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1、LOGO抗精神病药物的遗传药理学抗精神病药物的遗传药理学刘昭前教授刘昭前教授刘昭前刘昭前中南大学临床药理研究所中南大学临床药理研究所 内内 容容1.1.概述概述2.2.抗精神病药物疗效的遗传变异抗精神病药物疗效的遗传变异3.3.抗精神病药物的副作用抗精神病药物的副作用4.4.小结小结Company namevPHARMACOGENETICS 遗传药理学遗传药理学研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基代谢酶是在一定基因指导下合
2、成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。因的变异是构成药物反应差异的决定因素。vPHARMACOGENOMICS 药物基因组学药物基因组学应用应用DNADNA序列的信息研究与药物相关的蛋白结构序列的信息研究与药物相关的蛋白结构和功能。和功能。(研究范围广研究范围广)药物基因组学和遗传药理学药物基因组学和遗传药理学Company name长期以来，临床用药总是针对同一种疾病应用相长期以来，临床用药总是针对同一种疾病应用相同的药物和剂量。在世界各国，当医生给病人使用同的药物和剂量。在世界各国，当医生给病人使用药物时，都是根据开发这一药物的国家以当地种族药物时，都是根据开发这一药物的国
3、家以当地种族人群为试验对象得出的给药剂量用药，结果因为这人群为试验对象得出的给药剂量用药，结果因为这种药物剂量可能并不适合其它国家的人群而导致物种药物剂量可能并不适合其它国家的人群而导致物疗效不佳，甚至出现严重的不良反应疗效不佳，甚至出现严重的不良反应(propranolol)(propranolol)在我国，在我国，目前病人应用的药物剂量基本上也是根目前病人应用的药物剂量基本上也是根据国外剂量标准来使用据国外剂量标准来使用，结果由于个体差异和种族，结果由于个体差异和种族差异差异(基因序列不同基因序列不同)的原因常常导致相当比例的病的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。人药物疗效差。Comp
4、any name据据全全国国“百百姓姓安安全全用用药药调调查查”显显示示，中中国国不不合合理理用用药药的的情情况况十十分分严严重重，约约占占用用药药者者的的12%12%32%32%，全全国国平平均均每每年年五五千千多多万万住住院院病病人人中中至至少少有有二二百百五五十十万万人人与与药药物物不不良良反反应应有有关关，不不合合理理用用药药导导致致的的死死亡亡人人数数达达十十九九万多人，万多人，(TA:10(TA:10万人万人)平均每天死亡平均每天死亡520520人左右。人左右。如如何何进进行行合合理理用用药药和和以以基基因因为为导导向向的的个个体体化化用用药药是是药药学学领领域域中中基基础础研研究
5、究和和临临床床应应用用研研究究的的重重要要课课题题。(863863-生生物物和和医医药药技技术术领领域域“常常见见重重大大疾疾病病全全基基因因组组关关联联分分析析和药物基因组学研究和药物基因组学研究”,”,总投入总投入2 2亿亿,高血压、糖尿病、肺癌高血压、糖尿病、肺癌)20%20%20%20%95%95%95%95%的药物反应差异是由基因所引起的药物反应差异是由基因所引起的药物反应差异是由基因所引起的药物反应差异是由基因所引起Company name0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心
6、肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松 遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用Company name课题的选择课题的选择v 了解研究所了解研究所2020多年来的研究内容和轨迹多年来的研究内容和轨迹v 了解遗传药理学和药物基因组学的发展方向了解遗传药理学和药物基因组学的发展方向v 多阅读本领域最新的、最权威的文献多阅读本领域最新的、最权威的文献v 了解了解Your mentorYour mentor的研究方向的研
7、究方向v 课题创新，不能是简单的重复课题创新，不能是简单的重复v 技术和研究方法一定要先进技术和研究方法一定要先进v 课题的可行性课题的可行性v 博士课题研究内容要更新和更广，有延续性博士课题研究内容要更新和更广，有延续性Company namePART 精神分裂症概述精神分裂症概述v精神分裂症精神分裂症(schizophrenia)(schizophrenia)是精神病的一种，是精神病的一种，具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不协调，精神活动与环境不协调等特征。神活动的不协调，精神活动与环境不协调等特征。v多起病于青壮年，一般具有
