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1、-内酰胺类抗生素概述临床上最常用的抗菌药物化学结构中均含有-内酰胺环具有共同作用机制和耐药机制典型的-内酰胺类抗生素非典型的-内酰胺类抗生素第1页/共65页-内酰胺类抗生素共同特点对革兰阳性菌、阴性菌有作用对部分厌氧菌有抗菌作用抗菌活性强毒性低适应证广，品种多，临床疗效好第2页/共65页典型的-内酰胺类抗生素青霉素类头孢菌素类第一节第一节 分类、作用机制以及耐药机制分类、作用机制以及耐药机制第3页/共65页非典型的-内酰胺类抗生素碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂第4页/共65页侧链侧链CCCNNHHHOR1CO主要分三类主要分三类 青霉素类，头孢菌素类，非典型的青霉素
2、类，头孢菌素类，非典型的内酰胺类内酰胺类化学结构化学结构母核R2R3酰胺酶酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶第5页/共65页作用机制作用机制1、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成转肽酶转肽酶（PBPs）D丙氨酸丙氨酸MurNACMurNACMurNACMurNACMurAC:N乙酰壁氨酸乙酰壁氨酸L丙氨酸丙氨酸D谷氨酸谷氨酸L赖氨酸赖氨酸甘氨酸甘氨酸D丙氨酸丙氨酸糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物第6页/共65页作用机制作用机制1、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成转肽酶转肽酶（PBPs）
3、内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素竞争竞争D丙氨酸丙氨酸MurNACMurNACMurNACMurNAC糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物第7页/共65页2、增加细菌胞壁自溶酶的活性、增加细菌胞壁自溶酶的活性内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素自溶酶自溶酶增强活性增强活性第8页/共65页细菌细菌内酰胺类抗生素胞壁代谢改变胞壁代谢改变菌体形态异常自溶酶自溶酶球形体丝状体中隔膨胀细菌裂解死亡细菌裂解死亡对繁殖期细菌作用强，对静止期作用弱。对繁殖期细菌作用强，对静止期作用弱。第9页/共65页细菌对内酰胺类抗生素的耐药机制1、生成、生成内酰胺酶内酰胺酶CCCNNHHHO
4、R3R1R2CO内酰胺酶CCCNNHHHOR3R1R2CO第10页/共65页目前已经发现有目前已经发现有200多种的多种的内酰胺酶，广谱和窄谱内酰胺酶，广谱和窄谱窄谱：特异性强窄谱：特异性强 如金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌、部分大肠杆菌如金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌、部分大肠杆菌 只产生青霉素酶只产生青霉素酶 广谱：可水解青霉素和头孢菌素广谱：可水解青霉素和头孢菌素 铜绿假单胞杆菌、部分大肠杆菌铜绿假单胞杆菌、部分大肠杆菌超强水解酶：含金属的超强水解酶：含金属的内酰胺酶内酰胺酶 水解对普通水解对普通内酰胺酶稳定的碳青霉烯类内酰胺酶稳定的碳青霉烯类第11页/共65页 G菌：菌：产生量大，分泌到细胞外，多
5、数是青霉素酶产生量大，分泌到细胞外，多数是青霉素酶 G菌：菌：产生量少，存在于细菌膜内外层之间的胞浆产生量少，存在于细菌膜内外层之间的胞浆 间隙中。间隙中。G菌和G菌产生的内酰胺酶特点第12页/共65页青霉素青霉素结合蛋白结合蛋白内酰胺酶粘肽层细细胞胞壁壁质质膜膜磷脂磷脂青霉素青霉素结合蛋白结合蛋白磷脂磷脂外外膜膜质质周周间间隙隙内酰胺酶粘肽层粘肽层脂多糖脂多糖G细菌细菌G菌菌蛋白通道蛋白通道第13页/共65页2、酶与药物牢固结合、酶与药物牢固结合 内酰胺酶与耐酶的内酰胺类抗生素结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达PBPs。第14页/共65页3、改变、改变PBPs-药物对药物对PBPs的
