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1、第二十八章第二十八章 抗心绞痛药抗心绞痛药中国中国(zhn u)(zhn u)药科大学中药药理教研室药科大学中药药理教研室 陈刚领陈刚领第一页，共三十二页。大大 纲纲 要要 求求了解：了解：心绞痛发病与心肌供需平衡的关系。心绞痛发病与心肌供需平衡的关系。掌握：掌握：硝酸酯类、受体阻断药、钙拮抗硝酸酯类、受体阻断药、钙拮抗(ji kn)药的药理作用、作用机制、临床应用、药的药理作用、作用机制、临床应用、联合用药及主要不良反应。联合用药及主要不良反应。第二页，共三十二页。2讲讲 授授 目目 录录第一节第一节 概述概述(i sh)第二节第二节 硝硝 酸酸 酯酯 类类第三节第三节 肾肾上腺素受体阻断上
2、腺素受体阻断药药第四节第四节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药复习题复习题第三页，共三十二页。3第一节第一节 概概 述述 心绞痛（心绞痛（angina pectoris）是因冠状动脉供血不足引）是因冠状动脉供血不足引起起(ynq)的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征，其典的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征，其典型临床表现为阵发性的胸骨后压榨性疼痛并向左上肢放型临床表现为阵发性的胸骨后压榨性疼痛并向左上肢放散。散。心绞痛的主要病理生理机心绞痛的主要病理生理机制是心肌暂时性缺血缺氧，制是心肌暂时性缺血缺氧，代谢产物代谢产物(chnw)在心肌聚在心肌聚集，刺激心肌自主神经传集，刺激心肌自主神经传入纤维末梢
3、引起疼痛。入纤维末梢引起疼痛。第四页，共三十二页。4The right and leftcoronary arteries,the first branchesof the aorta,carry blood to most of the myocardium.第一节第一节 概概 述述一、心绞痛病理一、心绞痛病理(bngl)生理机制生理机制冠冠 状状 动动 脉脉第五页，共三十二页。5室室内内压压室室内内容容积积二、心肌二、心肌(xnj)(xnj)供氧与需氧的关系供氧与需氧的关系冠脉血流冠脉血流 心肌心肌(xnj)收缩力收缩力 心心 率率 心室心室(xnsh)壁张力壁张力 Arrhythmias
4、心肌缺血心肌缺血胸胸 痛痛 LV DysfunctionO2 demandO2 supply灌灌注注压压血血流流量量侧侧支支循循环环第一节第一节 概概 述述第六页，共三十二页。6三、心三、心 绞绞 痛痛 的的 分分 类类 劳累劳累(loli)性心绞痛（性心绞痛（angina of effort)自发性心绞痛自发性心绞痛（angina pectoris at rest）混合性心绞痛混合性心绞痛（mixed pattern of angina）第一节第一节 概概 述述第七页，共三十二页。7四、抗心绞痛药作用四、抗心绞痛药作用(zuyng)机制机制1 1 舒张血管、舒张血管、心率、心率、左室舒张末压
5、左室舒张末压耗氧。耗氧。2 2 舒张冠脉，促进侧支循环舒张冠脉，促进侧支循环/血流重分布血流重分布(fnb)(fnb)冠脉冠脉供血供血供氧。供氧。3 3 促进脂代谢转化为糖代谢而促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢。改善心肌代谢。第一节第一节 概概 述述第八页，共三十二页。8五、五、Classification of Antianginal Drugs1、Nitrate esters：硝酸甘油硝酸甘油、硝酸、硝酸(xio sun)异山梨酯异山梨酯2、-adrenergic blockers：普萘洛尔普萘洛尔3、Calcium channel blockers：硝苯地平硝苯地平、维拉帕米、维拉帕
6、米、地尔硫卓地尔硫卓第一节第一节 概概 述述第九页，共三十二页。9五、五、Classification of Antianginal Drugs1.Nitrate esters：硝酸甘油硝酸甘油、硝酸、硝酸(xio sun)异山梨酯异山梨酯2.-adrenergic blockers：普萘洛尔普萘洛尔3.Calcium channel blockers：硝苯地平硝苯地平、维拉帕米、维拉帕米、地尔硫卓地尔硫卓第一节第一节 概概 述述第十页，共三十二页。10思思 考考 题题1、简述硝酸甘油、普萘洛尔、硝苯地平的、简述硝酸甘油、普萘洛尔、硝苯地平的药理作用、作用机制、临床应用药理作用、作用机制、临床