8、无意识障碍及智能障碍。多起病于青壮年，一般具有无意识障碍及智能障碍。Company name阳性症状阳性症状阳性症状阳性症状（正常功能的过度发挥）（正常功能的过度发挥）（正常功能的过度发挥）（正常功能的过度发挥）幻觉、妄想幻觉、妄想、思维分裂、思维分裂、感觉障碍、情感异常感觉障碍、情感异常阴性症状阴性症状阴性症状阴性症状（正常功能的缩减或丧失）正常功能的缩减或丧失）正常功能的缩减或丧失）正常功能的缩减或丧失）情感迟钝、言语贫乏、情感迟钝、言语贫乏、快感缺失、孤僻不合群快感缺失、孤僻不合群认知认知认知认知记忆、学习功能记忆、学习功能的减退的减退情绪症状情绪症状情绪症状情绪症状回避回避社交、自社交
9、、自杀待倾向杀待倾向 FUNCTION精神分裂症的症状精神分裂症的症状Company name精神分裂症的流行病学调查精神分裂症的流行病学调查v世界人口的世界人口的1%1%。分布于世界的各个地区和不同人种。分布于世界的各个地区和不同人种热带地区相对较少热带地区相对较少8080年代以来，我国精神病的患病率超过人口的年代以来，我国精神病的患病率超过人口的1%1%，其中以精神分裂症占首位，患病率为，其中以精神分裂症占首位，患病率为5.95.9。v美国和欧洲要比第三世界高出美国和欧洲要比第三世界高出10-10010-100 倍。倍。v首次诊断在首次诊断在 15-30 15-30 岁岁,其中其中30-4
10、0%30-40%可获得治愈。可获得治愈。Company name精神分裂症的遗传学精神分裂症的遗传学 家家族中有精族中有精神分裂者神分裂者,其其发病危险性发病危险性明显增高明显增高403020100一般一般人群人群同胞同胞子女子女双生儿双生儿的兄弟的兄弟双亲病人的双亲病人的双生儿双生儿完全完全相同的相同的双生儿双生儿l 有家族史l 单卵双生儿的发生率为 50%Company name精神分裂症的分子生物学特征精神分裂症的分子生物学特征v精神分裂症患者脑内神经化学状态紊精神分裂症患者脑内神经化学状态紊乱乱,探究脑细胞间神经递质传输机制探究脑细胞间神经递质传输机制是目前国家重点攻关课题。是目前国家
11、重点攻关课题。v主要有三条传输通路主要有三条传输通路:多巴胺（多巴胺（dopaminedopamine）5-5-羟色胺（羟色胺（serotoninserotonin）去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（norepinephrinenorepinephrine）Company name精神分裂症的病因学精神分裂症的病因学v精神分裂症的病因和发病机理还不明确。目前认精神分裂症的病因和发病机理还不明确。目前认为与遗传因素、精神因素、社会环境因素和躯体为与遗传因素、精神因素、社会环境因素和躯体因素有关。因素有关。v理论和假说理论和假说:多巴胺假说多巴胺假说 五羟色胺（五羟色胺（5-HT5-HT）假说）假说 甲
12、基转移假说甲基转移假说 去甲肾上腺素能神经功能异常假说去甲肾上腺素能神经功能异常假说Company name多巴胺假说多巴胺假说:精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加;DADA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关同的临床症状群有关;原发性前额叶原发性前额叶DADA功能降低功能降低引起阴性症状引起阴性症状;继发性皮质下继发性皮质下DADA系统脱抑制、系统脱抑制、DADA功能亢进功能亢进引起引起阳性
13、症状阳性症状;Company name 五羟色胺（五羟色胺（5-HT5-HT）假说）假说:5-5-HTHT是一种重要单胺递质是一种重要单胺递质,与心境障碍、焦虑、自杀、精与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关神分裂症的病因学有关;精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质5-5-HTHT能机制的改变，表明大脑能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DADA能活动亢进能活动亢进;阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制所致，所致，5-5-HT2HT2拮抗剂能恢复
