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1、会计学1七生物化学核苷酸代谢七生物化学核苷酸代谢一、核苷酸的结构一、核苷酸的结构碱基碱基糖苷键糖苷键核糖核糖核苷核苷+磷酸磷酸磷酸酯键磷酸酯键+核苷核苷酸酸核苷酸：核苷酸：AMP,GMP,UMP,CMP脱氧核苷酸：脱氧核苷酸：dAMP,dGMP,dTMP,dCMP 回顾回顾:第1页/共71页（一）细胞内以（一）细胞内以55NTPNTP形式存在，以形式存在，以55ATPATP含量最高。含量最高。（二）（二）NTPNTP浓度高于浓度高于dNTPdNTP（三）不同组织细胞中各种核苷酸分布差异（三）不同组织细胞中各种核苷酸分布差异较大较大二、体内存在形式及分布二、体内存在形式及分布第2页/共71页核酸
2、核酸磷酸磷酸核苷酸核苷酸核苷核苷戊糖戊糖碱基碱基水水解解核酸酶核酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶何处去？何处去？进入磷酸戊糖途径进入磷酸戊糖途径或或重新合成核酸重新合成核酸分解分解食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质胃胃酸酸第3页/共71页合成合成合成合成DNADNADNADNA、RNARNARNARNA的原料的原料的原料的原料，这是体内核苷酸，这是体内核苷酸，这是体内核苷酸，这是体内核苷酸最重要的功能。最重要的功能。最重要的功能。最重要的功能。三、核苷酸的生物功能三、核苷酸的生物功能生物体的直接供能物质生物体的直接供能物质：ATPATP、GTPGTP、UTPUTP、CTPCTP等，等
3、，主要为主要为ATPATP。AMPAMP是某些辅酶是某些辅酶(NAD(NAD+、NADPNADP+、FADFAD、辅酶、辅酶A)A)的的 组成成分。组成成分。环核苷酸环核苷酸cAMPcAMP与与cGMPcGMP作为信息分子，参加物质代谢作为信息分子，参加物质代谢和生理过程的调节。和生理过程的调节。某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质间物质:UDPUDP葡萄糖是糖原合成的活性中间物质葡萄糖是糖原合成的活性中间物质CDPCDP二酰二酰基甘油是磷酯合成的中间活性物质等。基甘油是磷酯合成的中间活性物质等。第4页/共71页第一节第一节 嘌呤核苷酸
4、的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Purine Nucleotides第5页/共71页AMPGMP一、嘌呤核苷酸的合成存在一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成从头合成和和补救合成补救合成两种途径两种途径第6页/共71页 嘌呤核苷酸（肝）嘌呤核苷酸（肝）嘌呤核苷酸（肝）嘌呤核苷酸（肝）磷酸核糖磷酸核糖磷酸核糖磷酸核糖AAAAAAAA一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位 COCOCOCO2 2 2 2 酶酶酶酶（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成（掌握）（掌握）*1.1.定定 义义是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧
5、氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。第7页/共71页 组织定位组织定位：肝肝、小肠小肠和和胸腺胸腺2.2.合成部位合成部位细胞定位细胞定位:胞液胞液3.原料原料 谷氨酰胺、天冬氨酸、甘氨酸、一碳单谷氨酰胺、天冬氨酸、甘氨酸、一碳单位以及二氧化碳。位以及二氧化碳。5-5-磷酸磷酸核糖核糖来自磷酸戊来自磷酸戊糖途径。糖途径。第8页/共71页*3.*3.嘌呤碱基嘌呤碱基的元素来源的元素来源N1C2N3C4C5C6N97NC8 甲酰基甲酰基(一碳单位一碳单位)甘氨酸甘氨酸CO2Asp甲酰基甲酰基(一碳单位一碳单
6、位)Gln(酰胺基酰胺基)甘氨当中站甘氨当中站,谷氮坐两边谷氮坐两边,左上天冬氨左上天冬氨,头顶头顶COCO2 2甲酰（假仙）站两旁甲酰（假仙）站两旁第9页/共71页R-5-P PRPP一碳单位、一碳单位、COCO2 2、谷氨酰胺、甘氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸天冬氨酸IMP在在PRPPPRPP的基础上各原料逐步合成嘌呤核苷酸，的基础上各原料逐步合成嘌呤核苷酸，先与先与磷酸核糖磷酸核糖相连，然后再合成相连，然后再合成碱基碱基部分。部分。嘌呤环嘌呤环的原料的原料4.4.合成合成过程过程（了解）（了解）NNNN9NH2OO HO HHHHCH2H1 2OPO-HOO糖苷键糖苷键酯键酯键AMPG
