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1、性激素检测在不孕症诊疗中的性激素检测在不孕症诊疗中的临床意义临床意义The speech is sponsored by Roche1性激素与不孕症相关的妇科内分泌疾病ART周期中性激素变化特点及临床意义如何解释卵泡期的孕酮水平和个体化治疗精确激素监测的重要性内容23下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)垂体促性腺激素FSHLH孕激素 雌激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴？垂体分泌：LH、FSH、PRL卵巢分泌：E2、P、T3相关妇产科内分泌疾病-高泌乳素血症高泌乳素血症任何原因导致血清泌乳素（prolactin，PRL）水平升高超过实验室标准上限数值者（一般1.14nmol/L，或25g/L），称
2、为高泌乳素血症（hyperprolactinemia）。(持续性、多次复查)泌乳素是一种应激激素，多种生理状态下，如怀孕、哺乳、应激、锻炼、睡眠等，泌乳素均可升高；而许多病理状态和药物也可导致泌乳素高于正常，如下丘脑垂体疾病，甲状腺功能减低和精神疾病的药物治疗等。在闭经患者中，约15%存在高泌乳素血症；而在闭经伴有溢乳的患者中，其发生率达70%。15%的无排卵妇女伴有高PRL，43%无排卵伴有溢乳者存在血清PRL升高。约10%25%无排卵的多囊卵巢综合征患者有高PRL血症。JanetA.JClinEndocrinolMetab2007.92:2861-28654相关妇产科内分泌疾病垂体疾病 垂
3、体疾病原发性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）席汉综合征（继发）激素特征：FSH、LH、E2均降低庄广伦.现代辅助生育技术M.北京:人民卫生出版社,2005:1215相关妇产科内分泌疾病多囊卵巢综合征（PCOS）多囊卵巢综合征诊断标准稀发排卵或无排卵。高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症。卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径29mm的卵泡12个,和(或)卵巢体积10mL。上述3条中符合2条。并排除其他高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的(ESHRE/ASRM)鹿特丹会议6相关妇产科内分泌疾病多囊卵巢综合征（PCOS
4、）多囊卵巢综合征相关的性激素高雄激素（在正常上限到正常2-3倍之间水平）10%25%的PCOS患者PRL水平轻微升高 LH/FSH比值2高胰岛素血症以上内分泌异常与PCOS相关，但尚不能作为诊断标准LegroRS.MolCellEndocrinol2001;184:87937相关妇产科内分泌疾病卵巢早衰（POF）隐匿性POF12或15U/L，E260-80pg/mlPOF40U/L抗米勒激素（AMH）浓度低于1.0ng/Ml者可认为卵巢储备不足LamlT.GynecolEndocrinol,2000Aug,14:292-30289性激素与不孕症相关的妇科内分泌疾病ART周期中性激素变化特点及临
5、床意义如何解释卵泡期的孕酮水平和个体化治疗精确激素监测的重要性内容10控制性超排卵（COH）药物：GnRHa，FSH.目的：减少内源性LH峰、高质量卵子和胚胎监测：B超性激素（隐形的翅膀）环节：垂体降调节-LH、E2、FSH促排卵治疗-E2、LH、PHCG扳机-E2、P、LHART（Assisted Reproductive Treatment)周期中性激素检测意义FertilSteril.2000Sep;74(3):518-2411垂体降调节标准：LH5mIU/mlFSH5mIU/mlE2值50pg/ml卵泡直径5mm子宫内膜厚度5mmGn启动状态：内分泌达标，卵泡直径5mm清晰饱满有生长趋
6、势ART周期中性激素检测意义李东娅等，长方案中长效与短效达菲林的垂体降调节效果比较，昆明医科大学学报2014，35(2):63-6612GnRHa降调抑制90%LH血浆LH浓度监测以确定降调是否达到标准及监测内源性LH峰降调的COH周期LH值一般在0.1-5mIU/ml由于GnRH-a的剂量、剂型、降调方案的不同以及个体间的差异，部分患者可能出现卵巢过度抑制，表现为降调后LH水平过低,卵泡生长缓慢LH为卵泡发育及雌雄激素生成所必需LH不足可能影响卵泡生长发育及妊娠率，但降调节后LH阈值大小尚存争议LH过高提示内源性LH峰出现，可能导致卵泡提前破裂ART周期中LH检测意义 WomensHealt
7、h2006;2:375-38413基础E2水平与IVF结局的关系密切，D3血清E260（80）或20pg/mL预示IVF取消率增加降调节后监测血清E2水平以确定垂体是否已降调达标，E2低于50pg/ml可确定卵巢的活性已被抑制E2的合成与主导卵泡的发育相关血浆E2水平是评估卵泡成熟度的有效指标，每成熟卵泡分泌的E2约为250pg/mlCOH中，多卵泡发育E2水平与双侧卵巢内的卵泡数量及大小有关，代表卵巢对控制性超排卵的反应程度，间接反映卵母细胞的质量ART周期中E2检测意义 OzdegirmenciO.etal.GynecolEndocrinol,2011,27(4)14E220%）则常常伴有
