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1、 抗胆碱酯酶抗胆碱酯酶药药 和胆碱酯酶复和胆碱酯酶复活活(fhu)药药第一页，共二十七页。1第第1节胆碱酯酶节胆碱酯酶n真性真性(zhnxng)胆碱胆碱酯酶酯酶 n胆碱能神经末梢胆碱能神经末梢突触间隙突触间隙 n神经元神经元 n红细胞红细胞 n n对对Ach特异性高特异性高n假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 神经胶质细胞神经胶质细胞 血浆血浆 肝、肾、肠肝、肾、肠 对对Ach特异性低特异性低 可水解琥珀可水解琥珀(h p)胆碱胆碱第二页，共二十七页。2第三页，共二十七页。3新斯的明抑制新斯的明抑制(yzh)胆碱胆碱酯酶的的过程程第四页，共二十七页。4有机磷酸酯类抑制(yzh)胆碱酯酶的过程第五页，共二
2、十七页。5通过(tnggu)抑制胆碱酯酶,使ACh增多,产生M样作用和N样作用。一、易逆性胆碱酯酶抑制剂第第2节抗胆碱酯酶药节抗胆碱酯酶药二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机(yuj)磷酸酯类第六页，共二十七页。6新斯的明（新斯的明（neostigmine）季胺类化合物；季胺类化合物；抑制抑制AchE。1主要作用和用途主要作用和用途（1）兴奋骨骼肌作用强兴奋骨骼肌作用强:抑制抑制AchE 直接激直接激动骨骼肌运骨骼肌运动终板上的板上的N2受体受体 促促进运运动神神经末梢末梢(shn jn m sho)释放放Ach第七页，共二十七页。7 主要用于重症肌无力症重症肌无力症,Ach受体，口服给药,作用持续2
3、4h,治疗筒箭毒碱中毒,手术后去箭毒化。（2）兴奋平滑肌作用强,尤其胃肠和膀胱平滑肌,用于术后腹气胀和尿潴留术后腹气胀和尿潴留.（3）引起心率减慢(jin mn),传导减慢(jin mn).用用于阵发性室上性心动过速于阵发性室上性心动过速.第八页，共二十七页。8n过量：胆碱能作用所致；n 恶心、呕吐、腹痛；n 肌肉颤动,过量可引起“胆碱能危象”（依酚氯铵可用来鉴别。）措施：减量或用阿托品对抗(dukng)。禁忌：机械性肠梗阻、尿道阻塞、哮喘、帕金森氏症,心绞痛2.不良反应和禁忌症第九页，共二十七页。9系叔胺类药物，易通过血脑屏障叔胺类药物，易通过血脑屏障，小剂量兴奋中枢，大剂量抑制(yzh)中
4、枢选择性作用差,毒性大主要用于青光眼青光眼和中药麻醉的催醒剂。毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine）第十页，共二十七页。10毒扁豆碱与毛果芸香碱的比较：1.毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。睫状肌收缩可引起(ynq)头痛。毛果芸香碱10-15 min起效,维持4-8h毒扁豆碱5min起效,维持24-36h2.毒扁豆碱水溶液不稳定,见光易氧化成红色,使 疗效减弱,刺激性增大3.机制不同第十一页，共二十七页。11n他克林：抑制(yzh)中枢CHE活性 治疗阿尔茨海默病 肝脏毒性第十二页，共二十七页。12 化学名为四氢氨基吖啶（化学名为四氢氨基吖啶（THATHA），由美
5、国，由美国 Warner-Labmert Warner-Labmert公司推出。公司推出。19931993年年9 9月获得批准。是美国月获得批准。是美国FDAFDA第一个批准上市的治疗第一个批准上市的治疗ADAD药物。药物。19951995年世界范围内销售额达年世界范围内销售额达51005100万美圆。属非选择性可逆性万美圆。属非选择性可逆性chEchE抑制抑制剂。能通过血脑屏障，较长时间滞留在中枢，抑制中枢剂。能通过血脑屏障，较长时间滞留在中枢，抑制中枢chEchE活性，活性，并能增加并能增加AchAch与烟碱受体结合等，连续给药三个月，能改善与烟碱受体结合等，连续给药三个月，能改善ADAD
6、病人病人认知能力，定向能力，经多中心临床研究，对轻、中度的患者疗效认知能力，定向能力，经多中心临床研究，对轻、中度的患者疗效较好，因有较严重的肝脏毒性，限制了它的临床应用。较好，因有较严重的肝脏毒性，限制了它的临床应用。近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子，研近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种制成一种THATHA的双体衍生物（基于结构的药物设计），抑制能力比他克林的双体衍生物（基于结构的药物设计），抑制能力比他克林强强10001000倍，选择性更高。推测倍，选择性更高。推测(tuc)(tuc)毒性可显著降低。毒性可显著降低。他克林（tacr
7、ime）胆碱酯酶抑制剂用于阿尔茨海默病的治疗(zhlio)第十三页，共二十七页。13日本卫材公司开发，日本卫材公司开发，1996年年11月被美国月被美国FDA批准批准(p zhn)，与美国与美国pfizer公司合作推销。是公司合作推销。是FDA批准批准的第的第二个用于治疗二个用于治疗AD药物，与他克林相比，具有更好的药物，与他克林相比，具有更好的选择性和专属性，抑制中枢选择性和专属性，抑制中枢chE作用强，半衰期长，作用强，半衰期长，耐受性好，肝脏毒性较小，可改善轻度耐受性好，肝脏毒性较小，可改善轻度AD病人的认病人的认知能力和日常生活能力。初始剂量知能力和日常生活能力。初始剂量500mg/日