7、MP第10页/共71页R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶 PRPP（磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸）焦磷酸）其余其余9 9步反应步反应在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPPRA（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶4.4.从头合成过程从头合成过程IMP的的合成合成（11步）步）AMP和和GMP的生的生成成分为两个分为两个阶段阶段:第11页/共71页 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基
8、酶 FGAM合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶（N N9 9）（N7）（C4）（C5）（C8）（N3）（1）IMP的合成过程的合成过程第12页/共71页目目 录录（C6）（N1）（C2）（N3）（N1）第13页/共71页腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶（2 2）AMPAMP和和和和GMPGMP的生成的生成的生成的生成目目 录录黄嘌呤黄嘌呤核苷酸核苷酸第14页/共71页AMPADPATPADPATP腺苷激酶腺苷激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP鸟苷激酶鸟苷激酶ADPATP激酶激酶ATP和和G
9、TP的生成的生成第15页/共71页1.1.特特点点：嘌嘌呤呤的的各各个个原原子子是是在在PRPPPRPP的的 分分 子子上上,逐逐步步加加上上简简单单原原料料而而形形成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸，合合成成时时先先形形成成右右环环，再再形形成成左环左环。5.5.嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点第16页/共71页2.2.2.2.中间产物：中间产物：IMPIMPIMPIMP是是是是AMPAMPAMPAMP、GMPGMPGMPGMP的前体的前体的前体的前体3.3.耗能：耗能：IMPIMP的合成需的合成需5 5个个ATPATP，6 6个高能磷个高能磷
10、酸键。酸键。AMPAMP或或GMPGMP的合成又需的合成又需1 1个个 ATP ATP。4.4.关键酶：关键酶：PRPPPRPP合成酶、合成酶、PRPPPRPP酰胺转移酶酰胺转移酶5.5.部位：部位：以肝脏为主，其次是小肠粘膜及以肝脏为主，其次是小肠粘膜及 胸腺。胸腺。第17页/共71页R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+6.从头合成的调节从头合成的调节（了解）（了解）底物激活反应底物激
11、活反应产物反馈抑制产物反馈抑制产物旁路激产物旁路激活活第18页/共71页 利利用用体体内内游游离离的的嘌嘌呤呤或或嘌嘌呤呤核核苷苷，经经过过简简单单的的反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的过过程程，称称为补救合成（或重新利用）途径。为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（了解）（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（了解）（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（了解）（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（了解）1.1.定义定义2.2.补救合成途径的两种方式补救合成途径的两种方式 利用嘌呤碱利用嘌呤碱 利用嘌呤核利用嘌呤核苷苷 第19页/共71页腺嘌呤腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT
12、次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP 利用嘌呤碱利用嘌呤碱 利用嘌呤核苷利用嘌呤核苷腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)第20页/共71页4.4.自毁容貌征自毁容貌征(Lesch-Nyhan,(Lesch-Nyhan,莱莱-尼综合征
13、尼综合征)节省能量和氨基酸的消耗节省能量和氨基酸的消耗是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径径3.3.补救合成途径的生理意义：补救合成途径的生理意义：HGPRT酶缺陷导致嘌呤核苷酸的补救合酶缺陷导致嘌呤核苷酸的补救合成途径障碍，中枢神经系统发育不良。成途径障碍，中枢神经系统发育不良。第21页/共71页自毁容貌症自毁容貌症 (莱莱-尼综合尼综合症症)病因：病因：次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因缺陷，属酸核糖转移酶基因缺陷，属X-X-连锁隐性遗传仅发现于男连锁隐性遗传仅发现于男性。发病率为性。发病率为1/301/30万。万。体征：体征：患儿出生正常，患