8、P升高，预示着成熟卵泡的过早黄素化、卵泡提前破裂、卵子质量下降等风险2COH过程中晚卵泡期高E2水平预测OHSS发生,负面影响子宫内膜容受性，不影响胚胎质量3不论采用何种方案，血浆E2水平处于平台期超过3天常预示ART结局不良4ART周期中E2检测意义 1.VarT.GynecologicalEndocrinology,2011;27(8):5585612.MarkkerG.JClinEndocrinolMetab2006;91:318183.NgEH.Hum.Reprod.2006;21:1062-10694.PenaJE.Hum.Reprod.2002;17:83-8715ART周期中P检
9、测意义 孕酮的来源卵巢肾上腺P值（COH周期平均0.5-1ng/ml）COH促排卵过程中，在高水平FSH的作用下，大量募集的生长卵泡会产生和分泌较正常单卵泡更多的孕酮获卵数、总Gn剂量和hCG日E2水平与晚卵泡期孕酮的升高呈正相关孕酮升高对卵母细胞质量、子宫内膜容受性的影响：FertilSteril.2012;97(6):1321-7ART周期中P检测意义非黄素化孕酮升高（ENLOP）：卵泡发育晚期或HCG日P升高，幅度往往较小，是多个成熟卵泡正常的生理性分泌，每个卵泡少量孕酮累积的结果。可能降低子宫内膜容受性黄素化孕酮升高（ELOP）未成熟卵泡过早的LH峰使颗粒细胞过早黄素化而引起的P分泌增
10、加，同时LH可使卵子过早恢复减数分裂，进而影响卵子质量，尤其是卵巢储备功能低下的患者16ART周期中P检测意义新鲜周期P升高的有害阈值数值：高反应患者2.25ng/ml，中反应患者，低反应患者1.5ng/ml1持续时间：另有研究提出：HCG日P值升高的持续时间长短可能较单次测得的血清孕酮浓度升高更反应着床窗的变化。随着P1ng/ml持续时间的延长妊娠率下降21.XuB.FertilSteril,2012,97(6):1321-72.Chu-ChunHuang.HumReprod.2012,27,2036-204517ART周期中P检测意义E2下降伴随P升高 Fleming认为COH周期卵泡在成
11、熟前E2水平下降或不再上升，出现LH峰或伴随P的升高大于1.5ng/ml，提示卵泡提前破裂或过早黄素化。他们认为此种情况持续2天，可使子宫内膜提早向分泌期转变，从而种植窗提前，降低胚胎着床率FlemingR，CounttsJRT.FertilStril，1986,45：2261819性激素与不孕症相关的妇科内分泌疾病ART周期中性激素变化特点及临床意义如何解释卵泡期的孕酮水平和个体化治疗精确激素监测的重要性内容20hCG注射日孕酮水平升高与低妊娠率相关BoschE,etal.HumReprod2010;25:20922100激动剂(n=1117)平均继续妊娠率(%)37.7(34.541.1)
12、39.7(31.948.1)43.9(32.655.9)24.0*(14.337.4)22.7(10.143.4)21.0(8.343.3)60504030201001.001.011.251.261.501.511.751.762.002.00hCG注射日血清孕酮水平(ng/mL)p=0.023*p2.0027.9(26.129.8)27.9(23.133.4)32.4(25.240.5)17.8*(10.728.1)20.4(11.533.6)6.8(2.318.2)hCG注射日血清孕酮水平(ng/mL)p=0.022平均继续妊娠率(%)1.5ng/mL1.5ng/mLOR(95%CI):
13、0.51(0.310.84);p=0.007OR(95%CI):0.50(0.330.76);p=0.000921HCG日孕酮水平升高与妊娠率负相关分类研究数目比值比(95%CI)*0.40.6ng/mL5项研究(n=1659)0.39(0.141.08)0.81.1ng/mL40项研究(n=16,304)0.79(0.670.95)1.21.4ng/mL19项研究(n=5885)0.67(0.530.84)1.51.75ng/mL26项研究(n=21,647)0.64(0.540.76)1.93.0ng/mL12项研究(n=15,091)0.68(0.510.91)63 项研究:55,199
14、 新鲜IVF周期VenetisCA,etal.HumReprodUpdate2013;19:4334570.01.00.51.52.0妊娠概率*比值比是指将孕酮水平升高的女性与孕酮水平未升高的女性进行比较（界限定义为0.8ng/mL）22孕酮升高与卵泡数量，FSH和LH水平相关正常 FSH，LH 水平正常 FSH，正常 LH 水平FSH，正常 LH 水平5个卵泡，FSH,LH水平正常值范围：LH达峰日FSH，LH 水平0.51.01.52.02.53.03.54321hCG孕酮(ng/mL)hCG 注射前天数FlemingR,JenkinsJ.ReprodBiomedOnline2010;21
