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1、第四章第四章药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学(biology of the immune response)免疫免疫免疫系统免疫系统是机体执行免疫应答及是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。免疫功能的一个重要系统。基本功能：基本功能：1）免疫防御功能；）免疫防御功能；2）免疫监视功能；）免疫监视功能；3）免疫耐受；）免疫耐受；4）免疫调节功能）免疫调节功能组成：如图所示组成：如图所示免疫系统免疫系统免疫器官免疫器官免疫组织免疫组织免疫细胞免疫细胞免疫分子免疫分子中枢中枢外周外周粘膜相关粘膜相关淋巴组织淋巴组织T淋巴细胞淋巴细胞自然杀伤细
2、胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞单核吞噬细胞细胞因子细胞因子抗体抗体补体补体B淋巴细胞淋巴细胞骨髓骨髓胸腺胸腺脾脾淋巴结淋巴结（一）免疫器官（一）免疫器官中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）囊（鸟类）胸腺：胸腺：T细胞发育成熟细胞发育成熟外周免疫器官：淋巴结、脾外周免疫器官：淋巴结、脾（二）免疫细胞（二）免疫细胞分类：分类：l固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、细胞、树突状细胞、NKT细胞细胞l适应性免疫应答细胞：适应性免疫应答细胞：T细胞、细胞、B细胞细胞T细胞细胞胸腺依赖性淋巴细胞胸腺依赖性淋巴细胞表面标志表面标志
3、T细胞抗原受体（细胞抗原受体（TCR）；）；簇分化抗原（簇分化抗原（CD）；T细胞亚群细胞亚群 辅助性辅助性T细胞（细胞（TH）：）：CD4/CD8 细胞毒性细胞毒性T细胞（细胞（TC）：）：CD4/CD8 调节性调节性T细胞细胞 初始初始T细胞细胞 效应效应T细胞细胞 记忆性记忆性T细胞细胞B细胞细胞骨髓依赖性淋巴细胞骨髓依赖性淋巴细胞功能：产生抗体、主导体液免疫功能：产生抗体、主导体液免疫（三）（三）细胞因子细胞因子（cytokines）l概念：概念：是一大类能在细胞间传递信息、具有是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。
4、肽。l主要有：主要有：白介素、干扰素、造血生长因子、肿白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等瘤坏死因子等免疫应答免疫应答l概念概念 抗原物质进入机体，激发免疫系抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。应的过程。l类型类型固有免疫固有免疫（先天性免疫）（先天性免疫）体液免疫体液免疫 （humoral immunity）适应性免疫适应性免疫（特异性免疫）（特异性免疫）细胞免疫细胞免疫 （cell-me
5、diated immunity）l适应性免疫应答的基本特征适应性免疫应答的基本特征1）特异性：特异性：针对某种抗原产生的抗体或针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：记忆性：初次接触某种抗原后，免疫初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的系统可长期保留对该抗原的“记忆性记忆性”，发生再次免疫应答。，发生再次免疫应答。3）识别识别“自己自己”和和“非己非己”：个体发育个体发育过中产生。过中产生。l体液免疫体液免疫 B细胞活化产生特异性细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应抗体发挥免疫效应l细胞免疫细胞免疫 特异性特异性T细胞活化发挥细胞活化发挥
6、免疫效应免疫效应二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病（drug-induced immune-mediated disease）1.实质实质药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况三种情况 免疫抑制（免疫抑制（immunosuppression）超敏反应（超敏反应（hypersensitivity）自身免疫（自身免疫（autoimmunity）（一）免疫抑制（一）免疫抑制1.概念概念 药物对免疫系统的一个或多个组分药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下损害，引起免疫功能的低下2.毒性表现毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生感染性疾病发生增加；肿瘤发
7、生3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂免疫抑制剂 环磷酰胺（环磷酰胺（CYP）糖皮质激素糖皮质激素 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AZA）环孢素环孢素A（CsA）雷帕霉素（雷帕霉素（RAP）其他治疗药物其他治疗药物 齐多夫定（齐多夫定（zidovudine）大麻素类（大麻素类（cannabinoids）环磷酰胺（环磷酰胺（CYP）l临床应用：临床应用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。的预处理。与与DNA烷化作用而阻断细胞复制烷化作用而阻断细胞复制l免疫毒理学研究应用：免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药免疫抑制实验的阳性对照药
8、抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答糖皮质激素糖皮质激素 淋巴细胞减少淋巴细胞减少 抑制抑制T细胞功能细胞功能硫唑嘌呤硫唑嘌呤 应用于同种异体移植排斥反应应用于同种异体移植排斥反应 抑制嘌呤生物合成抑制嘌呤生物合成环孢素环孢素A Al骨髓毒性少见，但肝肾毒性大骨髓毒性少见，但肝肾毒性大l选择性地抑制选择性地抑制T T细胞活化细胞活化l临床应用：防治器官移植抗排斥临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病反应；自身免疫性疾病齐多夫定齐多夫定lAIDS治疗药治疗药l骨髓毒性大骨髓毒性大l体液免疫和细胞介导免疫作用体液免疫和细胞介导免疫作用大麻素类大麻素类l临床应用
9、：青光眼；癌症患者化疗时止吐临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐l体液免疫和细胞介导免疫作用体液免疫和细胞介导免疫作用4.免疫抑制的毒物免疫抑制的毒物工业污染毒物（工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、多氯联苯、苯并（苯并（a)芘等）芘等）农药（有机磷等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）金属（铅、砷、汞、镉等）（二）超敏反应（二）超敏反应l分型：分型：、型（型（图图4-2）l共性：都需要预先接触抗原，以激共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应发初次反应l各型特点：见各型特点：见表表41表表1 各型超敏反应的生物学特点各型超敏反应的生物学特点类类型型作用作用类别类别反应性反应性T细胞细胞相