14、儿出生正常，8 8个个月到月到1 1岁时出现肌张力障碍，岁时出现肌张力障碍，舞舞蹈症。患儿蹈症。患儿2-32-3岁开始强制岁开始强制性地吸自己的手指，嘴唇和性地吸自己的手指，嘴唇和口腔粘膜，并侵害他人，必口腔粘膜，并侵害他人，必须捆绑其双手或拔掉牙齿可须捆绑其双手或拔掉牙齿可活到活到2020岁。岁。第22页/共71页核苷酸合成的两条途径核苷酸合成的两条途径核糖、氨基酸、核糖、氨基酸、CO2、一碳单位、一碳单位嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸辅酶辅酶RNA嘌呤核苷嘌呤核苷嘌呤嘌呤补救途径补救途径 从头合成从头合成第23页/共71页（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变
15、（三）嘌呤核苷酸的相互转变（了解）（了解）（了解）（了解）IMPIMPAMAMP P腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3第24页/共71页*是在核苷二磷酸水平上发生是在核苷二磷酸水平上发生（四）脱氧核糖核苷酸的生成（掌握）（四）脱氧核糖核苷酸的生成（掌握）N代表代表A、G、U、C等碱基等碱基第25页/共71页二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH
16、)(SH)2 2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）dNDP+ATP 激酶激酶dNTP+ADP脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成第26页/共71页2009年西医综合考研题年西医综合考研题n n33333333、下列核苷酸经核糖核苷酸还原酶催化能转化生成、下列核苷酸经核糖核苷酸还原酶催化能转化生成、下列核苷酸经核糖核苷酸还原酶催化能转化生成、下列核苷酸经核糖核苷酸还原酶催化能转化生成脱氧核苷酸的是脱氧核苷酸的是脱氧核苷酸的是脱氧核苷酸的是 n nA A A A、NMPNMPNMPNMPn nB B B B、NDPNDPNDPNDPn nC
17、C C C、NTP NTP NTP NTP n nD D D D、dNTPdNTPdNTPdNTP第27页/共71页（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物（了解）（了解）嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。或叶酸等的类似物。主要通过对代谢酶的主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用竞争性抑制作用，来干扰或抑制嘌呤核苷，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂
18、鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤等等第28页/共71页次黄嘌呤次黄嘌呤()6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构巯基嘌呤的结构第29页/共71页甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A
19、）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目目 录录第30页/共71页二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢1.1.部位：肝、肾、小肠部位：肝、肾、小肠2.2.终产物：尿酸（终产物：尿酸（uric acid)uric acid)3.3.基本过程基本过程（了解）（了解）第31页/共71页核核苷苷酸酸分分解解代代谢谢大大致致过过程程核苷核苷酸酸核苷核苷PiPi1-磷酸核糖磷酸核糖碱基碱基补救途径补救途径分解代谢分解代谢5-磷酸核糖磷酸核糖PRPP终末产物经尿排出终末产物
20、经尿排出核苷酸酶核苷酸酶磷酸化酶磷酸化酶1-磷酸核糖磷酸核糖变位酶变位酶第32页/共71页嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPH H（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）G GX X（黄嘌呤（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶第33页/共71页血血 尿酸尿酸 0.48mmol/L,0.48mmol/L,结晶析出结晶析出,沉积在关沉积在关节节,软组织软组织,软骨和肾等处软骨和肾等处,而导致关节炎和肾而导致关节炎和肾疾病。疾病。引起疼痛即引起疼痛即“痛风症痛风症”。痛风症痛风症进食高嘌呤膳食时进食高嘌呤膳食时体内核酸大量分解体内核酸大量分解(白白血病血病,恶性肿