7、应用(yngyng)。2、简述抗心绞痛药物分类及代表药。、简述抗心绞痛药物分类及代表药。第十一页，共三十二页。11第二节第二节 硝硝 酸酸 酯酯 类类n硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）n硝酸硝酸(xio sun)异山梨酯异山梨酯（isosorbide dinitrate）n单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）硝酸甘油硝酸甘油 戊四硝酯戊四硝酯 硝酸硝酸(xio sun)异山梨酯异山梨酯 单硝酸异山梨单硝酸异山梨(shn l)酯酯第十二页，共三十二页。12硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）【体内过程】【体内过程】1 口服利用口服利
8、用(lyng)度低，生物利用度低，生物利用(lyng)度仅度仅8%。2 舌下含服，可避过舌下含服，可避过“首过效应首过效应”，1-2 min起效，疗效持续起效，疗效持续20-30 min，t1/2为为2-4 min。3 也可经皮肤吸收。也可经皮肤吸收。第二节第二节 硝硝 酸酸 酯酯 类类第十三页，共三十二页。13心肌心肌(xnj)耗耗氧量氧量【药理作用【药理作用】硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycerin）1 降低心肌降低心肌(xnj)耗氧量耗氧量小剂量：扩张静脉血管小剂量：扩张静脉血管降低心脏前负荷降低心脏前负荷大剂量：舒张动脉血管大剂量：舒张动脉血管降低心脏后负荷降低心脏后负荷2 扩张
9、冠状动脉扩张冠状动脉(gunzhung-dngmi)，增加缺血，增加缺血区的血液灌注区的血液灌注3 降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性 扩张静脉扩张静脉减少回心血流量减少回心血流量降低心室内压降低心室内压扩张动脉扩张动脉降低心室壁张力降低心室壁张力增加心内膜灌注压增加心内膜灌注压 综上综上有利于心内膜供血。有利于心内膜供血。4 保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤 NO、PGI2、CGRP第二节第二节 硝硝 酸酸 酯酯 类类第十四页，共三十二页。14【作用【作用(zuyng)机机制】制】硝酸甘油（硝酸甘油（n
10、itroglycerin）血中硝酸血中硝酸(xio sun)酯酯NO增加增加(zngji)CGMP肌球蛋白轻链去磷酸化肌球蛋白轻链去磷酸化血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛第二节第二节 硝硝 酸酸 酯酯 类类第十五页，共三十二页。15+-MLC鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶*+-图图28-3 血管血管(xugun)平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类和钙通道阻滞药作用机制示意图和钙通道阻滞药作用机制示意图Ca2+Ca2+通通 道道(tngdo)细细胞胞(xbo)内内Ca2+钙调蛋白钙调蛋白Ca2+-钙调蛋白复合物钙调蛋白复合物MLCKMLCK*+MLCMLC-PO4肌动蛋白肌动蛋白平滑肌收
11、缩平滑肌收缩Ca2+通道阻滞药通道阻滞药ATPcAMPMLCK-(PO4)2硝酸酯类、亚硝酸酯类硝酸酯类、亚硝酸酯类、血管内皮细胞血管内皮细胞NO2R激动剂激动剂谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶+鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶活化活化GTPcGMPGMPPDE细胞内细胞内Ca2+释放、细胞外释放、细胞外Ca2+内流内流细胞内细胞内Ca2+减少减少血管平滑肌舒张血管平滑肌舒张+第二节第二节 硝硝 酸酸 酯酯 类类第十六页，共三十二页。16硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycerin）【临床【临床(ln chun)应用】应用】1、舌下含服能迅速、舌下含服能迅速(xn s)缓解各种类型心绞痛。缓解各种类型心
12、绞痛。2、静脉、静脉(jngmi)给药给药急性心肌梗死者。急性心肌梗死者。3、用于心衰的治疗。、用于心衰的治疗。4、用于急性呼吸衰竭及肺动脉高压的患者。、用于急性呼吸衰竭及肺动脉高压的患者。【不良反应】【不良反应】1、血管舒张作用所致的不良反应：、血管舒张作用所致的不良反应：1）暂时性面颊部皮肤潮红；波动性头痛；眼内）暂时性面颊部皮肤潮红；波动性头痛；眼内压升高。压升高。2）大剂量）大剂量直立性低血压及晕厥。直立性低血压及晕厥。3）剂量过大）剂量过大加重心绞痛发作。加重心绞痛发作。血压过度降低血压过度降低兴奋交感神经兴奋交感神经增加心率增加心率增加心肌收缩力。增加心肌收缩力。2、耐受性、耐受性