14、多巴胺能神经元的这一功能，从而拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症改善阴性症状来治疗精神分裂症Company name 药物治疗药物治疗 电休克治疗电休克治疗 心理治疗心理治疗 抗精神病药物抗精神病药物精神分裂症的治疗精神分裂症的治疗Company name抗精神病药物抗精神病药物v1950s,1950s,从染料中合成的氯丙嗪是第一个抗精神从染料中合成的氯丙嗪是第一个抗精神病药物（病药物（antipsythotics),antipsythotics),开创了精神病药物治疗新开创了精神病药物治疗新纪元纪元v抗精神病药物几乎用于治疗所有的精神病，包括精神抗精神病药
15、物几乎用于治疗所有的精神病，包括精神分裂症、具精神病性症状的情感障碍、器质性精神障分裂症、具精神病性症状的情感障碍、器质性精神障碍有关的精神症状碍有关的精神症状vAPsAPs分为两类分为两类:典型性典型性APsAPs和非典型性和非典型性APs.APs.Company name常用抗精神病药物及剂量常用抗精神病药物及剂量Company name抗精神病药物市场抗精神病药物市场(处方情况处方情况)传统药物及氯氮平占所有患者的传统药物及氯氮平占所有患者的64；维思通；维思通为为20(稳定期急性期病人稳定期急性期病人)Company name 典型抗精神病药作用机制典型抗精神病药作用机制v阻断中脑阻断
16、中脑-大脑皮层和中脑大脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路边缘系统多巴胺通路的的D2D2受体：阳性症状和继发认知和阴性症状得到受体：阳性症状和继发认知和阴性症状得到改善。改善。v阻断黑质阻断黑质-纹状体多巴胺通路的纹状体多巴胺通路的D2D2受体：运动障受体：运动障碍碍得到改善。得到改善。Company name 非典型抗精神病药作用机制非典型抗精神病药作用机制v多受体作用机制：以多受体作用机制：以D2拮抗为基础，强调拮抗为基础，强调DA/5-HT、DA/Glutamine、DA/Ach和和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡。相互作用的动态平衡。vD2受体占有的快速解离：持续的受体
17、占有的快速解离：持续的D2受体占有并非受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性，当内源性抗精神病药疗效所必备的特性，当内源性DA浓度浓度较高时更具竞争性。较高时更具竞争性。v受体亚型选择性作用：受体亚型选择性作用：D4拮抗、拮抗、D2部分激动、部分激动、D1激动；激动；5-HT1A激动、激动、5-HT2A拮抗；甘氨酸位拮抗；甘氨酸位点激动等。点激动等。v不同脑区相对选择性作用。不同脑区相对选择性作用。Company name目前治疗模式下存在问题目前治疗模式下存在问题治疗个体差异治疗个体差异vCunningham(1999)认为认为,60%70%患者对经典抗患者对经典抗精神病药物有效精神病药物有
18、效,30%40%患者伴严重和持久不患者伴严重和持久不良反应良反应,如锥体外系反应如锥体外系反应(EPS),高泌乳素血症和迟发高泌乳素血症和迟发性运动障碍性运动障碍(TD)。vKane等等(1988)研究显示研究显示,氯氮平对氯氮平对30%60%难治难治性精神分裂症有效。虽然非典型抗精神病药性精神分裂症有效。虽然非典型抗精神病药EPS和和TD 明显减少明显减少,但还存在自身不良反应但还存在自身不良反应,如体重增加如体重增加,脂代谢紊乱和血糖升高脂代谢紊乱和血糖升高。v由此可见由此可见,抗精神病药在疗效和不良反应存在明显个抗精神病药在疗效和不良反应存在明显个体差异体差异,呈现多样化结果。呈现多样化
19、结果。Company nameCompany namePart II-抗精神病药物疗效的遗传变异抗精神病药物疗效的遗传变异药物代谢酶基药物代谢酶基因多态性因多态性抗精神病药物抗精神病药物疗效疗效药物作用靶受药物作用靶受体基因多态性体基因多态性Company name药物代谢酶的遗传变异药物代谢酶的遗传变异v抗精神病药物的生物转化存在广泛的个体差异抗精神病药物的生物转化存在广泛的个体差异,导导致稳态血药浓度不同致稳态血药浓度不同,从而引起疗效和毒性作用的显从而引起疗效和毒性作用的显著不同著不同.v大部分抗精神病药物具有高度亲脂性大部分抗精神病药物具有高度亲脂性,且通过且通过CYP450CYP45