21、瘤）恶性肿瘤）肾脏疾病尿酸排泄障碍肾脏疾病尿酸排泄障碍血中尿酸血中尿酸临床上用别嘌呤醇治疗临床上用别嘌呤醇治疗第34页/共71页第35页/共71页痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇第36页/共71页(一）了解核酸消化概况及核苷酸的生理功用。一）了解核酸消化概况及核苷酸的生理功用。一）了解核酸消化概况及核苷酸的生理功用。一）了解核酸消化概况及核苷酸的生理功用。(二）二）二）二）掌握嘌呤核苷酸从头合成途径的概念、元素来掌握嘌呤核苷酸从头合成途径的概念、元素来掌握嘌呤核苷酸从头合成途径的概念
22、、元素来掌握嘌呤核苷酸从头合成途径的概念、元素来 源、原料、重要中间产物和关键酶。源、原料、重要中间产物和关键酶。源、原料、重要中间产物和关键酶。源、原料、重要中间产物和关键酶。了解合成了解合成了解合成了解合成 的过程及合成调节。的过程及合成调节。的过程及合成调节。的过程及合成调节。(三）三）三）三）掌握脱氧核苷酸的生成。掌握脱氧核苷酸的生成。掌握脱氧核苷酸的生成。掌握脱氧核苷酸的生成。了解嘌呤核苷酸补救了解嘌呤核苷酸补救了解嘌呤核苷酸补救了解嘌呤核苷酸补救 合成途径；嘌呤核苷酸的相互转变；嘌呤核苷合成途径；嘌呤核苷酸的相互转变；嘌呤核苷合成途径；嘌呤核苷酸的相互转变；嘌呤核苷合成途径；嘌呤核
23、苷酸的相互转变；嘌呤核苷 酸的抗代谢物。酸的抗代谢物。酸的抗代谢物。酸的抗代谢物。(四）四）四）四）掌握嘌呤核苷酸分解代谢终产物。掌握嘌呤核苷酸分解代谢终产物。掌握嘌呤核苷酸分解代谢终产物。掌握嘌呤核苷酸分解代谢终产物。了解嘌呤核了解嘌呤核了解嘌呤核了解嘌呤核 苷酸的分解代谢过程；痛风症及别嘌呤醇的作苷酸的分解代谢过程；痛风症及别嘌呤醇的作苷酸的分解代谢过程；痛风症及别嘌呤醇的作苷酸的分解代谢过程；痛风症及别嘌呤醇的作 用。用。用。用。目的要目的要求求第37页/共71页1.1.嘌呤核苷酸的嘌呤核上第嘌呤核苷酸的嘌呤核上第1 1位位N N原子来自原子来自A.GluA.GluB.GlnB.GlnC
24、.AspC.AspD.D.甲酸甲酸E.Gly E.Gly 2.2.嘌呤核苷酸合成的原料是嘌呤核苷酸合成的原料是A.A.甘氨酸，谷氨酸，甘氨酸，谷氨酸，CO2CO2B.B.甘氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，谷氨酰胺，CO2CO2，天，天冬氨酸冬氨酸C.C.谷氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，CO2CO2D.D.甘氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺甘氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺第38页/共71页第二节第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides第39页/共71页l l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构l从头合
25、成途径从头合成途径l补救合成途径补救合成途径第40页/共71页（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘧嘧啶核苷酸的途径。啶核苷酸的途径。1.1.定义定义2.2.合成部位合成部位先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸成嘧啶核苷酸.第41页/共71页n n
26、 3.3.原料原料：谷氨酰胺、天冬氨：谷氨酰胺、天冬氨酸、酸、COCO2 2 磷酸核糖部分也磷酸核糖部分也是是PRPPPRPP。4 4.特点特点：先合成先合成嘧啶环嘧啶环，然，然后再与磷后再与磷 酸核糖连接生成酸核糖连接生成UMPUMP。天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺CO2嘧啶环嘧啶环PRPPUMP第42页/共71页5.5.嘧啶合成的元素来嘧啶合成的元素来源源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸 嘧啶核苷酸的嘧啶环是由嘧啶核苷酸的嘧啶环是由氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸和和天冬氨酸天冬氨酸合成的。合成的。谷氨酰胺谷氨酰胺CO2第43页/共71页6.6.6.6.嘧啶核苷酸合成的基本过程嘧啶核苷酸合成
