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1、地中海贫血筛查方案地中海贫血筛查方案与遗传咨询与遗传咨询两种常见遗传病发生状况梅州市客家人是地中海贫血高发人群，发生率为13.6%，明显高于广东省平均发生率（10.9%）；另外，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症的发生率约4.2%，是这两种遗传病的高发区。地中海贫血地中海贫血（thalassemia）是由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白肽链合成障碍，造成链和链合成失去平衡而导致的溶血性贫血。正常血象正常血象地贫血象珠蛋白基因簇的分子结构珠蛋白基因簇的分子结构 2 inter-HVR 1 2 1 2 1 3HVRFig.1.Schematic diagram of a portion
2、of globin gene cluster535 G A 3 珠蛋白基因簇的分子结构珠蛋白基因簇的分子结构（3）珠蛋白基因的结构 1 31 32 99 100 141 链 1 30 31 104 105 146 链 各种血红蛋白在人体发育不同阶段的变化，是由于各种珠蛋白链的合成随着个体发育的进程有规律的演变，呈现严格的消长过程。（成人）（胎儿）（胚胎）（胚胎）-6 -3 出生月份 3 6 50 40 30 20 10 存在的多肽链（%）正常人体不同发育阶段的主要血红蛋白分子类型地中海贫血分类根据合成障碍的肽链不同可把地中海贫血分为和地中海贫血两类；根据临床表征，地贫分为重型、血红蛋白H病、轻
3、型和静止型，地贫分为重型、中间型、轻型和遗传性胎儿血红蛋白持存症（HPFH）四种。2 interHVR 1 2 1 2 1 3HVR-SEA-4.2-3.7 地贫缺失型地贫的临床类型及基因型(1)HbBarts胎儿水肿综合征(HbBarts hydrops fetalis syndrome)（2）血红蛋白H病（HbH病）（3）轻型（标准型）地贫（4）静止型地贫HbBarts胎儿水肿综合征 由于基因全部缺失链缺乏链相对过多形成四聚体(HbBarts)氧亲和力升高胎儿28-30周全身水肿,严重缺氧,多在宫内死亡或产下即死.脐血电泳:HbBarts 60-80%和少量HbPortland.重型地贫儿
4、遗传咨询HbBarts水肿胎儿的基因型:-/-HbBarts水肿胎儿的父母的基因型：（即0地贫的杂合子）再发风险：为HbBarts水肿胎儿 为正常人 为0地贫的杂合子注:下一胎须产前诊断配子类型配子类型 /（2）血红蛋白H病（HbH病）缺失3个基因链链相对形成四聚体（HbH），4不稳定，易氧化变性形成H包涵体RBC变形性溶血。临床表现：中度或较严重贫血，脐血Hb电泳BartsHbH，6个月后HbBarts消失，HbH。血红蛋白H病儿童遗传咨询血红蛋白H病患者的基因型为：/或者/T 血红蛋白H病患者父母的基因型为：（）与（）或（）与 （T)配子类型配子类型 T /T T/假如父母的基因型为（）与
5、 （T)遗传咨询再发风险:血红蛋白H病:轻型:静止型:正常:下胎须产前诊断（3）轻型（标准型）地贫基因型为：0地贫杂合子（）或地贫纯合子（）新生儿期或有轻度贫血，脐血HbBarts 5-10%。轻型患者之间婚配的再发风险遗传咨询轻型与正常人婚配,其下一代风险估计:轻型:正常:无须产前诊断（4）静止型地贫仅缺失一个基因，为地贫杂合子（-）或非缺失型地贫杂合子（T）无症状，脐血HbBarts 5%以下静止型与轻型患者之间婚配：可有机会生育子女 HbH病患儿地中海贫血的临床分型（1）重型地中海贫血（2）轻型地中海贫血（3）中间型地中海贫血（4）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症完全不能合成链者,称为0地贫