8、，日，4-6周后逐渐增加到周后逐渐增加到10mg/日。日。没有肝脏毒性，每天用药1次。（他克林他克林4次）次）多萘哌齐（donepezil）又名aricept、E2020 第十四页，共二十七页。14 1999年，美国年，美国FDA批准的第三个上市药物；属新批准的第三个上市药物；属新型型(xnxng)假性不可逆中枢假性不可逆中枢chE抑制剂，耐受性好，肝抑制剂，耐受性好，肝毒性小，对各类痴呆患者均有效。能改善认知能力及毒性小，对各类痴呆患者均有效。能改善认知能力及日常生活综合能力。日常生活综合能力。重酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine）又名exelom 第十五页，共二十七页。15 是从中草
9、药蛇足石杉是从中草药蛇足石杉(千层塔）中分离出来的生物碱。千层塔）中分离出来的生物碱。军事医学科学院毒物药物研究所研制，竹林安特制药有限军事医学科学院毒物药物研究所研制，竹林安特制药有限公司生产的石杉碱甲片（公司生产的石杉碱甲片（哈伯因哈伯因），），1994年批准年批准(p zhn)生产。生产。中科院上海药物所中科院上海药物所研制，上海医科大学红旗制药厂生产的又研制，上海医科大学红旗制药厂生产的又名名双益平双益平，1996年获得二类新药批准。年获得二类新药批准。属可逆性强效属可逆性强效chE抑制剂。口服生物利用度高，作用持抑制剂。口服生物利用度高，作用持续时间长，中性续时间长，中性chE抑制作
10、用是他克林的抑制作用是他克林的180倍，对记忆障倍，对记忆障碍有确切的改善作用（有效率碍有确切的改善作用（有效率60.8%）未见明显毒性作用。）未见明显毒性作用。石杉碱甲（Huperzime）第十六页，共二十七页。16加兰他敏（galanthamine）可逆性可逆性chE抑制剂。可透过血脑屏除，提高中枢抑制剂。可透过血脑屏除，提高中枢chE水平，改善实验动物和人的记忆能力。水平，改善实验动物和人的记忆能力。国外学者用随机双盲法证实，对国外学者用随机双盲法证实，对AD患者患者(hunzh)有一定的治疗作用。有一定的治疗作用。美曲磷脂（Metrifonate,敌百虫）1952年拜尔公司开发，199
11、0年开始用于AD。庚基毒扁豆碱(eptastigmine)意大利，毒性为毒扁豆碱的1/60，长效，易于通过BBB。NIK-247(amiridine)Fuperdin A Zifrosilone 第十七页，共二十七页。17 X：烷氧基、烷硫基或卤素(l s)等 P Y：O或S RO OR R，R：烷基二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机(yuj)磷酸酯类YHX工业(gngy)：增塑剂农业：敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、对硫磷和内吸磷军事：沙林、梭曼、塔朋医药：异氟磷、乙硫磷（缩瞳药）；敌百虫第十八页，共二十七页。18 有机磷酸酯类与胆碱酯酶胆碱酯酶结合,生成(shn chn)磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯
12、酶失去水解乙酰胆碱能力,乙酰胆碱在体内增多,产生M和N受体过度兴奋及中枢症状。1.M受体过度兴奋2.N过度兴奋3.中枢症状中毒中毒(zhng d)机理和症状机理和症状第十九页，共二十七页。19急性中毒轻度中毒:M受体过度兴奋表现中度中度:N和M受体过度兴奋表现重度中毒:N和M受体过度兴奋表现和中枢(zhngsh)症状慢性(mn xng)中毒神经衰弱，多汗，腹胀 肌束颤动，瞳孔缩小 第二十页，共二十七页。20防治(fngzh)n清除毒物n阿托品+酶复活(fhu)药阿托品 M样症状早期、大剂量、反复 阿托品化酶复活药 CHE复活第二十一页，共二十七页。21第三节 胆碱酯酶复活(fhu)剂1.解磷定
13、 可恢复胆碱酯酶活性,直接与体内游离的有机磷酸酯结合.生成无毒的磷酰化解磷定排出体外 对体内 已积聚的ACh所产生(chnshng)的M样表现无对抗作用 可迅速解除骨骼肌震颤症状.溶解度低第二十二页，共二十七页。222.氯磷定 溶液(rngy)稳定 溶解度大 无刺激性 肌注或静注第二十三页，共二十七页。23机制(jzh)第二十四页，共二十七页。24 解毒解毒(ji d)(ji d)疗效效l对酶复活效果因有机磷酸酯类而异；对内吸磷，马拉硫磷和对硫磷中毒疗效好；乐果则无效 恢复酶活性：对骨骼肌对植物神经系统 对CNS中毒症状（昏迷）也有效(yuxio)应与阿托品合用第二十五页，共二十七页。25解救
14、(jiji)有机磷酸酯类中毒需碘解磷定或氯磷定与阿托品合用n对氧磷对小鼠的致死量碘解磷定 2-4倍阿托品 2倍合用(hyng)128倍第二十六页，共二十七页。26内容(nirng)总结抗胆碱酯酶药。二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类。毛果芸香碱10-15 min起效,维持4-8h。初始剂量500mg/日，4-6周后逐渐增加到10mg/日。能改善认知(rn zh)能力及日常生活综合能力。美曲磷脂（Metrifonate,敌百虫）1952年拜尔公司开发，1990年开始用于AD。有机磷酸酯类。中度中度:N和M受体过度兴奋表现。重度中毒:N和M受体过度兴奋表现和中枢症状。26第二十七页，共二十七页。