6、亲和力下降的亲和力下降亲和力低的亲和力低的PBPs亲和力高的亲和力高的PBPs内源性耐药内源性耐药亲和力低的亲和力低的PBPs基因重组基因重组耐药菌耐药菌敏感菌敏感菌第15页/共65页4、改变药物通透性，药物进入减少、改变药物通透性，药物进入减少（1）、细菌外膜通道蛋白数量减少，孔道变小）、细菌外膜通道蛋白数量减少，孔道变小 G菌：药物容易渗入至质膜外层和菌：药物容易渗入至质膜外层和PBP C菌：药物不易渗入，需通过通道蛋白进入菌：药物不易渗入，需通过通道蛋白进入 铜绿假单胞杆菌缺乏典型高渗透膜孔蛋白，铜绿假单胞杆菌缺乏典型高渗透膜孔蛋白，对各种抗生素具有内源性耐药对各种抗生素具有内源性耐药第
7、16页/共65页（2）、药物主动流出加强）、药物主动流出加强 通过药物泵作用，在药物发挥作用前将药物通过药物泵作用，在药物发挥作用前将药物泵出，表现为低水平、非特异性的多重耐药。泵出，表现为低水平、非特异性的多重耐药。铜绿色假单胞杆菌铜绿色假单胞杆菌大肠杆菌大肠杆菌淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌第17页/共65页5、细菌缺乏自溶酶产生耐受性、细菌缺乏自溶酶产生耐受性葡萄球菌葡萄球菌肠球菌肠球菌可产生抑制作用，无杀菌作用可产生抑制作用，无杀菌作用第18页/共65页第二节青霉素类抗生素第19页/共65页青霉素类抗生素的结构青霉素类抗生素的结构CHCCNNHHOR1CCOSCHCOOHCH3CH36氨基青酶烷
8、酸氨基青酶烷酸BAA：内酰胺环内酰胺环 B：噻唑烷环：噻唑烷环R的取代，产生天然青霉素、半合成青霉素的取代，产生天然青霉素、半合成青霉素第20页/共65页青霉素类抗生素药理学性质提要青霉素类抗生素药理学性质提要 口服类可广泛分布到全身口服类可广泛分布到全身 关节液、胸膜液、心包液、胆汁中可达治疗浓度关节液、胸膜液、心包液、胆汁中可达治疗浓度 前列腺液、脑组织、眼内液浓度很低前列腺液、脑组织、眼内液浓度很低 多数脂溶性差，不能显著进入活的吞噬细胞多数脂溶性差，不能显著进入活的吞噬细胞 在脑脊液中浓度不恒定在脑脊液中浓度不恒定 正常时不到血浓度正常时不到血浓度1，炎症时可达到，炎症时可达到5 迅速
9、被排泄迅速被排泄 T1/2：3090min 主要以原形经肾排泄，尿中浓度很高主要以原形经肾排泄，尿中浓度很高第21页/共65页青霉素类药物的不良反应青霉素类药物的不良反应1、过敏反应、过敏反应青霉素青霉素青霉噻唑蛋白青霉噻唑蛋白青霉烯酸蛋白等青霉烯酸蛋白等过敏反应过敏反应药疹、皮炎、支气管哮喘、溶血、药疹、皮炎、支气管哮喘、溶血、血清病、间质性肾炎、过敏性休克等血清病、间质性肾炎、过敏性休克等第22页/共65页防治措施防治措施n n询问用药史及药物过敏史询问用药史及药物过敏史n n避免滥用和局部用药避免滥用和局部用药n n避免饥饿时注射避免饥饿时注射n n初初次次使使用用，或或间间隔隔2424
10、小小时时以以上上，或或更更换换批批号号时时，必必须须做做皮皮试试，反反应应阳阳性性者者禁禁用。用。n n注射液现用现配注射液现用现配n n用药时应备有急救器材及药品。用药时应备有急救器材及药品。第23页/共65页2、赫氏反应、赫氏反应青霉素青霉素杀灭的螺旋体杀灭的螺旋体释放入血液释放入血液免疫反应免疫反应全身不适、寒战、高热、咽痛等，全身不适、寒战、高热、咽痛等，24h后消失后消失第24页/共65页3、毒性反应、毒性反应青霉素脑病青霉素脑病高血钾、高血钠高血钾、高血钠局部刺激局部刺激凝血障碍凝血障碍4、二重感染、二重感染长期大量服用长期大量服用第25页/共65页二、半合成青霉素二、半合成青霉素
11、耐酸不耐酶类：青霉素耐酸不耐酶类：青霉素V耐酶类：如甲氧西林耐酶类：如甲氧西林广谱类：如氨苄西林、阿莫西林广谱类：如氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单胞杆菌类：羧苄西林、哌拉西林抗铜绿假单胞杆菌类：羧苄西林、哌拉西林抗革兰氏阴性杆菌类：如美西林、替莫西林等抗革兰氏阴性杆菌类：如美西林、替莫西林等青霉素类抗生素分类一、天然青霉素：青霉素G第26页/共65页 干粉稳定水溶液不稳定易被酸、碱、醇、氧化剂、金属、热破坏，室温24h后大部分被降解临用前配置，立即用完临用前配置，立即用完一、天然青霉素：青霉素一、天然青霉素：青霉素G不能口服不能口服易被酶水解，抗菌谱窄易被酶水解，抗菌谱窄钠盐钠盐第27页/共65