6、 能部分合成链者(约为正常的5%-30%),称+地贫（1）重型地中海贫血 基因型：（0/0）（+/+）（0/0）（0/+）临床表现：进行性溶血性贫血，肝脾肿大，特殊面容。由于链缺乏 或过多的链变性沉积RBC变形性，通透性改变溶血性贫血组织缺氧促红细胞生成素造血增强、骨髓增生骨畸形、骨髓外造血肝脾肿大。重型重型地贫儿地贫儿（2）轻型地中海贫血 （0/A）（+/A）（0/A）（3）中间型地中海贫血 患者通常是某些地贫的纯合子或两种不同变异型的双重杂合子（4）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症 （HPFH）由于基因簇中某些DNA片段的缺失或者点突变，使和链的合成受到抑制，而链的合成明显增加，使成人HbF含
7、量持续增多。特点是：HbF在成人仍持续较高水平，无明显的临床症状。遗传咨询遗传咨询要点:产前诊断，防止重型儿出生 再发风险的估计 预防新生儿溶血性黄疸 儿童贫血的监控 梅州地中海贫血研究背景 .梅州市妇幼保健院1998年建立遗传实验室（梅州首家）开展项目:地贫筛查一套、G-6PD缺乏症 筛查及确诊实验 .2000年开展地贫基因诊断（目前梅州唯一开展地贫基因诊断的实验室）技术方法地贫筛查一套：脆性一管法、抗碱血红蛋白、血红蛋白A2定量、血红蛋白电泳方法比较：MCV结合HB电泳 三联法推荐方法：脆性一管法结合MCV 梅州地区地中海贫血检查结果梅州地区地中海贫血检查结果 例（%）分型 成人（n=51
8、85）新生儿（n=3676）合计（n=8861）地贫杂合子 634(12.23)272(7.39)906(10.22)HbH病 27(0.52)9(0.24)36(0.41)地贫杂合子 130(2.50)138(3.75)268(3.02)总发生率 13.65地贫基因诊断：地贫基因诊断：地贫：东南亚缺失型，含地贫1、地贫2（杂合子、纯合子）地贫：中国人已发现的十九种点 突变，包括广东省常见五 个突变位点和其它十四个点突变类型分子流行病学SEA/SEA）占0.4%，地贫1杂合子（基因型：SEA/）占89.9%，血红蛋白H病（基 因 型：SEA/3.7占 2.1%，SEA/4.2占1.3%）共3.
9、4%，地贫2纯合子（基因型：4.2/4.2）占2.1%，地贫2杂合子（基因型：/4.2占0.8%，/3.7占3.4%）共4.2%，以上基因缺失类型构成了地贫的临床上各种表型的地中海贫血症状。地贫以珠蛋白基因点突变为主，在当地已检测的264例中发现六种点突变类型，各基因频率如下：插入序列（IVS）-654（CT）突变（34.14%）、(CD)41-42（-TTCT）移码突变（29.26%）、TATA box nt-28（AG）转录突变（12.2%）、CD17（AT）无义突变（17.1%）、CD26（GA,E）加工突变（4.9%）、CD71-72(2.4%)可见前四位的IVS-654、CD41-4
10、2、-28、CD17已占92.7%，有明显的特异性；其中发现了5例重型地贫，分别是41/42纯合子2例，654纯合子2例，654/-28双重杂合子1例。突变类型广东省基因频率梅州市基因频率（IVS）-654（CT）0.2210.341(CD)41-42（-TTCT）0.4070.295TATA box nt-28（AG）0.1480.122CD17（AT）0.0910.171CD71-720.0330.024CD26（GA,E）0.0240.049以上资料显示了当地人群珠蛋白基因缺失和突变的特异性，这对于指导当地开展遗传咨询、产前基因诊断及推行优生优育政策有着重要的参考价值。地贫筛查方案：实验
