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1、多晶型形成影响因素多晶型形成影响因素1、固体化学物质的化学成分2、分子的构象、构型3、固体物质分子内和分子间的作用力4、结晶溶剂（最重要的影响因素）5、压力（析晶时的压力，压片时的压力）6、搅拌7、降温速度8、湿度9、研磨10、干燥第1页/共25页多晶型对固体药物的影响多晶型对固体药物的影响1、影响药物的稳定性2、影响药物的溶解性3、影响药物的吸收和生物利用度4、影响药物的制剂处方和加工工艺（当然制剂处方和工艺也会影响药物制剂中的原料药的晶型）第2页/共25页多晶型药物的举例多晶型药物的举例历史的经验和教训历史的经验和教训1、西咪替丁（国产晶型一直为无效晶型）2、无味氯霉素（国产晶型一直为无效
2、晶型）3、阿德福韦酯（E型好于A型）4、那格列奈（S好于H）5、利福平（无定形差于亚稳性）6、雅培的利托那韦我们必须研究药物的晶型问题。如何研究晶型时间安排和研究的方法。第3页/共25页新药研发过程阶段发现 阶段 早期 开发 阶段 后期 开发 阶段 批准上市候选药物 临床研究申请 临床研究b新药上市申请第4页/共25页阶段发现1、主要目标：发现候选药物，进一步开发2、尽量使用无定形粉末或溶液开展相关的研究以期得到优良的溶解性能和生物利用度3、避免使用非药用的盐形式第5页/共25页阶段早期开发(晶型研究举例)临床前研究 临床期 研究 临床a 期研究临床研究申请晶型筛选（针对工艺可用的溶剂）盐的筛
3、选（结晶性能筛选）系统全面的晶型筛选、确定晶型Phase identification in process related solvents第6页/共25页晶型研究的策略及检测方法 原料药的合成 盐的筛选 晶型的筛选 过程优化 规模制备1、单晶X-衍射（单晶）2、X-射线粉末衍射（确凿证据）3、拉曼光谱4、DSC5、红外光谱（苯乙阿托品的型和型，莫西沙星的A型和B型）6、固体13CNMR7、熔点（更是不太灵敏）8、偏光显微镜法9、扫描隧道显微镜法10、溶解度法（CsT曲线）11、药物多晶型计算机辅组预测第7页/共25页各阶段各阶段CMCCMC原料药批次制备的重点（晶型研究的举例）原料药批次制
4、备的重点（晶型研究的举例）参照化合物使用最快捷的路线最少的合理优化如果需要可以使用柱层析纯化千克级实验室批次（用途？药效、药代等研究？还是用于工艺的开发？还是用于毒理研究？）原料成本可能会相当高花时间来提高产率主要是在最后期限前拿到足量的原料药毒理测试批次（候选化合物）主要是在最后期限前拿到API开发所需的足量原料药。注意，动物可以提前饲养投入时间来确定的制备产品理想的终态（盐、晶型等）制备高质量的、但不是超高纯度的原料药。如果毒性研究在一个不切实际的高纯度原料药进行，随后的质量下降的批次就需要重新进行毒性研究中试批次占用昂贵的设备，因此需要优化成合理稳定的工艺原料成本可能会非常大，因此需优化
5、以达到预期的产量低产量和低质量会影响制备中间体和API的生产计划最好在实验室解决任何工艺问题生产批次原料和中间体的高成本和高价值产量和质量的微小改变会产生重大的经济影响竭力优化工艺细节问题：产品的杂质谱在各阶段的要求？如果后期的杂质谱不同，是否要求重新开展毒性研究？如果要重新做毒性研究，产生怎样的不同于已开展毒性研究的批次原料药杂质谱的杂质（含量？）要开展毒性研究？重新开展毒性研究的具体项目有哪些？各阶段的杂质要求？第8页/共25页药物多晶型的研究规范药物多晶型的研究规范1、ICHQ6A2、FDAANDA的多晶型研究指导原则第9页/共25页1 1、ICHICHQ6AQ6A开始原料药的多晶型筛选
6、工作不需进一步的研究确认晶型，例如：射线粉末衍射热分析显微镜波谱分析（核磁、红外等）是否有不同的多晶型生成产晶型研究决策树1、原料药（DS）图（）、见图（）应该如何开展晶型研究第10页/共25页如何开展晶型筛选？如何开展晶型筛选？美国药物科学家协会（American Association of Pharmaceutical Scientists(AAPS)）建议：1、集中精力于原料药制备过程使用的溶剂，特别是用于产品纯化的溶剂（主要改变结晶的过程来研究是否有不同的晶型）2、同时考察其他溶剂结晶是否产生新的晶型；还要考察制剂工艺过程中的晶型变化3、详细列出溶剂/条件与晶型的关系第11页/共25
7、页如何开展晶型筛选？如何开展晶型筛选？基于风险控制的晶型筛选方法1、简单的晶型筛选 浓度远低于饱和浓度的口服溶液药物 高溶解度的固体药物制剂2、更充分的晶型筛选 低溶解度的口服固体制剂 口服混悬液 浓度临近饱和浓度的口服溶液药物 软胶囊 以上基于BCS（生物药剂学分类系统）第12页/共25页如何开展晶型筛选？如何开展晶型筛选？Byrne等人提出：1、考察原料药分离纯化过程中使用的溶剂 最终纯化前原料药的多晶型（包含溶剂合物）状态 干燥前的原料药真实存在的状态（是否溶剂合物、其他的多晶型）2、结晶溶剂是水或含水混合溶剂 原料药和药物制剂在存放过程中是否产生水合物？3、筛选代表性溶剂（不同极性范围