12、页青霉素青霉素G的抗菌作用：的抗菌作用：多数多数G球菌（包括需氧、厌氧型）：球菌（包括需氧、厌氧型）：链球菌、葡萄球菌等链球菌、葡萄球菌等 G杆菌：炭疽杆菌、肉毒杆菌等 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等 螺旋体：螺旋体：对大多数对大多数G-杆菌作用弱杆菌作用弱 对以下无效对以下无效 肠杆菌科、假单胞杆菌、不动杆菌、脆弱肠杆菌科、假单胞杆菌、不动杆菌、脆弱 杆菌、支原体、衣原体、立克次体、病毒等杆菌、支原体、衣原体、立克次体、病毒等第28页/共65页青霉素青霉素G的临床应用的临床应用 螺旋体引起的感染螺旋体引起的感染 梅毒螺旋体、钩端螺旋体等梅毒螺旋体、钩端螺旋体等 革兰
13、氏阳性杆菌菌引起的感染：破伤风、白喉、炭疽 链球菌感染：链球菌感染：呼吸道炎症、中耳炎、心内膜炎呼吸道炎症、中耳炎、心内膜炎 脑膜炎双球菌的感染：脑膜炎双球菌的感染：大剂量治疗大剂量治疗1、敏感菌引起的感染、敏感菌引起的感染第29页/共65页2、预防用药、预防用药 防止风湿热复发防止风湿热复发 口腔、咽部手术操作口腔、咽部手术操作 有风湿性心脏病或先天性心脏病患者，有风湿性心脏病或先天性心脏病患者，用于预防感染性心内膜炎用于预防感染性心内膜炎第30页/共65页二、口服不耐酶青霉素二、口服不耐酶青霉素青霉素V特点：特点：抗菌谱与青霉素抗菌谱与青霉素G相同，强度不及青霉素相同，强度不及青霉素G 吸
14、收个体差异大，给药剂量有限，不宜用于吸收个体差异大，给药剂量有限，不宜用于 严重感染严重感染 主要用于主要用于G球菌引起的轻度感染，也用于球菌引起的轻度感染，也用于 预防风湿热和感染性心内膜炎预防风湿热和感染性心内膜炎第31页/共65页三、耐酶青霉素化学结构上较大基团的侧链取代基，通过空间结构的位置障碍作用，保护了其-内酰胺环免受-内酰胺酶破坏主要代表药物：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林第32页/共65页耐酶青霉素特点耐酶、耐酸，对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用 作用强度不及青霉素G主要用于耐青霉素的葡萄球菌所致感染第33页/共65页四、广谱青霉素四、广谱青霉素 氨苄
15、西林、阿莫西林氨苄西林、阿莫西林 对对G菌、菌、G菌均有杀菌作用菌均有杀菌作用 对对G菌作用与青霉素菌作用与青霉素G相当相当 对对G菌作用优于青霉素菌作用优于青霉素G 耐酸可口服耐酸可口服 不耐酶，对产酶细菌无效不耐酶，对产酶细菌无效第34页/共65页五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素铜绿假单胞杆菌（绿脓杆菌）铜绿假单胞杆菌（绿脓杆菌）G需氧杆菌，条件致病菌需氧杆菌，条件致病菌 院内感染的常见病原菌院内感染的常见病原菌 可感染人体任何部位和组织，常见于烧伤或可感染人体任何部位和组织，常见于烧伤或 创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道。也创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道。也 可
16、引起心内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至败血症可引起心内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至败血症 具有内源性耐药机制具有内源性耐药机制 缺乏典型高渗透膜孔蛋白缺乏典型高渗透膜孔蛋白 可通过药物泵将药物泵出可通过药物泵将药物泵出第35页/共65页五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素羧苄西林、哌拉西林羧苄西林、哌拉西林 对细菌胞膜具有强大的穿透作用对细菌胞膜具有强大的穿透作用 对铜绿假单胞杆菌具强大抗菌作用对铜绿假单胞杆菌具强大抗菌作用 羧苄西林主要用于变形杆菌和绿脓杆菌感染羧苄西林主要用于变形杆菌和绿脓杆菌感染 哌拉西林在半合成青霉素中，抗菌作用最强，哌拉西林在半合成青霉素中，抗菌作用最强，抗菌谱最广