11、技术满足标本要求：新生儿脐带血满足实验要求：简便、快速、准确满足质量要求：有商业试剂、质控方法地贫筛查方案：实验技术推荐方法：红细胞脆性一管法特点：可基本满足以上三点要求运用：适合新生儿筛查，也是适合成年 人产前筛查比较：MCV法适合于成人，但对于新生儿筛脐带血的运用研究仍未成熟筛查实验技术筛查中心实验室筛查流程筛查中心实验室筛查流程:(成年人成年人)红细胞脆性红细胞脆性60%、MCV80fL；（新生儿）红细胞脆性新生儿）红细胞脆性3.5%或或HbF1.2%成年人成年人HbA23.5%或或HbF55%新生儿有新生儿有HbBarts,HbF55%疑为疑为地贫，进行地贫，进行地贫反向点杂交地贫反向
12、点杂交疑为疑为地贫，进行地贫，进行地贫地贫基因分型诊断基因分型诊断基因分型诊断基因分型诊断确诊确诊地贫突变类型地贫突变类型确诊确诊地贫缺失类型地贫缺失类型筛查实验技术筛查标本采集筛查标本采集采血用具 1、肝素抗凝瓶（自制）2、EDTA-K2瓶（15g/L 0.5ml+5ml血.自制）3、枸橼酸钠抗凝管（商业成品）采集方法 留取脐带血2ml，立即混匀，置4保存地贫筛查方案：程序各县级以上筛查单位开展地贫筛查，乡镇筛查点按照“就近送检”的原则，递送标本到所在区域内县级单位进行地贫筛查筛查阳性者全部送市筛查中心确诊(纸片)筛查中心和县级以上筛查单位共同完成遗传咨询，乡镇级应做好地贫防治知识宣教工作G
13、-6-PD缺乏症筛查方案缺乏症筛查方案与遗传咨询与遗传咨询概念葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（Glucose-phosphate Glucose-phosphate dehydrogenase,G6PDdehydrogenase,G6PD）一种一种红细红细胞胞酶酶的缺陷病的缺陷病是是华华南及西南各省最常南及西南各省最常见见的的遗传遗传病之一病之一食蚕豆食蚕豆可可发发病，故又称病，故又称为为蚕豆病蚕豆病临床表现急性溶血性急性溶血性贫贫血；血；高胆高胆红红素血症素血症核黄疸而后核黄疸而后遗遗智力低下。智力低下。临床表现临床表现新生儿新生儿G6PDG6PD缺乏溶血症缺乏溶血症 蚕豆病蚕
14、豆病药药物物感染性溶血性感染性溶血性贫贫血血 先天性非球形先天性非球形细细胞溶血性胞溶血性贫贫血血 G6PD缺乏症筛查方案1、市筛查中心筛查（干血斑）2、各县级以上筛查单位确诊 （尚未开展的单位可送市筛查中心确诊）3、市筛查中心、各县级以上筛查单位提供预 防咨询 4、市筛查中心负责治疗G6PD缺乏症咨询要点筛查阳性的意义确诊的意义预防溶血的有效措施贫血的监控遗传风险的估计遗传方式遗传方式不完全显性伴性遗传，不完全显性伴性遗传，致病基因位于致病基因位于X X染色体长臂染色体长臂2 2区区8 8带（带（xq28xq28）。）。男女均可得病，男女均可得病，父亲遗传给女儿，不传给儿子父亲遗传给女儿，不
15、传给儿子母亲遗传给半数的女儿和儿子。母亲遗传给半数的女儿和儿子。影响影响G6PDG6PD活性测定结果的因素活性测定结果的因素并存贫血并存贫血感染感染溶血时白细胞明显增高溶血时白细胞明显增高对对高高度度怀怀疑疑G6PDG6PD缺缺乏乏者者，待待血血液液学学参参数数恢恢复复正正常常，溶溶血血停停止止后后2-32-3个个月月左左右右再再复复查查G6PDG6PD活活性，可反映患者真正的性，可反映患者真正的G6PDG6PD活性。活性。实验室检查实验室检查 G6PDG6PD活性测定活性测定 （1 1）G6PDG6PD活性筛查试验活性筛查试验 （2 2）G6PDG6PD活性定量测定活性定量测定溶血性溶血性贫贫血的血的检查检查 治疗治疗 对症处理对症处理祛除诱因停止使用诱发溶血的药物及停食蚕祛除诱因停止使用诱发溶血的药物及停食蚕豆（包括乳母）；豆（包括乳母）；控制感染；处理贫血及高胆红素血症控制感染；处理贫血及高胆红素血症 预防预防宣教。宣教。产前筛查产前筛查脐血筛查脐血筛查对对G6PDG6PD缺缺乏乏确确诊诊者者并并发发给给G6PDG6PD缺缺乏乏携携带带卡卡，卡卡内内应应列列出出禁禁用用及及慎慎用用的的药药物物，指指导患者避免接触诱因。导患者避免接触诱因。定期随访定期随访