20、0酶代谢酶代谢.v了解抗精神病药物代谢相关的了解抗精神病药物代谢相关的CYPCYP酶酶,包括基因多包括基因多态性和影响态性和影响CYPCYP活性的药物活性的药物-药物相互作用药物相互作用,对于临床对于临床合理安全用药至关重要合理安全用药至关重要.Company namevCYP450(cytochrome P450)CYP450(cytochrome P450)主要调控主要调控相药物代谢相药物代谢反应反应.参与抗精神病药物代谢的主要有参与抗精神病药物代谢的主要有CYP1A2CYP1A2、CYP2C CYP2C、CYP2D6CYP2D6和和CYP3A.CYP3A.v编码编码CYP450CYP45
21、0酶基因的基因多态性可能导致酶活性的酶基因的基因多态性可能导致酶活性的增加增加,降低或失活降低或失活,引起引起超快代谢者超快代谢者(UM)(UM)、快代谢者快代谢者(EM)(EM)和慢代谢者和慢代谢者(PM).(PM).从而引起药物疗效的差异从而引起药物疗效的差异.Company name International Review of Psychiatry(2004),16(4),311319Company nameClin Pharmacokinet 2002;41(7):453-470Company name CYP2D6:CYP2D6:v占人类肝脏总占人类肝脏总CYPsCYPs表达的表
22、达的2%;2%;v位于位于2222号染色体长臂号染色体长臂;v部分或几乎全部的抗精神病药物由部分或几乎全部的抗精神病药物由CYP2D6CYP2D6代谢代谢,包包括大部分典型性括大部分典型性APsAPs和一些非典型性和一些非典型性APs,APs,例如氟哌例如氟哌啶醇、利培酮啶醇、利培酮 、硫利达嗪、氯丙嗪和珠氟噻醇等、硫利达嗪、氯丙嗪和珠氟噻醇等.vCYP2DCYP2D不能被诱导不能被诱导Company nameSchematic presentation of the relationship between the debrisoquine metabolic ratioMR:MR:debr
23、isoquine/4-hydroxy-debrisoquineUMUM=ultrarapid metabolisers.PMPM=poor metabolisers;EMEM homozygous=homozygous extensive metabolisers;EMEM heterozygous=heterozygous extensive metabolisers;Johansson I et al.Proc Natl Acad Sci USA 1993;90Company nameJerlingetal.foundanaverage3-folddifferenceinoralclear
24、anceofperphenazinebetweenPMandhomozygousEMpatients.LinnetandWiborgfounda2-foldhighermedianconcentrationperdoseunit(C/D)in8PMthanin56EMpatientswithoutinteractingcomedicationTwostudieshaveinvestigatedtherelationshipbetweentheCYP2D6genotypeandthesteady-stateplasmaconcentrationsofperphenazineinpatientso
25、nlong-termtherapy.PerphenazineCompany name在单一口服珠氯噻醇后在单一口服珠氯噻醇后,珠氯噻醇的珠氯噻醇的半衰期在半衰期在6 6名名PM(29.9 6.6 hours)PM(29.9 6.6 hours)中明显长于中明显长于6 6名名EM(17.6 6.9 hours)EM(17.6 6.9 hours).在在PMPM者中的珠氯噻醇口服者中的珠氯噻醇口服清除率为清除率为EMEM的的1/31/3.Zuclopenthixol（珠氯噻醇珠氯噻醇）Dahl ML et al.Acta Psychiatr Scand1991;84:99-102Company n
26、ame1.median steady-state C/Ds of risperidone were 0.6,1.1,9.7 and 17.4 nmol/L in UM,Homo EM,hetro EM and PM.2.The risperidone/9-hydroxyrisperidone ratio was also strongly associated with the CYP2D6 genotype.RisperidoneScordo MG et al.Psychopharmacology(Berl)1999;147:300-5Company nameCYP2D6*10Suzuki