15、:446449用纯化FSH GnRH激动剂备注：高FSH：12 IU/低LH：0.7 IU/l.23孕酮水平上升不会对卵子质量产生不利影响*p0.05MeloMA,etal.HumReprod2006;21:15031507特征 1.5 ng/mL则认为孕酮水平升高26较高的孕酮水平显著改变子宫内膜的基因表达B组和C组间大量的显著差异表达的基因11.Van Vaerenbergh I,et al.Reprod Biomed Online 2011;22:2632712.Labarta E,et al.Hum Reprod 2011;26:18131825 A+BA 0.9 ng/mLC1.5
16、ng/mLB11.5 ng/mL2881913881004hCG日1.5 ng/mL 1.5 ng/mL hCG日(+7)2N=47N=1227高孕酮水平是低妊娠率的独立风险因子BoschE,etal.HumReprod2010;25:20922100血清E2水平总促性腺激素剂量年龄体重指数孕酮1.5ng/mL孕酮1.5ng/mLN=4032年龄（岁）体重指数（kg/m2)血清E2水平（pg/ml)促性腺激素总量(IU)继续妊娠率28性激素与不孕症相关的妇科内分泌疾病ART周期中性激素变化特点及临床意义如何解释卵泡期的孕酮水平和个体化治疗精确激素监测的重要性内容29不同的孕酮检测结果来自不同的
17、自动免疫检测平台PattonPE,etal.FertilSteril2014;101:16291636N=189Elecsys P在1.5ng/ml水平检测准确,更准确评估妊娠成功率与LC-MS/MS一致性更高方法A方法B方法CElecsys30Elecsys 孕酮检测批间一致性高1,2孕酮 MP Lot e411(ng/ml)罗氏孕酮 PO2 Lot e4111.Internaldata(2015);Dataonfile.2.ElecsysProgesteroneIIISalesSheet(2015）31Elecsys雌二醇检测准确度高罗氏雌二醇检测方法溯源至同位素稀释气相-色谱质谱法（ID
18、-GC/MS，标准物质编号CRM4600a）1,2。罗氏雌二醇 e411(pg/ml)同位素稀释气相-色谱质谱法(pg/ml)1.Internaldata(2014);dataonfile.2.ElecsysEstradiolIIIpackageinsert(2014).RocheDiagnosticsDocumentation,Basel.32Elecsys 雌二醇检测一致性高，适用于生育状态的长期监测1,2罗氏雌二醇 POQ Lot cobas e601(pg/ml)雌二醇 MP Lot cobas e601(pg/ml)1.Internaldata(2014);dataonfile.2.
19、ElecsysEstradiolIIIpackageinsert(2014).RocheDiagnosticsDocumentation,Basel.33Elecsys 雌二醇室内总不精密度低1,2根据临床和实验室标准化研究所EP5-A2 方法(CLSI)，cobas e 411，cobas e 601，e 602 modules 2,31.Internaldata(2014);dataonfile.2.ElecsysEstradiolIIIpackageinsert(2014).RocheDiagnosticsDocumentation,Basel.34Elecsys 雌二醇重复性总不精密度
20、低1,2根据临床和实验室标准化研究所EP5-A2 方法(CLSI)，cobas e 411，cobas e 601，e 602 modules 2,31.Internal data(2014);data on file.2.Elecsys Estradiol III package insert(2014).Roche Diagnostics Documentation,Basel.雌二醇检测试剂盒（电化学发光法）国械注进20152403515孕酮检测试剂盒（电化学发光法）国食药监械（进）字2014第2404459号促卵泡成熟激素检测试剂盒（电化学发光法）国食药监械（进）字2014第24033
21、29号黄体生成激素检测试剂盒（电化学发光法）国食药监械（进）字2014第2404877号睾酮检测试剂盒（电化学发光法）国食药监械（进）字2014第2404879号催乳素检测试剂盒（电化学发光法）国食药监械（进）字2013第2402904号绒毛膜促性腺激素及亚单位检测试剂盒（电化学发光法）国食药监械（进）字2014第3404891号硫酸脱氢表雄甾酮检测试剂盒（电化学发光法）国食药监械（进）字2014第2404888号性激素结合球蛋白检测试剂盒（电化学发光法）国食药监械（进）字2013第2400371号专业资料仅供医疗卫生专业人士参考Roche Diagnostics Gmbh专业资料，仅供医卫生专业人士参考Doing now what patients need next专业资料，仅供医疗卫生专业人士参考