27、的基本过程嘧啶核苷酸合成的基本过程嘧啶核苷酸合成的基本过程（了解）（了解）（了解）（了解）(1)(1)尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸(UMP)(UMP)的合成的合成-6-6步反应步反应谷氨酰胺谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸合成酶合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸+氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸的合成氨基甲酰磷酸的合成第44页/共71页CPS-ICPS-IIN-N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸分布分布变构激活剂变构激活剂嘧啶合成嘧啶合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无氮源氮源功能功能尿素合成尿素合成氨基甲酰
28、磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 I、II的区别的区别 第45页/共71页NH2O=CO P氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸HOOCCH2CHCOOHH2N+COH2NCCH2CHCOOHNHOHO天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲酰基转移酶甲酰基转移酶PiAsp氨基甲酰天冬氨酸氨基甲酰天冬氨酸OCOHNCCHHCHCOOHNHNAD+NADH+H+COHNCCHCCOOHNHO乳清酸乳清酸二氢乳清酸二氢乳清酸H2O脱氢酶脱氢酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶第46页/共71页COHNCCHCCOOHNHO乳清酸乳清酸COHNCCHCCOOHNOR-5-PPRPPPPi磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸
29、(OMP)COHNCCHCHNOR-5-PCO2尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸(UMP)脱羧酶脱羧酶第47页/共71页（2）胞嘧啶核苷酸的合成）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiUTP第48页/共71页TMP合酶合酶N5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP(3)脱氧胸腺嘧啶核苷酸脱氧胸腺嘧啶核苷酸(TMP)的合成的合成NH3第49页
30、/共71页.特点：先由特点：先由氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸与与天冬氨酸天冬氨酸形形成成嘧啶环嘧啶环，再与，再与核糖磷酸（核糖磷酸（PRPPPRPP）结合形成结合形成 UMPUMP。.中间产物：其关键的中间产物是中间产物：其关键的中间产物是乳清酸。乳清酸。.转化：胞苷酸则由转化：胞苷酸则由尿苷酸尿苷酸在三磷酸的水在三磷酸的水平上转变而来。平上转变而来。嘧啶核苷酸合成特点嘧啶核苷酸合成特点嘧啶核苷酸合成特点嘧啶核苷酸合成特点第50页/共71页7.7.从头合成的调节（了解）从头合成的调节（了解）从头合成的调节（了解）从头合成的调节（了解）-ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基
31、甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸第51页/共71页（二）（二）（二）（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP 脱氧胸苷脱氧胸苷+ATP胸苷激酶胸苷激酶dTMP+ADP(胞嘧啶除外胞嘧啶除外)第52页/共71页总结总结5-P-RPRPPIMPdAMPGMPdGMPAMPdADPGD
32、PdGDPADPdATPGTPdGTPATPUMPCMPdUMPUDPCDPdUDPUTPCTPdUTPdTMPdCMPdTDPdCDPdTTPdCTPCO2+GlnH2N-CO-POMP核苷酸的从头合成过程总结核苷酸的从头合成过程总结dUDPdCMPdUMP第54页/共71页（三）嘧啶核苷酸抗代谢：（三）嘧啶核苷酸抗代谢：（三）嘧啶核苷酸抗代谢：（三）嘧啶核苷酸抗代谢：n n能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些代谢药物也是一些嘧啶类似物嘧啶类似物、氨基酸类似物氨基酸类似物、叶酸类似物叶酸类似物及及核苷类似物核苷类似物，通过对酶的，通过对酶的竞争竞争性抑制性抑制