17、抗菌谱最广 哌拉西林主要用于哌拉西林主要用于G菌引起的严重感染菌引起的严重感染 与与内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，对各产酶菌有效对各产酶菌有效第36页/共65页六、抗六、抗G杆菌青霉素杆菌青霉素美西林美西林 只与只与G肠杆菌的肠杆菌的PBP2结合，不与结合，不与G 菌的菌的 PBP结合，抑菌不杀菌。结合，抑菌不杀菌。主要作用于部分肠道主要作用于部分肠道G-杆菌。对杆菌。对铜绿假单胞铜绿假单胞 杆菌无效。杆菌无效。用于大肠杆菌及其他敏感肠杆菌科细菌用于大肠杆菌及其他敏感肠杆菌科细菌 所致尿路感染所致尿路感染第37页/共65页六、抗六、抗G杆菌青霉素杆菌青霉素替莫西林 机
18、制同美西林。作用于大部分G杆菌，对铜绿假单胞 杆菌无效。用于大肠杆菌、流感杆菌和卡他莫拉菌 所致的尿路和软组织感染第38页/共65页第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素R1 CONHON SCOOHR2临床使用的抗菌素为半合成头孢菌素类临床使用的抗菌素为半合成头孢菌素类头孢烯核头孢烯核第39页/共65页 对对内酰胺酶稳定性高内酰胺酶稳定性高 抗菌谱广，抗菌作用强抗菌谱广，抗菌作用强 过敏反应少过敏反应少 毒性小（主要为肾脏毒性）毒性小（主要为肾脏毒性）头孢菌素和青霉素比较具有的特点第40页/共65页头孢菌素分四代头孢菌素分四代依据：依据：抗菌谱抗菌谱 对对内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳
19、定性 抗抗G杆菌的活性杆菌的活性 肾脏毒性肾脏毒性 临床应用临床应用第41页/共65页 第一代头孢菌素主要代表药物n n头孢羟氨苄头孢羟氨苄n n头孢唑啉头孢唑啉n n头孢氨苄头孢氨苄n n头孢噻吩头孢噻吩n n头孢匹林头孢匹林n n头孢拉啶头孢拉啶第42页/共65页第一代头孢菌素特点n n对对G G球球菌菌敏敏感感（肺肺炎炎球球菌菌、链链球球菌菌、葡葡萄萄球球菌菌），对对MRSAMRSA（耐耐甲甲氧氧西西林林金金黄黄色葡萄球菌色葡萄球菌 ）不敏感不敏感n n对对G G菌作用强于第二、第三代菌作用强于第二、第三代n n对对G G菌作用弱于第二、第三代菌作用弱于第二、第三代n n对对-内酰胺酶不
20、稳定内酰胺酶不稳定n n对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效n n较强的肾毒性：尤其是头孢唑啉、头孢噻吩较强的肾毒性：尤其是头孢唑啉、头孢噻吩第43页/共65页第一代头孢菌素临床应用n n注射剂用于中度感染和部分敏感菌引起的严重感染注射剂用于中度感染和部分敏感菌引起的严重感染 n n口服剂用于口服剂用于敏感的革兰阳性菌和阴性菌引起轻度感染和部分中敏感的革兰阳性菌和阴性菌引起轻度感染和部分中度感染度感染第44页/共65页第一代头孢菌素不良反应n n与青霉素有交叉过敏反应与青霉素有交叉过敏反应 皮疹、荨麻疹最常见，过敏性休克罕见。皮疹、荨麻疹最常见，过敏性休
21、克罕见。由于由于 内酰胺环的存在内酰胺环的存在 n n肾脏毒性肾脏毒性：大大剂剂量量使使用用，或或与与氨氨基基糖糖苷苷类类合合用用，出出现现肾肾功功能能障障碍碍。以以头头孢孢唑唑啉啉、头头孢孢噻噻吩吩尤为明显尤为明显 第45页/共65页第二代头孢菌素特点n n抗菌作用与第一代头孢菌素相仿抗菌作用与第一代头孢菌素相仿n n对革兰阳性菌较第一代弱，对革兰阴性菌有较强的作用对革兰阳性菌较第一代弱，对革兰阴性菌有较强的作用n n对多数对多数-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定n n对铜绿假单胞菌作用仍较差对铜绿假单胞菌作用仍较差n n肾脏毒性比第一代头孢菌素低肾脏毒性比第一代头孢菌素低第46页/共65页第二代头
22、孢菌素代表药物n n头孢克洛头孢克洛n n头孢孟多头孢孟多n n头孢尼西头孢尼西n n头孢呋新头孢呋新n n头孢雷特头孢雷特第47页/共65页 第二代头孢菌素临床应用n n与第一代相同适应症的轻、中度感染与第一代相同适应症的轻、中度感染n n对对G G-菌感染效果较好菌感染效果较好n n敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮肤软组织、骨和关节等感染敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮肤软组织、骨和关节等感染n n大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗第48页/共65页第三代头孢菌素特点n n对对G G-杆菌的作用强于第一、第二代头孢菌素，对杆菌的作用强于第一、第二代头孢菌素
