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1、1目录目录(ml)(ml)一、前言一、前言1.1.质量质量(zhling)(zhling)标准标准-质量质量(zhling)(zhling)保证体系的重要保证体系的重要组成部分组成部分2.2.质量标准的意义质量标准的意义3.3.稳定性研究稳定性研究-揭示药品在各种环境因素影响下，其质揭示药品在各种环境因素影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立药品有效期以及量随时间变化的情况，并由此确立药品有效期以及贮藏条件贮藏条件CDE SFDACDE SFDA第一页，共三十四页。2前言前言(qin yn)(qin yn)(qin yn)(qin yn)质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质质量源于设计
2、，过程决定质量，检验揭示品质质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质 设计控制设计控制设计控制设计控制 过程控制过程控制过程控制过程控制制备制备制备制备(zhbi)(zhbi)(zhbi)(zhbi)工艺工艺工艺工艺+有效的中间体质量控制方法有效的中间体质量控制方法有效的中间体质量控制方法有效的中间体质量控制方法 终点控制终点控制终点控制终点控制CDE SFDACDE SFDA第二页，共三十四页。3CTDCTD格式中的质量格式中的质量(zhling)(zhling)(zhling)(zhling)控制与稳定性研究控制与稳定性研究原料药质量控制体系原料药质
3、量控制体系 物料包材控制物料包材控制物料包材控制物料包材控制 生生生生产过产过程控制程控制程控制程控制 终产终产品品品品(ch(ch(ch(ch npnpnpnp n)n)n)n)控制控制控制控制 工工工工艺艺参数参数参数参数 环环境控制境控制境控制境控制 过过程控制程控制程控制程控制 中中中中间间体控制和体控制和体控制和体控制和检测检测体体体体现现了全面、系了全面、系了全面、系了全面、系统统的的的的药药品品品品质质量控制体念量控制体念量控制体念量控制体念 CDE SFDACDE SFDA第三页，共三十四页。4二、质量控制二、质量控制(kngzh)(kngzh)(kngzh)(kngzh)部分
4、部分一、基本一、基本结构构 C CT TD D格式格式 附件附件2 2格式格式3.2.3.2.S S.4.4 原料原料药的的质量控制量控制 10.10.质量研究工作的量研究工作的试验资料料 及文献及文献资料料 3.2.3.2.S S.4.1.4.1质量量标准准 11.11.标准及起草准及起草说明，并提供明，并提供 3.2.3.2.S S.4.2.4.2分析方法分析方法 标准品及准品及对照品照品 3.2.3.2.S S.4.3.4.3分析方法的分析方法的验证 12.12.样品品检验报告告书 3.2.3.2.S S.4.4.4.4批批检验报告告 3.2.3.2.S S.4.5.4.5质量量标准的制
5、定准的制定(zhdng)(zhdng)依据依据3.2.3.2.S S.5.5 对照品照品 CDE SFDACDE SFDA第四页，共三十四页。53.2.3.2.S S.4.1.4.1 质量量标准准 基本要求基本要求 按下表方式提供按下表方式提供标准，如放行准，如放行标准和准和货架期架期标准方法、限度不准方法、限度不同同(b(b tntn)，应分分别说明明检查项目方法（编号）放行标准货架期标准性状鉴别有关物质晶型残留溶剂含量CDE SFDACDE SFDA第五页，共三十四页。63.2.S.4.23.2.S.4.2分析方法分析方法基本要求基本要求质量量标准中各准中各项的具体的具体检测方法方法质量和
6、量和稳定性研究定性研究(ynji)(ynji)中使用、但未定入中使用、但未定入质量量标准的分析方法准的分析方法S SOPOP格式的分析方法，有格式的分析方法，有别于以往的于以往的C ChPhP格式格式CDE SFDACDE SFDA第六页，共三十四页。7不溶性微粒不溶性微粒(wil)(wil)(wil)(wil)检查项为例：检查项为例：C ChPhP格式格式(g(g shi)shi)：取本品取本品1010支，。略支，。略 C CT TDD下的下的S SOPOP格式格式 。略。略 CDE SFDACDE SFDA第七页，共三十四页。8分析方法选择的相关分析方法选择的相关(xinggun)(xin