33、而干扰或抑制嘧啶核苷而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。酸的合成。第55页/共71页1.1.嘧啶类似物：嘧啶类似物：嘧啶类似物：嘧啶类似物：n n主要的嘧啶类似物是主要的嘧啶类似物是主要的嘧啶类似物是主要的嘧啶类似物是5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-FU5-FU）。）。）。）。5-FU5-FU在在在在体内可转变为体内可转变为体内可转变为体内可转变为F-dUMPF-dUMP，其结构与，其结构与，其结构与，其结构与dUMPdUMP相似，可竞相似，可竞相似，可竞相似，可竞争性抑制争性抑制争性抑制争性抑制胸苷酸合酶胸苷酸合酶胸苷酸合酶胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合的活性，从而抑制胸苷酸的
34、合的活性，从而抑制胸苷酸的合的活性，从而抑制胸苷酸的合成。成。成。成。胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)第56页/共71页2.2.氨基酸类似物：氨基酸类似物：氨基酸类似物：氨基酸类似物：n n氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制类似谷氨酰胺，可抑制类似谷氨酰胺，可抑制类似谷氨酰胺，可抑制CTPCTP的合成。的合成。的合成。的合成。3.3.叶酸类似物：叶酸类似物：叶酸类似物：叶酸类似物：n n氨甲蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，使干扰叶酸代谢，使干扰叶酸代谢，使干扰叶酸代谢，使dUMPdUMP不能被甲基化生成不能被甲基化生成不能被甲基化生成不
35、能被甲基化生成dTMPdTMP。第57页/共71页4.核苷类似物：核苷类似物：n n阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷和和和和环胞苷环胞苷环胞苷环胞苷属于核苷类似物，能抑制属于核苷类似物，能抑制属于核苷类似物，能抑制属于核苷类似物，能抑制CDPCDP还原成还原成还原成还原成dCDPdCDP。第58页/共71页UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤5-FU5-FU第59页/共71页二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢 Metabolism of Pyrimidine NucleotidesMetabolism
36、of Pyrimidine Nucleotidesn n嘧啶核苷酸可首先在嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶核苷酸酶和和核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶的催化下，除的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。可在体内进一步分解代谢。嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核嘧啶核苷苷核苷酸酶核苷酸酶PiH2O嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶Pi第60页/共71页n n嘧啶碱的降解过程主要在嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞肝细胞中进行。中进行。n n不同的嘧啶碱其分解代谢途径和产物不同不同的嘧啶碱其分解代谢途径和产物不同。第61页/共71页（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降
37、解：（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解：（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解：（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解：二氢嘧啶酶二氢嘧啶酶H2O-脲基丙酸脲基丙酸胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶H2O NH3胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢尿嘧啶脱氢酶NADPH+H+NADP+二氢二氢尿嘧啶尿嘧啶-脲基丙酸酶脲基丙酸酶NH3+CO2H2O-丙氨酸丙氨酸 丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC尿素尿素第62页/共71页（二）胸腺嘧啶的降解：（二）胸腺嘧啶的降解：二氢嘧啶酶二氢嘧啶酶H2O-脲基异丁酸脲基异丁酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶二氢胸腺嘧二氢胸腺嘧啶脱氢酶啶脱氢酶NADPH+H+NADP+二氢胸二氢胸腺嘧啶腺嘧啶-脲