27、A,Otani K,Mihara K,et al.Clin Pharmacol Ther 1999;65:291-4Mihara K,Suzuki A,Kondo T,et al.Pharmacogenetics 1997;7:415-8Three studies have shown a relationship between increased steady-state concentrations of haloperidol and reduced haloperidol and the presence of CYP2D6*10(and*5)alleles in Japanese
28、patients treated with oral haloperidol 12 mg/day).CYP2D6*5 Someya T,Suzuki Y,Shimoda K,et al.Psychiatry Clin Neurosci 1999;53:593-7 HaloperidolCompany name CYP1A2:CYP1A2:v占人类肝脏总占人类肝脏总CYPsCYPs表达的表达的13%;13%;v主要代谢氯氮平和奥氮平主要代谢氯氮平和奥氮平;vCYP1A2CYP1A2表现很大的个体差异表现很大的个体差异(40(40倍倍););vCYP1A2CYP1A2活性存在可诱导性活性存在可诱导
29、性,吸烟和利福平等可以诱吸烟和利福平等可以诱导导CYP1A2,CYP1A2,而而fluvoxaminefluvoxamine则抑制其活性则抑制其活性.Company nameStructures of clozapine and its principal CYP-derived metabolites,norclozapine and clozapine N-oxideCYP1A2,2C19,3A4CYP1A2,3A4,FMO70%70%Company name表表1 1（吸烟组和非吸烟组的氯氮平血药浓度）（吸烟组和非吸烟组的氯氮平血药浓度）吸烟组和非吸烟组之间血浆氯吸烟组和非吸烟组之间血浆
30、氯氮平、去甲氯氮平浓度及去甲氯氮平氯氮平均差异有显著性或差异有极显氮平、去甲氯氮平浓度及去甲氯氮平氯氮平均差异有显著性或差异有极显著著(P0(P00505，P0P00505和和P0P0O1)O1)。吸烟组血浆氯氮平、去甲氯氮平浓度低，。吸烟组血浆氯氮平、去甲氯氮平浓度低，去甲氯氮平氯氮平比值高。去甲氯氮平氯氮平比值高。医药导报医药导报20052005年年l0l0月第月第2424卷第卷第l0l0期期CYP1A2CYP1A2活性具有可诱导性，吸烟可诱导其活性。活性具有可诱导性，吸烟可诱导其活性。Company nameJ CLIN PSYCHOPHARMACOL,VOL 21/NO 6,DECEM
31、BER 2001CYP1A2CYP1A2活性具有可诱导性，活性具有可诱导性，fluvoxaminefluvoxamine可抑制其活性。可抑制其活性。Company nameCYP1A2 polymorphisms The Journal of the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2005,Vol 16 no 3 Company name表表2 CYP1A2G-2964A位点多态性和去甲氯氮平位点多态性和去甲氯氮平/氯氯氮平的关系氮平的关系(x s)组别 n 基因型 去甲氯氮平 /氯
32、氮平非吸烟者 66 0.46 0.19A 36 w/w 0.48 0.17cB 26+4 w/m+m/m 0.42 0.20C 26 w/m 0.40 0.18D 4 m/m 0.47 0.11吸烟者 56 0.62 0.21a 34 w/w 0.69 0.25eb 19+3 w/m+m/m 0.49 0.14c 19 w/m 0.52 0.17d 3 m/m 0.42 0.12A 与a 比较c P 0.01;a 与b 比较e P 0.05;非吸烟组内各基因型为:A,B,C,D;吸烟组内各基因型为:a,b,c,dChin J Clin Pharmacol Ther 2003 Apr;8(2)吸
33、烟能诱导吸烟能诱导P450 1A2 P450 1A2 的的活性。活性。P450 1A2-2964 P450 1A2-2964 位点等位基因均为位点等位基因均为G(w/w)G(w/w)时诱导能力最强时诱导能力最强;发生发生GA GA 突变时突变时,诱导诱导能力降低。分析患者能力降低。分析患者P450 1A2 G-2964A P450 1A2 G-2964A 的多的多态性态性,对合理使用氯氮平对合理使用氯氮平有意义。有意义。Company name99例精神分裂症患者,给予氯氮平治疗2个月,用阳性和阴性症状量表(positive and negative symptom scale,PANSS)评