10、关相关Ig常见实例常见实例作用部位和表现作用部位和表现速发速发型型TH2IgE使用多种不同的药物使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状剂引起过敏反应症状和过敏症和过敏症胃肠变态反应；胃肠变态反应；寻麻疹；特应性寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过皮炎；哮喘；过敏性休克敏性休克细胞细胞毒型毒型TH2IgM IgG药物或化学物诱导贫药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和血、血小板减少症和粒细胞减少症粒细胞减少症溶血性贫血；输溶血性贫血；输血反应；血小板血反应；血小板减少症和粒细胞减少症和粒细胞减少症减少症免疫免疫复合复合物型物型TH2Ig
11、M IgG血清疾病综合征血清疾病综合征红斑狼疮；肾小红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿球肾炎；类风湿性关节炎性关节炎迟发迟发型型TH1 TD使用某些药物或暴露使用某些药物或暴露于化学物后出现的接于化学物后出现的接触性皮炎触性皮炎接触性皮炎；抑接触性皮炎；抑制排斥反应制排斥反应图4-2 超敏反应分型示意图图4-3 型超敏反应示意图图4-4 型超敏反应示意图图4-5 型超敏反应示意图图4-6 型超敏反应示意图（三）自身免疫（三）自身免疫l自身免疫是指对自身组织，包括核酸自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达大分子的抗体诱导和表达l引起自身免疫反应的常见药物引起自身免疫反应的常见药物 甲基
12、多巴；肼屈嗪、异烟肼、普甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷鲁卡因胺；氟烷l典型疾病：药源性狼疮综合征典型疾病：药源性狼疮综合征l药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同异同相同点：相同点：都以关节痛和血中出现抗核都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征抗体为特征不同点：不同点：抗核抗体的类型略有不同；抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。症状通常在停药后自动消失。图4-1 化
13、学物（药物）导致超敏反应或自身免疫的示意图三、检测免疫毒性的临床试验三、检测免疫毒性的临床试验（clinical tests detecting immunotoxicity）l评价药物免疫毒性的分析方法评价药物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白浓度）免疫球蛋白浓度（2）T细胞和细胞和B细胞浓度细胞浓度（3）皮肤变态反应性：）皮肤变态反应性：是皮肤对一种物质是皮肤对一种物质产生的免疫源性皮肤反应。在人类这种反应产生的免疫源性皮肤反应。在人类这种反应可能以瘙痒可能以瘙痒,红斑红斑,丘疹丘疹,水疱水疱,融合水疱为特征融合水疱为特征.动物的反应不同动物的反应不同,可能只见到皮肤红斑和水肿。可能只见到
14、皮肤红斑和水肿。（4）体外试验）体外试验（5）免疫抗核抗体分析）免疫抗核抗体分析四、实验动物检测免疫毒性的试验四、实验动物检测免疫毒性的试验l目前分层研究推荐用于免疫毒性标准目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。化试验。l第一层，一套评价体液和细胞介导的第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；统病理学评价；l第二层，不考虑硬性的成套试验，而第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。（进行更特异的试验。（表表42）表表4-2 免疫毒性第一层和第二层评价内容免疫毒
15、性第一层和第二层评价内容试验层次试验层次 检测指标检测指标第一层第一层血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结体液免疫，测试体液免疫，测试IgM斑块形成细胞反应斑块形成细胞反应细胞介导免疫，细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 淋巴细胞的反应性淋巴细胞的反应性非特异性免疫，测定非特异性免疫，测定NK细胞活性细胞活性第二层第二层血和脾中血和脾中T细胞和细胞和B细胞群定
16、量细胞群定量体液免疫，测试体液免疫，测试IgM斑块形成细胞反应斑块形成细胞反应细胞介导免疫，测定细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应细胞活性，以及迟发过敏反应宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力l免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型免疫系统方法：宿主抵抗力模型l用于宿主抵抗力模型的微生物和肿用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞：瘤细胞：表表4-3表表4-3 4-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体病原体类型病原体类型名称名称典型的接触途径典型的接触途径病毒病毒巨
17、细胞病毒巨细胞病毒型单纯疱疹病毒型单纯疱疹病毒感冒病毒感冒病毒腹腔或气管腹腔或气管腹腔、静脉或阴道腹腔、静脉或阴道鼻内鼻内细菌细菌小棒状杆菌小棒状杆菌单核细胞增多性李斯特杆菌单核细胞增多性李斯特杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌肺炎链球菌肺炎链球菌静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射寄生虫寄生虫疟原虫疟原虫旋毛形线虫旋毛形线虫静脉或腹腔内注射感染血静脉或腹腔内注射感染血胃内胃内肿瘤细胞肿瘤细胞B16-F10B16-F10黑色素瘤黑色素瘤PYB6PYB6纤维肉瘤纤维肉瘤静脉内注射细胞静脉内注射细胞皮下注射细胞皮下注射细胞一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学l免疫系统免疫系统l免疫应答免疫应答二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病n免疫抑制免疫抑制n超敏反应（分型、机制、生物学特点）超敏反应（分型、机制、生物学特点）n自身免疫自身免疫三、评价免疫功能的方法三、评价免疫功能的方法本章小结本章小结