7、ggun)(xinggun)(xinggun)考虑考虑1.1.首首选药典方法典方法2.2.方法方法应简便便(ji(jinbin)nbin)、快捷、先、快捷、先进3.3.注意方法的互注意方法的互补性性4.4.选择适宜的适宜的检测方法方法CDE SFDACDE SFDA第八页，共三十四页。93.2.3.2.S S.4.3.4.3分析方法的验证分析方法的验证(ynzhng)(ynzhng)涵盖：方法学研究(ynji)与方法学验证依据：相关指导原则、ChP附录结果：方法、数据、表格、图谱项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性CDE SFDACDE SFDA第九页，共三十四页。1
8、0解读(ji d)与分析 CDE SFDACDE SFDA第十页，共三十四页。113.2.S.4.43.2.S.4.4批检验报告批检验报告要求：提供要求：提供要求：提供要求：提供(tgng)(tgng)(tgng)(tgng)不少于不少于不少于不少于3 3 3 3批连续生产样品的检验报告批连续生产样品的检验报告批连续生产样品的检验报告批连续生产样品的检验报告实例：实例：实例：实例：CDE SFDACDE SFDA第十一页，共三十四页。121.1.CDE SFDACDE SFDA第十二页，共三十四页。13基本要求基本要求标准起草准起草说明：明：产品品质量量(ch(chn n p pn n zhz
9、h linlin)信息：信息：3.2.S.4.53.2.S.4.5质量标准制定质量标准制定(zhdng)(zhdng)(zhdng)(zhdng)依依据据CDE SFDACDE SFDA第十三页，共三十四页。14I IC CH H Q6Q6A A粒度粒度(l(l d)d)研究决策树研究决策树3.2.S.4.5 原料药粒度考察 制剂为固体？或含不溶性原料药的液体制剂？是 否1.是否影响溶出度、溶解度或生物利用(lyng)度 2.是否是制剂工艺的关键因素 液体制剂，不做要求 3.是否是制剂稳定性的关键因素4.是否是制剂含量均匀度的关键因素 如果均不影响5.是否是制剂外观的关键因素 如果任一条会影响
10、 制定认可标准 不必制定认可标准 CDE SFDACDE SFDA第十四页，共三十四页。15质控项目选择的相关质控项目选择的相关(xinggun)(xinggun)考虑考虑常规研究项目针对性研究项目注意与药品安全、有效及制剂生产相关的重要项目检测项目的互补性、原料药遇知己(zhj)标准的关联性跟踪国内外同类品种动态，不断提升指控水平根据上市后变更，不要是调整指控内容CDE SFDACDE SFDA第十五页，共三十四页。16标准限度标准限度(xind)(xind)确定的相关考虑确定的相关考虑安全性、有效性安全性、有效性药典典标准准与原研与原研产品品质量量对比比用于毒理、用于毒理、临床床样的的实验
11、数据数据加速与加速与长期期试验(shyn)(shyn)结果果工工艺、分析方法的波、分析方法的波动性性CDE SFDACDE SFDA第十六页，共三十四页。17如何实现杂质如何实现杂质(zzh)(zzh)全面控制全面控制杂质控制理念(l nin)的变迁 最早：纯度控制 过渡期：杂质控制（单杂、总杂）现在：杂质谱控制 CDE SFDACDE SFDA第十七页，共三十四页。18杂质杂质(zzh)(zzh)(zzh)(zzh)谱分析的检测手段谱分析的检测手段无机无机(wj)(wj)杂质有机有机杂质挥发性性杂质CDE SFDACDE SFDA第十八页，共三十四页。19杂质(zzh)(zzh)谱分析的切入
12、点分析的切入点1.1.根据制根据制备工工艺2.2.基于基于结构特征，分析可能降解构特征，分析可能降解(jin(jin ji)ji)产物物3.3.通通过强强制降解制降解(jin(jin ji)ji)，验证其存在、其存在、检出出4.4.与原研市售的与原研市售的杂质情况作情况作对比，明确比，明确杂质异同异同CDE SFDACDE SFDA第十九页，共三十四页。201.1.强强制制(qingzh)(qingzh)降解降解意意义：了解了解(li(lioji)oji)降解途径降解途径 验证检测方法方法专属性属性 了解了解(li(lioji)oji)药物分子内在物分子内在稳定性定性设计：一批：一批样 热、湿