34、分评价氯氮平疗效。上海精神医学上海精神医学2004 2004 年第年第16 16 卷第卷第3 3 期期野生基因型野生基因型CCCC中发现氯氮平的有效者频率较对氯氮平无反应的频率有增多的中发现氯氮平的有效者频率较对氯氮平无反应的频率有增多的趋势，但尚未达统计学显著意义。作关联分析其比数比为趋势，但尚未达统计学显著意义。作关联分析其比数比为4.24(95%CI:4.24(95%CI:0.89 0.89 20.09,20.09,2 2=3.30),=3.30),即野生基因型即野生基因型CC CC 在氯氮平有效者中的频率在氯氮平有效者中的频率是氯氮平无反应者频率的是氯氮平无反应者频率的4.24 4.2
35、4 倍。倍。Company name药物作用靶受体药物作用靶受体Antipsychotics drugDopaminergic receptorSerotonergic receptor(-)effect of drugmutation individual variation polymorphismCompany nameDopaminergic receptor:药理学上将药理学上将DADA受体分为受体分为D1D1家族：家族：D1D1和和D5D5受体受体D2D2家族：家族：D2D2、D3D3和和D4D4受体受体D1D1与与D2D2除了有各自调控的行为外，还可相互协同除了有各自调控的行为外
36、，还可相互协同或相互拮抗。或相互拮抗。经典的抗精神分裂症药物主要阻断经典的抗精神分裂症药物主要阻断D2D2和和D4D4受体，受体，它们的抗精神分裂症近期疗效为它们的抗精神分裂症近期疗效为5050-75%-75%，对负性，对负性症状疗效不佳。病人出现锥体外系不良反应。症状疗效不佳。病人出现锥体外系不良反应。Company nameDA2 受体受体DA2DA2受体的多态性受体的多态性:European Neuropsychopharmacology(2006)16,248259Figure 1:Relative locations of DRD2 SNPs studied.boxes repres
37、ent exons;horizontal line connecting boxes represent introns,promoter and untranslated regions;arrows indicate relative locations of SNPs.Company nameDopamine D2 receptor Found on chromosome 11q22-23 Gene variants -141 C Del/Ins,TaqI A Binding site of many psychoactive drugs ChlorpromazineCompany na
38、meAssociated with polymorphisms of the DRD2 gene in Associated with polymorphisms of the DRD2 gene in Chinese schizophrenic patientsChinese schizophrenic patients-141C Ins/Del Genotype frequencyIns/InsIns/DelDel/DelResponders6153(86.9)6(9.8)2(3.3)Nonresponders7453(71.6)21(28.4)0(0)TaqI A Genotype fr
39、equencyA2/A2A1/A2A1/A1Responders6118(29.5)27(44.3)16(26.2)Nonresponders7422(29.8)32(43.2)20(27.0)0.01 Neurosci Lett.376(1):1-4.Company name Del allele of the-141C Ins/Del polymorphism might predict therapeutic response to chlorpromazine in schizophrenia probably due to alteration of the D2 receptor
