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1、第第1717章章 镇痛药镇痛药Chapter 17 Analgesics第1页/共46页疼 痛快痛（剧痛）尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失。慢痛（钝痛）定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长。第2页/共46页疼痛与痛觉传导通路疼痛：快痛（剧痛）慢痛（钝痛）K+、H+BK、PG伤害性刺激伤害性刺激 痛觉感受器痛觉感受器 脊脊髓髓 边缘系统边缘系统 大脑皮质大脑皮质(情绪反应情绪反应)()(疼痛疼痛)第3页/共46页病理生理意义：a.保护机体;b.剧烈疼痛可带给病人极大痛苦。临床意义：对病症的诊断有意义；注意：对诊断未明的疼痛不宜过早用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断
2、第4页/共46页镇痛药与解热镇痛药的区别镇痛药主要作用于中枢神经系统，镇痛作用较强。在不影响意识的情况下，选择性地消除或缓解痛觉，减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪。解热镇痛药抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。第5页/共46页第一节 概 述镇痛药（镇痛药（analgesicsanalgesics）是一类作用于）是一类作用于CNSCNS缓解或消除疼痛的药物，用于治疗缓解或消除疼痛的药物，用于治疗各种原因引起的急、慢性疼痛。各种原因引起的急、慢性疼痛。来源及构效关系：来源及构效关系：阿片阿片 罂粟浆汁的干燥物罂粟浆汁的干燥物 人工合成人工合成 哌替啶、美沙酮哌替啶、美
3、沙酮第6页/共46页阿片生物碱类镇痛药来源于罂粟(Papaver somniferum)用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠 德国Sertrner于1803年第一个从阿片中分离得到生物碱吗啡（Morpheus，希腊语希腊语“睡神睡神”）阿片阿片(opium）第7页/共46页阿片生物碱分类：菲类吗啡和可待因，是主要镇痛成分。异喹啉类罂粟碱，无镇痛作用，有松弛平滑肌、舒张血管的作用。MorphineCodeinePapaverine第8页/共46页第二节第二节 阿片受体激动药阿片受体激动药第9页/共46页阿片生物碱类镇痛药吗啡 Morphine Morphine是阿片类镇痛药的经典代表 药，镇痛作用
4、强大，抑制呼吸、镇静和欣快等中枢作用明显，长期用药易产生耐受性和依赖性。第10页/共46页H3CO-一、构效关系DBCA-CH2CH=CH2氢化菲核氢化菲核镇痛及成瘾性烯丙吗啡烯丙吗啡拮抗剂H3COCO-海洛因镇痛及成瘾性H3COCO-第11页/共46页二、体内过程l首关消除明显 l血脑屏障通过率较低，也可通过胎盘屏障。l肝脏代谢：主要代谢物为吗啡-6-葡萄糖醛酸，其生物活性比吗啡强。l代谢物与原形经肾脏、乳汁及胆汁排出。第12页/共46页三、药理作用中枢神经系统1.镇痛作用：皮下注射治疗各种疼痛。对慢性钝痛优于急性锐痛。镇痛时意识清楚。欣快感（euphoria）作用部位作用部位在在、脑室及导
5、水管周围灰质和脊髓胶质区的阿片受体脑室及导水管周围灰质和脊髓胶质区的阿片受体（见（见图）。图）。第13页/共46页第14页/共46页2.镇静、致欣快作用：致精神依赖性。3.抑制呼吸激动呼吸中枢的阿片受体，抑制脑桥呼吸中枢，减慢呼吸频率，减小潮气量。降低呼吸中枢对CO2的敏感性。呼吸抑制是morphine急性中毒致死的主要原因。4.镇咳激动孤束核的阿片受体，抑制延髓咳嗽中枢，减轻咳嗽反射。第15页/共46页5.其他作用：缩瞳：兴奋中脑盖前核的阿片受体，针尖样瞳孔（中毒表现）。恶心和呕吐：兴奋延髓脑极后区催吐化学感受区的阿片受体。第16页/共46页外周作用1.消化系统：a.胃肠道平滑肌的作用便秘；