38、基异丁酸酶脲基异丁酸酶NH3+CO2H2O-异丁酸异丁酸 尿素尿素甲基丙二酸甲基丙二酸单酰单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生第63页/共71页 嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的的不同不同是是嘧啶碱的降解产物嘧啶碱的降解产物易溶于水易溶于水，故嘧，故嘧啶代谢异常的疾病较少。啶代谢异常的疾病较少。第64页/共71页【重要内容】1核苷酸的生理功能。核苷酸的生理功能。2记记住住核核苷苷酸酸有有两两条条合合成成途途径径，核核苷苷酸酸从从头头合合成成途途径径中中嘌嘌呤呤、嘧嘧啶啶环环各各元元素素来来源源。熟熟记记核核糖糖核核苷苷酸、脱氧核糖核苷酸的生成方式
39、。酸、脱氧核糖核苷酸的生成方式。3.写写出出与与核核苷苷酸酸补补救救合合成成有有关关的的酶酶名名称称、功功能能、酶缺陷相关的疾病。酶缺陷相关的疾病。4熟熟记记核核苷苷酸酸抗抗代代谢谢药药物物的的作作用用机机理理及及临临床床意意义。义。5记住核苷酸体内分解代谢终产物。记住核苷酸体内分解代谢终产物。6.说明别嘌呤醇治疗痛风的原理。说明别嘌呤醇治疗痛风的原理。7重重要要概概念念：从从头头合合成成(de novo synthesis)、补补救合成救合成(或重新利用或重新利用，salvage pathway)第65页/共71页 A AUTP BUTP BUDPUDP C CUMP DUMP DIMPIM
40、P E EdUMPdUMP 111 111能直接转变生成能直接转变生成dUDPdUDP的化合物是的化合物是 112112能直接转变生成能直接转变生成dTMPdTMP的化合物是的化合物是 133 133嘌呤碱的合成原料有嘌呤碱的合成原料有 A.A.甘氨酸甘氨酸 B B天冬酰胺天冬酰胺 C C谷氨酸谷氨酸 D DC0C02 2年年第66页/共71页 135135135135参与嘌呤环合成的原料来自下列哪些物质参与嘌呤环合成的原料来自下列哪些物质参与嘌呤环合成的原料来自下列哪些物质参与嘌呤环合成的原料来自下列哪些物质?A A A A甲酰基甲酰基甲酰基甲酰基 B B B B同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型
41、半胱氨酸同型半胱氨酸 C C C C天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸 D D D D氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸年年年年25.25.合成嘌呤、嘧啶的共用原料是合成嘌呤、嘧啶的共用原料是 A.A.甘氨酸甘氨酸 B.B.一磷单位一磷单位 C.C.谷氨酸谷氨酸 D.D.天冬氨酸天冬氨酸 E.E.氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 第67页/共71页3434下列核苷酸可直接转变成下列核苷酸可直接转变成dTMPdTMP的是的是A AdUMPdUMPB BdUDPdUDPC CdCMPdCMPD DdCDPdCDP2008年西医综合考研题年西医综合考研题第68页/共71页2AMP、GMP、IMP
42、PRPP有活性，有活性，MW 133 000无活性，无活性，MW 270 000图图9-6 PRPP酰胺转移酶的变构酰胺转移酶的变构从头合成的调节从头合成的调节第69页/共71页(一）一）一）一）掌握嘧啶核苷酸从头合成途径的概念、元素来掌握嘧啶核苷酸从头合成途径的概念、元素来掌握嘧啶核苷酸从头合成途径的概念、元素来掌握嘧啶核苷酸从头合成途径的概念、元素来 源、原料、重要中间产物和关键酶。掌握脱氧源、原料、重要中间产物和关键酶。掌握脱氧源、原料、重要中间产物和关键酶。掌握脱氧源、原料、重要中间产物和关键酶。掌握脱氧 胸腺嘧啶核苷酸的生成。胸腺嘧啶核苷酸的生成。胸腺嘧啶核苷酸的生成。胸腺嘧啶核苷酸
43、的生成。了解从头合成途径的了解从头合成途径的了解从头合成途径的了解从头合成途径的 过程及其调节。过程及其调节。过程及其调节。过程及其调节。(二）二）二）二）了解嘧啶核苷酸补救合成途径；嘧啶核苷酸抗了解嘧啶核苷酸补救合成途径；嘧啶核苷酸抗了解嘧啶核苷酸补救合成途径；嘧啶核苷酸抗了解嘧啶核苷酸补救合成途径；嘧啶核苷酸抗 代谢物。代谢物。代谢物。代谢物。(三）三）三）三）熟悉嘧啶核苷酸分解代谢的终产物；了解嘧啶熟悉嘧啶核苷酸分解代谢的终产物；了解嘧啶熟悉嘧啶核苷酸分解代谢的终产物；了解嘧啶熟悉嘧啶核苷酸分解代谢的终产物；了解嘧啶 核苷酸的分解代谢的过程。核苷酸的分解代谢的过程。核苷酸的分解代谢的过程。核苷酸的分解代谢的过程。目的要目的要求求第70页/共71页