40、density but that the A1 allele of the TaqIA polymorphism have no such effect.HigherdensityoftheD2receptorDelallelelowtherapeuticresponsetochlorpromazineCompany nameDA3受体受体DA3DA3受体基因位于受体基因位于3 3号染色体；号染色体；主要分布于边缘系统；主要分布于边缘系统；是抗精神病药物的主要作用靶点；是抗精神病药物的主要作用靶点；D3 D3 受体基因发生单碱基突变受体基因发生单碱基突变,导致受体蛋白导致受体蛋白N-N-端第端
41、第9 9 位由位由Ser Ser 替代替代Gly,Gly,即即Ser9GlySer9Gly多态性。多态性。Company nameDopamine D3 receptorEuropean Neuropsychopharmacology 10(1999)1720氯氮平疗效与氯氮平疗效与DRD3 Ser9GlyDRD3 Ser9Gly多态性的关系多态性的关系Joachim ScharfetteraJoachim Scharfettera等研究等研究3232个精神分裂症患者使用氯个精神分裂症患者使用氯氮平治疗后氮平治疗后,其疗效与其疗效与DRD3 Ser9GlyDRD3 Ser9Gly多态性的关系多
42、态性的关系.发现发现氯氯氮平治疗有效者中氮平治疗有效者中9Gly9Gly等位基因频率明显高于治疗无效者等位基因频率明显高于治疗无效者.Company name109 109 例精神分裂症初发期患者进行利培酮例精神分裂症初发期患者进行利培酮治疗治疗4343例例 和氯丙嗪治疗和氯丙嗪治疗 66 66例例 1 10 0周周,研研究究多巴胺多巴胺D3 D3 受体受体ser9glyser9gly基因多态性与抗基因多态性与抗精神病药疗效精神病药疗效的关系的关系.基因型在治疗显效和基因型在治疗显效和未显著效果组分布频率的差异有显著性未显著效果组分布频率的差异有显著性(2 2 =6.44,=2,P0.05);
43、=6.44,=2,P0.05);表表2:2:基因型与患者基因型与患者治疗前治疗前PANSS PANSS 总分及治疗第总分及治疗第10 10 周末周末PANSS PANSS 总减分率、阳性症状减分率的差异均有显总减分率、阳性症状减分率的差异均有显著性著性(P0.05)(P0.05)Chin J Psychiatry,November 2003,Vol.36,No.4Company name Serotonergic receptor polymorphismsCompany name v 5-5-HTHT2A2A受体受体 5-5-5-5-HTHTHTHT2A2A2A2A受体是非典型抗精神病药主要
44、作用位点受体是非典型抗精神病药主要作用位点受体是非典型抗精神病药主要作用位点受体是非典型抗精神病药主要作用位点阴性症状与阴性症状与阴性症状与阴性症状与5-5-5-5-HTHTHTHT2A2A2A2A功能亢进可能有关功能亢进可能有关功能亢进可能有关功能亢进可能有关阻滞阻滞阻滞阻滞5-5-5-5-HTHTHTHT2A2A2A2A可以减少可以减少可以减少可以减少EPSsEPSsEPSsEPSsCompany name5HT2ACompany nameJournal of Psychiatry Neuroscience 1999,vol 24,no 2Joober Joober 等报告等报告,在男在男
45、性患者中性患者中,对典型抗对典型抗精神病药反应不良和精神病药反应不良和预后差预后差C102/C102 C102/C102 纯纯合子基因型频率明显合子基因型频率明显增高增高,且且C102/C102C102/C102纯纯合子个体发病年龄明合子个体发病年龄明显早于显早于T102/T102 T102/T102 基基因型者。因型者。5-HT2A5-HT2A受体受体T102CT102C多态性与对典型抗精神病药多态性与对典型抗精神病药物反应差异的关系物反应差异的关系Company nameAm J Psychiatry 2002;159:15931595利培酮治疗疗效与利培酮治疗疗效与5-HT2A5-HT2
46、A受体受体T102CT102C多态性的关系多态性的关系Lane Lane 等研究等研究100100名中名中国汉族精神分裂症患国汉族精神分裂症患者利培酮治疗者利培酮治疗4242天后天后发现，发现，C/CC/C基因型病基因型病人人SPNSS评分评分总分、总分、阴性症状量表和综合阴性症状量表和综合精神病理学评分低于精神病理学评分低于T/CT/C基因型病人。说基因型病人。说明明5-HT2A5-HT2A受体受体T102CT102C基因突变影响利培酮基因突变影响利培酮治疗疗效的个体差异。治疗疗效的个体差异。Company nameNeuropsychopharmacology 1998VOL.19,NO.