13、。3、超剂量、超剂量高铁血红蛋白血症。高铁血红蛋白血症。第二节第二节 硝硝 酸酸 酯酯 类类第十七页，共三十二页。17第三节第三节 肾肾上腺素受体阻断上腺素受体阻断(z dun)药药【抗心绞痛作用】【抗心绞痛作用】1 降低心肌耗氧量；降低心肌耗氧量；2 改善心肌缺血区供血改善心肌缺血区供血；3 其他其他:n促进氧合血红蛋白解离促进氧合血红蛋白解离 组织供氧。组织供氧。促促进葡萄糖的摄取和利用进葡萄糖的摄取和利用;n减少心肌游离减少心肌游离(yul)脂肪酸含量。脂肪酸含量。第十八页，共三十二页。18【临床应用】【临床应用】1 用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的
14、稳定型心绞痛痛。2 对伴有心律失常及高血压者尤为适用对伴有心律失常及高血压者尤为适用(shyng)。3 降低近期有心肌梗死者心绞痛的发病率和死降低近期有心肌梗死者心绞痛的发病率和死亡率亡率。4 药物：普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、药物：普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等。阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等。第三节第三节 肾肾上腺素受体阻断上腺素受体阻断(z dun)药药第十九页，共三十二页。19受体拮抗药和硝酸酯类合用受体拮抗药和硝酸酯类合用:n协同降低耗氧量协同降低耗氧量;n受体拮抗药能对抗硝酸酯类所引起的反射性受体拮抗药能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力
15、增强心率加快和心肌收缩力增强(zngqing)(zngqing);n硝酸酯类可缩小硝酸酯类可缩小受体拮抗药所致的心室容积受体拮抗药所致的心室容积增大和心室射血时间延长增大和心室射血时间延长;n合用时用量减少，副作用也减少。合用时用量减少，副作用也减少。第三节第三节 肾肾上腺素受体阻断上腺素受体阻断(z dun)药药第二十页，共三十二页。20【注意事项】【注意事项】1 1 应应从小量从小量开始逐渐增加剂量；开始逐渐增加剂量；2 2 停用停用受体拮抗药时应受体拮抗药时应逐渐减量逐渐减量；3 3 变异型心绞痛不宜应用变异型心绞痛不宜应用(yngyng)(yngyng)；4 4 心功能不全、支气管哮喘
16、、哮喘既往史及心动心功能不全、支气管哮喘、哮喘既往史及心动过缓者不宜应用；过缓者不宜应用；5 5 血脂异常者禁用。血脂异常者禁用。第三节第三节 肾肾上腺素受体阻断上腺素受体阻断(z dun)药药第二十一页，共三十二页。21第四节第四节 钙通道阻滞钙通道阻滞(z zh)药药对对冠脉痉挛所致变异型心绞痛最有效冠脉痉挛所致变异型心绞痛最有效，也用于稳，也用于稳定型及不稳定型心绞痛。定型及不稳定型心绞痛。对伴有哮喘和阻塞性肺病更合适对伴有哮喘和阻塞性肺病更合适。【抗心绞痛作用及机制】【抗心绞痛作用及机制】1降低心肌降低心肌(xnj)耗氧量耗氧量 2舒张冠状血管舒张冠状血管 3保护缺血心肌细胞保护缺血心
17、肌细胞 4抑制血小板聚集抑制血小板聚集 第二十二页，共三十二页。22第四节第四节 钙通道阻滞钙通道阻滞(z zh)药药【临床应用】【临床应用】钙通道阻滞钙通道阻滞(z zh)药用于治疗各型心绞痛。药用于治疗各型心绞痛。与与受体拮抗药相比有如下优点：受体拮抗药相比有如下优点：变异型心绞痛是最佳适应证；变异型心绞痛是最佳适应证；适于心肌缺血伴支气管哮喘者；适于心肌缺血伴支气管哮喘者；较少诱发心衰；较少诱发心衰；适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者。适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者。第二十三页，共三十二页。23第四节第四节 钙通道阻滞钙通道阻滞(z zh)药药n药物药物(yow):n硝苯地平（硝苯地
18、平（nifedipine）n维拉帕米（维拉帕米（verapamil）n地尔硫地尔硫zhuo（diltiazem）n哌克昔林（哌克昔林（perhexiline）n普尼拉明（普尼拉明（prenylamine）第二十四页，共三十二页。24第五节第五节 其他其他(qt)抗心绞痛药物抗心绞痛药物卡维地洛卡维地洛卡维地洛（卡维地洛（carvedilol）1、2和和受体阻断药，受体阻断药，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心功能又具有一定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗不全和高血压的治疗(zhlio)。吗多明吗多明吗多明（吗多明（molsidomine）代谢产物作为）代谢产物作为