23、，对G G+作用弱于第一、第二代头孢菌素作用弱于第一、第二代头孢菌素n n对对G G-菌菌产产生生的的广广谱谱-内内酰酰胺胺酶酶高高度度稳稳定定，对对铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌和和厌厌氧氧菌菌有有不不同同程程度度的的抗抗菌作用菌作用n n对肾基本无毒性对肾基本无毒性n n很强的组织穿透力，机体各部位均可达到有效浓度很强的组织穿透力，机体各部位均可达到有效浓度第49页/共65页第三代头孢菌素临床应用 n n治治疗疗重重症症耐耐药药菌菌引引起起的的感感染染；或或以以革革兰兰阴阴性性杆杆菌菌为为主主要要致致病病菌菌，兼兼有有厌厌氧氧菌菌和和革兰阳性菌的混合感染革兰阳性菌的混合感染n n呼呼吸吸道道、泌
24、泌尿尿道道、胃胃肠肠道道、胆胆道道、胸胸腔腔、腹腹腔腔、盆盆腔腔、骨骨关关节节、皮皮肤肤软软组组织织等等部位的重症感染部位的重症感染n n 不用于可用其他抗菌素控制的轻度感染不用于可用其他抗菌素控制的轻度感染第50页/共65页第三代头孢菌素代表药物代表药物n n头孢哌酮头孢哌酮n n头孢噻肟头孢噻肟n n头孢他定头孢他定n n头孢唑肟头孢唑肟n n头孢曲松头孢曲松n n头孢克肟头孢克肟n n头孢地嗪头孢地嗪第51页/共65页第四代头孢菌素特点n n对对G+/G-G+/G-细菌具有高效抗菌作用细菌具有高效抗菌作用n n对酶高度稳定，对可使第三代头孢菌素失活的广谱对酶高度稳定，对可使第三代头孢菌素
25、失活的广谱-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定n n铜绿假单胞菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性铜绿假单胞菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性n n用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染第52页/共65页第四代头孢菌素代表药：代表药：头孢匹罗头孢匹罗 头孢吡头孢吡肟肟第53页/共65页 第四节 其他-内酰胺类抗生素 第54页/共65页碳青霉烯类主要代表药物亚胺培南美罗培南硫霉素帕尼培南第55页/共65页碳青霉烯类特点比其他-内酰胺类抗菌谱更广对G+和G-、厌氧菌均有作用抗菌作用强对-内酰胺酶高度稳定不能口服第56页/共65页头霉素类主要
26、代表药物头孢西丁头孢美唑第57页/共65页头霉素类特点其抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相同对-内酰胺酶稳定性强于头孢菌素类抗厌氧菌作用强，超过第三代头孢菌素主要用于腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染第58页/共65页单环-内酰胺类主要代表药物氨曲南卡芦莫南第59页/共65页单环-内酰胺类特点对革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用对革兰阳性菌及厌氧菌作用弱对-内酰胺酶稳定，不良反应少第60页/共65页氧头孢烯类代表药物拉氧头孢氟氧头孢第61页/共65页氧头孢烯类特点与第三代头孢菌素有相同的作用,抗菌谱广，对革兰阴性菌作用强对-内酰胺酶稳定在脑脊液，痰液中含量高,主要用于脑膜炎，呼吸道感染及败血症等的治疗可引起凝血酶原减少，血小板功能障碍，以及血小板减少而致出血第62页/共65页-内酰胺酶抑制药主要代表药物克拉维酸舒巴坦三唑巴坦第63页/共65页-内酰胺酶抑制药特点在结构上与-内酰胺类抗生素很相似本身仅有很弱的抗菌作用是许多细菌的-内酰胺酶抑制药,可保护-内酰胺类抗生素免受-内酰胺酶的水解常与-内酰胺类抗生素组成复方制剂第64页/共65页感谢您的观看！第65页/共65页