，抗菌谱作用，抗菌谱扩大扩大，耐药菌，耐药菌减少
22、减少。n临床应用临床应用：伤寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染：伤寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染第三节第三节 其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物26现在学习的是第26页，共29页甲硝唑（甲硝唑（metronidazole，灭滴灵），灭滴灵）n抗菌谱抗菌谱：厌氧菌，破伤风梭菌，滴虫，阿米巴原虫：厌氧菌，破伤风梭菌，滴虫，阿米巴原虫n作用机制作用机制：抑制：抑制DNA的合成，促进的合成，促进DNA的降解的降解n临床应用临床应用：厌氧菌感染厌氧菌感染（G+、G-）：腹腔、盆腔、牙痛、牙周脓肿、）：腹腔、盆腔、牙痛、牙周脓肿、鼻窦炎、骨髓炎，破伤风，伪膜性肠炎等鼻窦炎、骨髓炎，破伤风，伪膜性肠炎等 肠内外阿
23、米巴肠内外阿米巴 滴虫滴虫 贾第鞭毛虫病贾第鞭毛虫病：第三节第三节 其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物27现在学习的是第27页，共29页呋喃妥因呋喃妥因(呋喃坦叮，呋喃坦叮，nitrofurantoin）n治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强呋喃唑酮呋喃唑酮(痢特灵，痢特灵，furazolidone）n口服不吸收，治疗肠炎和痢疾口服不吸收，治疗肠炎和痢疾呋喃西林呋喃西林n外用治疗创伤和皮肤感染外用治疗创伤和皮肤感染第三节第三节 其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物28现在学习的是第28页，共29页商品名通用名对照商品名通用名对照小资料小资料商品名通用名产地拜复乐莫西沙星片德国拜耳（拜耳医药保健分装）左克针左氧氟沙星注射液扬子江药业集团有限公司可乐必妥片左氧氟沙星片第一制药（北京）有限公司来立信左氧氟沙星片浙江医药股份有限公司新昌制药厂莱美清加替沙星注射液重庆莱美药业乐来加替沙星氯化注射液浙江京新药业股份有限公司乐派加替沙星氯化注射液江苏恒瑞医药股份有限公司利欧加替沙星氯化注射液浙江尖峰药业有限公司29现在学习的是第29页，共29页