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1、肝 豆 状 核 变 性第一页，共二十七页。第二页，共二十七页。由Wilson在1912年首先描述，故又称为Wilson病（Wilson Disease,WD）。是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节损害为主的脑变性疾病为特点，对肝豆状核变性发病机制的认识已深入(shnr)到分子水平。WD的世界范围发病率为1/30 0001/100 000，致病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。WD好发于青少年，男性比女性稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早发现、早诊断、早治疗。肝豆状核变性肝豆状核变性(binxng)
2、(binxng)（hepatolenticular degeneration）第三页，共二十七页。正常人每日自肠道摄取少量的铜，铜在血中先与白蛋白疏松结合，在肝细胞中铜与2-球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。铜在各脏器中形成各种特异的铜-蛋白组合体，剩余的铜通过胆汁、尿和汗液排出。肝豆状核变性，致病基因为ATP7B，定位于染色体13q14.3，编码铜转运P型AP酶，ATPTB基因突变导致ATP酶功能减弱或消失，引起血清铜蓝蛋白（CP）合成减少以及胆道排铜障碍。蓄积在体内的铜离子(lz)在肝、闹、肾、角膜处沉积，从而引起
3、进行性的加重肝硬化，锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环发病(f bng)(f bng)原因及发病(f bng)(f bng)机制第四页，共二十七页。遗 传 学WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子/20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员，具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中。迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大多数是错义突变或无义突变，其中东方(Dngfng)人群的突变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子，为His1069Gl
4、n。第五页，共二十七页。病 理 改 变第六页，共二十七页。1.肝脏(GNZNG)肝脏表面和切片均可见(kjin)大小不等的结节或假小叶逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。第七页，共二十七页。2.脑纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑(xiono)及脊髓等中枢神经系统的各个部分。形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成。组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶制裁细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。第八页，共二十七页。3.肾脏(SHNZNG)铜在近曲小管沉着，显示肾小管脂肪(zhfng)变性和
5、水样变性。4.角膜(JIOM)铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成棕绿色的色素沉着，称Kayser-Fleischer环。第九页，共二十七页。临临 床床 分型及表现分型及表现(BI(BIOXIN)OXIN)第十页，共二十七页。本病大多在1025岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起缓渐，临床表现多种多样。肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑型：脑症状首发。平均年龄18.9岁；精神型：平均年龄2025岁；晚发型在4060岁发病。其它：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素(s s)沉着为首发症状。第十一页，共二十七页。肝型持续性血清转氨酶增高
6、；急性或慢性(mn xng)肝炎；肝硬化(代偿或失代偿)；暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。第十二页，共二十七页。脑型帕金森综合症；运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状(zhngzhung)、步态异常、共济失调等；口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；精神症状。第十三页，共二十七页。其他(QT)类型以肾损害、骨关节肌肉损害、溶血性贫血(pnxu)及角膜色素环为主。以上(yshng)各型的组合。混合型第十四页，共二十七页。角膜(JIOM)色素环(K-F环)角膜边缘可见宽约2-3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般(yb
7、n)于7岁之后可见。第十五页，共二十七页。实 验 室 检 查第十六页，共二十七页。1.血清血清(xuqng)铜蓝蛋白铜蓝蛋白2.非铜蓝蛋白非铜蓝蛋白(dnbi)血清铜血清铜3.尿铜尿铜4.肝铜肝铜5.放射性核素铜渗入放射性核素铜渗入(shnr)试验试验实 验 室 检 查第十七页，共二十七页。头颅头颅MRI检查检查：异常信号常见于基底节，其次在丘脑、脑干和齿状核，T1加权像见病变部多表现(bioxin)为低信号和稍低信号，T2加权像和质子密度像则多表现为高信号。病灶双侧对称为其特点。颅脑颅脑CT检查检查：双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层(
8、dno-pcng)和小脑可示萎缩性改变。影像学第十八页，共二十七页。第十九页，共二十七页。第二十页，共二十七页。诊断(ZHNDUN)(ZHNDUN)及鉴别诊断(ZHNDUN)(ZHNDUN)第二十一页，共二十七页。1.诊断(ZHNDUN)依据 临床上主要依据：肝病史、肝病征或椎体外系病征；血清CP显著降低和（或）肝铜增高；角膜K-F环；阳性家族史等四条进行诊断(zhndun)。符合或可确诊WD；符合极可能为不典型的WD；符合极可能为症状前WD；如符合4条中的2条很可能是WD。第二十二页，共二十七页。2.鉴别(JINBI)诊断 本病须与震颤麻痹、舞蹈病、扭转(nizhun)痉挛、手足徐动症及肝性
9、脑病等相鉴别。后者临床表现可与肝豆状核变性相似，但发病年龄较晚，伴原发肝病，无家族史铜代谢障碍的相应表现。第二十三页，共二十七页。避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲(bi ji)、珍珠、牧蛎、僵蚕、地龙等高铜药物。D-青霉胺。应长期服用(f yn)，每日20-30mg/kg，分34次于饭前半小时口服。三乙基四胺。对青霉胺有不良反应时可改服本药，长期应用可致铁缺乏。二巯基丙醇硫酸锌肌强直:可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方(ffng)多巴兴奋激动:安定类或镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物白细胞减少:可用利血生、鲨肝
10、醇、维生素B4；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。保肝治疗。对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。2.使用驱铜剂使用驱铜剂3.对症治疗对症治疗1.低铜高蛋白饮食。低铜高蛋白饮食。治 疗第二十四页，共二十七页。本病应坚持终身治疗，如早期确诊(quzhn)，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。预 后第二十五页，共二十七页。谢谢老师谢谢老师谢谢大家谢谢大家(dji)(dji)再见再见第二十六页，共二十七页。内容(nirng)总结肝 豆 状 核 变 性。发病原因及发病机制。铜在近曲小管沉着，显示肾小管脂肪变性和水样变性。角膜色素(s s)环(K-F环)。诊断及鉴别诊断。肝病史、肝病征或椎体外系病征。符合或可确诊WD。再见第二十七页，共二十七页。