6、b.胆道平滑肌的作用：胆道和胆囊内压增加，引起胆绞痛。阿托品、阿托品、硝酸甘油硝酸甘油 缓解缓解第17页/共46页2.心血管系统体位性低血压：组胺释放、扩张血管，外周阻力，抑制血管运动中枢。颅内压增高：抑制呼吸CO2 积蓄脑血管扩张。第18页/共46页3.其他 排尿困难、尿潴留哮喘支气管平滑肌兴奋性。降低分娩子宫张力 产程延长。第19页/共46页镇痛机制的研究镇痛机制的研究吗啡1803年被分离1962年 邹岗证明镇痛部位在 第三脑室周围灰质1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽19921993年 克隆出、阿片受体第20页/共46页1.脊髓胶质，
7、丘脑内侧、第三脑室导水管周围灰质痛觉传入、整合、感觉(,-R)-R)2.边缘系统、蓝斑核情绪(欣快,成瘾-R)-R)3.延髓孤束核抑制咳嗽 呼吸和胃肠分泌(-R)-R)4.中脑盖前核缩瞳(-R)-R)5.孤束核脑干极后区 迷走神经背核胃肠活动阿片受体的分布及效应镇痛镇静成瘾性急性中毒表现镇 咳一般不良反应 恶心呕吐 便秘 胆绞痛第21页/共46页中间神经元前膜突触后膜阿片受体阿片受体通过抑制Ca2+内流阿片受体阿片受体通过开放K通道谷氨酸SP、神经肽内源阿片肽阿片类药物Block阿片镇痛作用示意图第22页/共46页阿片受体亚型的效应效应效应 阿片受体亚型阿片受体亚型m md d k k 镇痛镇
8、痛脊髓以上水平脊髓以上水平 脊髓水平脊髓水平 脊髓水平脊髓水平 镇静镇静强强强强弱弱 呼吸抑制呼吸抑制强强强强弱弱 缩瞳缩瞳强强弱弱无影响无影响胃肠活动胃肠活动减少减少减少减少无影响无影响欣快欣快强强强强烦燥不安烦燥不安依赖性依赖性强强强强弱弱 第23页/共46页 1、镇痛 2、心源性哮喘：机制扩张血管、降低阻力扩张血管、降低阻力 镇静、消除恐惧镇静、消除恐惧 降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对CO2CO2的敏感性、的敏感性、缓解急促浅表的呼吸。缓解急促浅表的呼吸。临床应用临床应用第24页/共46页 临床应用镇痛 用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇痛药无效的疼痛 胆绞痛和肾绞痛：应加用M受体阻断药如
9、阿托品 心肌梗死性心前区剧痛 镇静和扩血管第25页/共46页止咳虽Morphine对各种原因引起的咳嗽均有效。但因成瘾性强，一般不用。必要时，可以用Codeine治疗干咳无痰的病人。止泻Morphine可减轻急慢性腹泻的症状。第26页/共46页不良反应一般反应一般反应耐受性耐受性成瘾性成瘾性急性中毒急性中毒昏迷昏迷 针尖样瞳孔针尖样瞳孔 呼吸抑制呼吸抑制 BPBP剧降、休克剧降、休克抢救：人工呼吸、吸氧、纳洛酮抢救：人工呼吸、吸氧、纳洛酮便秘便秘呕呕吐吐第27页/共46页耐受性（tolerance）药物反复使用后，机体对药物反应强度 递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。可能原因：受
10、体下调受体磷酸化G蛋白脱偶联激活腺苷酸环化酶上调孤啡肽生成增加对抗阿片类药物作用。第28页/共46页成瘾性（addiction）药物依赖性（drug dependence）表现为身体依赖性(physical dependence)精神依赖性(psychological dependence)停药后出现戒断症状(withdrawal syndrome)，至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。药物滥用（drug abuse）第29页/共46页戒断症状(withdrawal syndrome)停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦
11、，甚至意识丧失。出现病态人格，有明显强迫性觅药行为，即成瘾性。第30页/共46页禁忌证禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者。第31页/共46页总结:CNS CNS：镇痛镇静镇痛镇静呼吸抑制呼吸抑制 其它其它 镇咳镇咳 缩瞳缩瞳 催吐催吐消化系统：消化系统：便秘，胆道痉挛便秘，胆道痉挛心血管系统：心血管系统：扩管，降压扩管，降压药药理理作作用用第32页/共46页用药要点注意药物相互作用 a.镇静催眠药、三环类抗抑郁药、新斯的明、乙醇等可增强吗啡的中枢抑制效应，延长其作用时间；b.吩噻嗪类药物如氯丙嗪可增强吗啡的镇静、镇痛及心血管作用。第33页/共46页中枢镇痛药物作用
12、比较第34页/共46页其它镇痛药其它镇痛药：美沙酮：临床可用于各种剧痛，亦用于morphine和heroin的脱毒治疗安那度、芬太尼:手术使用二氢埃托啡:可口服罗痛定:毒性小、安全范围大、无成瘾性阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂：纳洛酮与烯丙吗啡第35页/共46页纳洛酮（naloxone）特点：v 各型阿片受体具有竞争性拮抗：；v 临床用于阿片类药物的急性中毒 -解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状v 能诱发戒断症状，用于阿片类成瘾者的鉴 别诊断第36页/共46页芬太尼的新剂型颊内粘膜吸收剂型Oralet(草莓味)Actiq（无草莓味）呈“棒棒糖”样，15-20 min起效，可持续1-2 hrs.第37
13、页/共46页Transdermal Fentanyl（皮肤贴剂）透皮芬太尼贴剂，作用可持续72 hrs.枸椽酸芬太尼凝胶剂是一种新的剂型第38页/共46页第六节镇痛药应用原则恶性肿瘤所致疼痛的阶梯治疗目前国内外推荐晚期肿瘤疼痛的三阶梯治疗方法以减轻晚期恶性肿瘤病人因剧痛而带来的痛苦。第39页/共46页3 重度吗啡氢吗啡酮美沙酮羟吗啡酮芬太尼丁丙诺啡等其他辅助治疗2 中度可待因二氢可待因曲马多右丙氧酚等其他辅助治疗1 轻度乙酰水杨酸类乙酰氨基酚 其他非甾体类 其他辅助治疗WHO推荐的镇痛三阶梯用药原则第40页/共46页阿片类药物依赖性及治疗WHO对药物依赖性作出如下定义药物依赖性是药物与机体相互
14、作用所造成的一种精神状态，同时也包括身体状态，它表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适；可以发生或不发生耐受性；同一人可以对一种以上药物产生依赖性。第41页/共46页药物依赖性分类身体依赖性(physical dependence)CNS对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态。突然断药时，生理功能发生紊乱，出现严重反应，称戒断症状(withdrawal syndrome)精神依赖性(psychic dependence)是一种特殊的精神效应，产生对用药的渴求（craving），是一种强化效应（reinforcing
15、effect），这种欲念强迫用药者不顾一切地去不断寻求毒品以满足自己的欲望。绝大部分同时兼有身体和精神依绝大部分同时兼有身体和精神依赖性，后者是造成滥用者不断追赖性，后者是造成滥用者不断追求用药的最主要因素。多数依赖求用药的最主要因素。多数依赖性药物具有耐受性。性药物具有耐受性。第42页/共46页毒品与戒毒对毒品，我国刑法第357条有明确的规定毒品是指鸦片、海洛因、冰毒、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的定神药品和麻醉药品。对服用毒品而出现的危害，已成为严重的全球性社会问题对其进行的治疗过程为“戒毒”。戒毒治疗必须在卫生行政部门批准的机构进行第43页/共46页戒毒分三步：脱毒、康复、后续照管脱毒治疗主要采用以下两类药物用维持时间长、成瘾性较低的阿片受体激动药（如美沙酮），然后逐步减量。用非阿片类药物，如可乐定、莨菪碱等仅起辅助治疗作用应用阿片受体激动剂、部分激动剂和拮抗剂的梯度戒毒方案仍有待验证。第44页/共46页第45页/共46页感谢您的观看！第46页/共46页