47、2氯氮平疗效与氯氮平疗效与5-HT2A5-HT2A受体受体his452tyr his452tyr 多态性的关系多态性的关系Mario Masellis,Mario Masellis,B.Sc.B.Sc.等研究等研究185185名精神名精神分裂症患者使用氯氮平分裂症患者使用氯氮平后，后，5-HT2A5-HT2A受体受体his452tyrhis452tyr多态性对其多态性对其疗效的影响，发现其多疗效的影响，发现其多态性在氯氮平有效和无态性在氯氮平有效和无效者之间明显不同，说效者之间明显不同，说明该多态性与氯氮平的明该多态性与氯氮平的疗效有关。疗效有关。Company name5-HT2CNeuro
48、Report 7,167-172(1995)Sodhi MSSodhi MS等研究等研究5-5-HT2Ccys23serHT2Ccys23ser与对与对氯氮平临床反应的氯氮平临床反应的关系关系,无论是无论是2 2检检验还是验还是ANOVAANOVA分析分析都发现都发现23ser23ser突变突变基因是与氯氮平疗基因是与氯氮平疗效呈正相关效呈正相关.5-HT2C cys23ser 5-HT2C cys23ser 多态性对氯氮平疗效的影响多态性对氯氮平疗效的影响Company name Part III 抗精神病药物的副作用抗精神病药物的副作用抗胆碱能副作用抗胆碱能副作用体位性低血压体位性低血压癫
49、痫癫痫镇静作用镇静作用转氨酶升高转氨酶升高催乳素相关不良催乳素相关不良反应反应血液学血液学:粒缺等粒缺等 血栓栓塞血栓栓塞体重增加体重增加 TD EPS 糖尿病糖尿病Q-T间期延长间期延长抗精神病药物抗精神病药物的副作用的副作用J Clin Psychiatry 1996;57(11):405;Lancet 2000;355:11556;Biol Psychiatry 1998;44(8):77883Company name 迟发性运动障碍（迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）v精神分裂症药物治疗中一个严重的常见的不良反应，精神分裂症药物治疗中一个严重的常见的不良反应，
50、大约大约20-30%20-30%患者受此折磨；患者受此折磨；v临床表现为口面部肌肉、躯干和手足的不自主运动，临床表现为口面部肌肉、躯干和手足的不自主运动，为慢性发展过程，无明确的治疗方案；为慢性发展过程，无明确的治疗方案；vTDTD发生的机制还不清楚，认为发生的机制还不清楚，认为DADA类受体与之有关；类受体与之有关；v遗传易感基因：遗传易感基因：DRD3 Ser9GlyDRD3 Ser9Gly、5HT2A102T/C5HT2A102T/C、5-HT2C-697G/T 5-HT2C-697G/T、CYP1A2(C/C)CYP1A2(C/C)、CYP2D6CYP2D6Company name遗传