8、的溶剂）得到尽量多的晶型 尽早发现有问题的晶型，把晶型风险排除在药物研究的早期。第13页/共25页 1 1、ICH-Q6AICH-Q6A图（图（2 2）各晶型是否具有有不同的性质(溶解度稳定性和熔点）对药品安全、药效是否有影响对原料药的制定适合的晶型标准无需对原料药开展进一步的研究和制定晶型的标准否是是否见图（3）如何制定一个合适的晶型标准第14页/共25页如何制定合适的晶型控制的标准如何制定合适的晶型控制的标准主要依据：原料药的制备过程是否总是给出一种多晶型？如果是：只需有定性控制的标准（检测手段可能红外光谱即可）如果不是：则要求有定量控制的标准（检测手段以X-射线粉末衍射 为宜）第15页/
9、共25页 1 1、ICH-ICH-Q6AQ6A图（图（3 3）：）：药品-固体制剂或含溶出度较差的原料药的口服液体制剂是否药品中的原料药的晶型变化由药品的性能检测反映（如溶出度等）药品稳定留样过程中监控晶型建立一个关联于药品的安全和效能的药物晶型的标准晶型变化是否影响药品的安全和效能无需设定药品中药物晶型变化的标准针对相关的检测制定合适的标准否是通常什么情况下制定第16页/共25页1、仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶型的研究测试2、仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料药的晶型研究3、开展制剂中原料药的晶型研究存
10、在许多技术难题。通常制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原料药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有发生变化）第17页/共25页2 2、FDA-ANDAFDA-ANDA晶型研究指导原则晶型研究指导原则是否具有不同的表观溶解度的多晶型按BCS标准是否所有多晶型均易溶无需建立原料药或药物制剂多晶型的质量标准否是否是见图（2）开始图（1）：评价是否应为固体口服制剂和混悬液的多晶型制定质量标准第18页/共25页FDA建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物制剂生产或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶型。一个原料药可能存在很多的多晶型，但是由有些晶型可能是罕见的并且不太可能形成。
11、例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一小部分多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下形成。所以，FDA建议申请者仅考虑那些在原料药生产、药物制剂生产或在原料药和药物制剂贮藏时很可能形成的多晶型。当所有的多晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多形态的差异对生物利用度/生物等效性不太可能有显著影响。第19页/共25页2 2、FDA-ANDAFDA-ANDA晶型研究指导原则晶型研究指导原则USP中是否有多晶型的质量标准(如mp)？USP中有多晶型的质量标准是否相关且恰当为原料药的多晶型建立与美国药典相同的质量标准为原料药制定多晶型的新的质量标准否是是否见图（3
12、）开始图（2）：制定固体口服制剂和混悬液原料药的多晶型质量标准 第20页/共25页2 2、FDA-ANDAFDA-ANDA晶型研究指导原则晶型研究指导原则是否有原因需为药物制剂的多晶型制定质量标准*采用其他的方法（例如：固态特征方法）为药物制剂的多晶型建立质量标准*如果多晶比例改变，制剂性能检测（如溶出度）是否能提供足够的控制？建立药物制剂性能检测的性能检测的质量标准（如溶出度），作为控制药物制剂的多晶型的替代方法无需为药物制剂的多晶型制定质量标准是否否开始图（3）：评价是否应该为固体口服制剂和混悬液的药物制剂的多晶型制定质量标准 第21页/共25页*通常，无需担心如果使用热力学最稳定的多晶型
13、或者使用与已批准的同一剂型相同的多晶型*对溶解性差的药物，药物制剂的应用性能检测（如溶出度检测）通常可以对因多晶型比率改变而对生物利用度/生物等效性的影响提供足够的控制。只有在罕见情况下，建议确认药物制剂的多晶型特征。第22页/共25页总结总结AAPSAAPS晶型问题非常复杂晶型问题非常复杂1、制备过程和稳定性放置过程中，原料药的晶型都可能发生变化2、不同多晶型可能影响口服制剂的生物利用度，从而影响制剂的药效3、原料药中可能含有无定形粉末第23页/共25页总结总结1、良好的晶型研究的方法 合理的详尽的晶型筛选 保持与审评机构的沟通 在IND阶段收集数据 利用前期研究的数据制定在药品（原料药和制剂）规模生产过程中的晶型控制的方法2、利用二期临床末和NDA前的沟通会议来达成与药品审评部门在药品NDA申请时对于晶型认识的一致第24页/共25页感谢您的观看！第25页/共25页