19、NO的供的供体，释放体，释放NO，发挥与硝酸酯类相似的作用。舌下，发挥与硝酸酯类相似的作用。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好。充盈压者疗效较好。第二十五页，共三十二页。25第五节第五节 其他其他(qt)抗心绞痛药物抗心绞痛药物尼可地尔尼可地尔尼可地尔（尼可地尔（nicorandil）是）是K+通道激活剂，既有激通道激活剂，既有激活血管平滑肌细胞膜活血管平滑肌细胞膜K+通道，促进通道，促进K+外流，使细胞膜超外流，使细胞膜超极化，抑制极化，抑制Ca2+内流作用，还有释放内流作用，还有释放NO，增加血管，增加血管平滑肌细胞
20、内平滑肌细胞内cGMP生成生成(shn chn)的作用。使冠脉血的作用。使冠脉血管扩张，减轻管扩张，减轻Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。主超载对缺血心肌细胞的损害。主要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不易产生耐受性。同类药还有吡那地尔（易产生耐受性。同类药还有吡那地尔（pinacidil）和克罗卡林（和克罗卡林（cromakalim）。）。第二十六页，共三十二页。26 非缺血区非缺血区缺血区缺血区对对 照照硝酸硝酸(xio sun)酯类的酯类的效应效应非缺血区非缺血区缺血区缺血区输输送送(sh sn)血血管管阻阻力力(zl)血血管管2 扩张
21、冠状动脉，增加缺血区的血液灌注扩张冠状动脉，增加缺血区的血液灌注第二节第二节 硝硝 酸酸 酯酯 类类第二十七页，共三十二页。27硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycerin）【不良反应】【不良反应】硝酸甘油产生耐受的机制：硝酸甘油产生耐受的机制：1）血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞NO发生障碍；（血管耐受）发生障碍；（血管耐受）硝酸酯类使细胞内硝酸酯类使细胞内-SH氧化氧化-SH消耗消耗(xioho)。2）伪耐受：硝酸酯类扩张血管）伪耐受：硝酸酯类扩张血管血压下降血压下降交感交感神经兴奋神经兴奋NA释放增加释放增加RAAS系统激活系统激活水纳水纳潴留。潴留。解决办法：解决办法：p278第二节第二
22、节 硝硝 酸酸 酯酯 类类第二十八页，共三十二页。281 降低心肌耗氧量：降低心肌耗氧量：阻断阻断-R心率心率及收缩力及收缩力耗氧耗氧 收缩力收缩力射血时间射血时间(shjin)相对相对心室容积心室容积 耗氧耗氧（缺点）。（缺点）。总耗氧总耗氧 第三节第三节 肾肾上腺素受体阻断上腺素受体阻断(z dun)药药2 改善缺血区血供：改善缺血区血供：耗氧耗氧非缺血区血管阻力非缺血区血管阻力，缺血，缺血区血管舒张区血管舒张血流流向血流流向(li xin)缺血区缺血区供血；供血；心率心率、舒、舒张期延长，利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区。张期延长，利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区。第二十九页，共三十二页。2
23、9第四节第四节 钙通道阻滞钙通道阻滞(z zh)药药1 1 降低降低(jingd)(jingd)心肌耗氧量心肌耗氧量：1 1）舒张血管，降低外周阻力，舒张血管，降低外周阻力，后负荷后负荷2 2）心率，心率，收缩力；收缩力；3 3）拮抗交感活性拮抗交感活性2 2 舒张冠状血管舒张冠状血管1 1）舒张冠脉中较大的输送血管及小阻力血管。舒张冠脉中较大的输送血管及小阻力血管。2 2）对于痉挛的血管对于痉挛的血管解除痉挛。解除痉挛。3 3）增加侧支循环，改善缺血区的供血和供氧。增加侧支循环，改善缺血区的供血和供氧。第三十页，共三十二页。30第四节第四节 钙通道阻滞钙通道阻滞(z zh)药药3 保护缺血心
24、肌保护缺血心肌:Ca2+超载超载(chozi)；组织组织ATP分解，分解，黄嘌呤黄嘌呤氧化酶激活和继发性氧自由基产生；氧化酶激活和继发性氧自由基产生；抑制缺血时抑制缺血时cAMP堆积。堆积。第三十一页，共三十二页。31内容(nirng)总结第二十八章 抗心绞痛药。2 舒张冠脉，促进侧支循环/血流重分布冠脉供血供氧。3 促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢。1 口服利用度低，生物利用度仅8%。硝酸酯类、亚硝酸酯类。硝酸酯类可缩小受体拮抗药所致的心室容积增大和心室射血时间延长。合用时用量减少，副作用也减少。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好。硝酸酯类使细胞内-SH氧化-SH消耗(xioho)。2）对于痉挛的血管解除痉挛第三十二页，共三十二页。