13、、高温、氧化、光照、水解等、湿、高温、氧化、光照、水解等 样品状品状态是固体、液体、混是固体、液体、混悬液液CDE SFDACDE SFDA第二十页，共三十四页。212 2、杂质谱分析、杂质谱分析 甄别需重点控制的遗传毒甄别需重点控制的遗传毒性杂质性杂质3 3、杂质谱分析、杂质谱分析 甄别不适合的合成路线甄别不适合的合成路线4 4、杂质谱分析、杂质谱分析 建立建立(jinl)(jinl)针对性控制特定针对性控制特定杂质的分析方法杂质的分析方法CDE SFDACDE SFDA第二十一页，共三十四页。225 5、金属、金属(jnsh(jnsh)试剂残留控制残留控制金属催化剂或金属试剂残留量限度(x
14、ind)规定指导原则分类：第一类：有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著 毒性 1A亚组：Pt、Pd 1B亚组：Ir、Rh 1C亚组：Mo、Ni第二类：具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。Cu、Mn第三类：安全性担忧最小。无明显毒性。Fe、ZnCDE SFDACDE SFDA第二十二页，共三十四页。233.2.3.2.S S.5.5 对照品照品基本要求基本要求(yoqi)(yoqi)：如使用如使用药典典对照品，照品，应说明来源并提供明来源并提供说明明书和批号和批号 如使用自制如使用自制对照品，照品，应提供提供详细的含量和的含量和纯度度标定定过程程标准物准物质的的级别：一：一级（国（国际级
15、、国家、国家级）标准物准物质和二和二级（部（部门级）标准物准物质关关键：企：企业可以按照二可以按照二级化学化学对照品的工作程序建立自己的工作照品的工作程序建立自己的工作对照品。照品。对照品建立的关照品建立的关键是要能溯源到上是要能溯源到上级标准物准物质，采用，采用该对照品照品检测结果存果存在争在争议时，以一，以一级对照品复照品复检。CDE SFDACDE SFDA第二十三页，共三十四页。24一级标准物质(wzh)与二级标准物质(wzh)的比较比较项目一级标准物质二级标准物质发放者国际组织、国家计量机构或其认证的机构行政主管部门认证的机构特性量值的计量方法和定值途径1.两种以上方法计量定值2.定
16、义法计量定值3.多个实验室计量定值1.两种以上方法计量定值2.与一级标准物质比较计量定值3.多个实验室计量定值准确度均匀性取决于使用要求取决于使用要求稳定性较长，至少1年要求略低主要途径1.校准量具2.标准计量方法的研究与评价3.鉴定4.准确度计量现场应用一级标准物质1.校准量具2.现场计量方法的研究评价3.日常分析、计量的质量控制CDE SFDACDE SFDA第二十四页，共三十四页。25研发中标准物质选用的一般(ybn)考虑中检所已有发放、提供中检所尚无对照(duzho)品供应时CDE SFDACDE SFDA第二十五页，共三十四页。26三、稳定性研究(ynji)CTD格式 附件2格式 3
17、.2.S.6包装材料和容器 14.药物稳定性研究的试验 资料(zlio)及文献资料(zlio)3.2.S.7稳定性 15.直接接触药品的包装材料 3.2.S.7.1 稳定性总结 容器的选择依据及质量标 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺 准 和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据CDE SFDACDE SFDA第二十六页，共三十四页。273.2.S.6包装材料和容器(rngq)1.包材类型、来源、证明文件2.阐述包材的选择依据3.描述针对所选用包材进行(jnxng)的支持性研究CDE SFDACDE SFDA第二十七页，共三十四页。283.2.S.7.1稳定性总结(zngji)总结所进
18、行的稳定性研究的样品情况、考察条件、指标(zhbio)、结果，对变化趋势进行分析，并提出贮藏条件和有效期相关内容以表格形式提供（1）试验样品批号生产日期生产地点批量包装试验类型如：影响因素、加速、长期试验CDE SFDACDE SFDA第二十八页，共三十四页。29（2）研究(ynji)内容（3）稳定性结论 总结结果，并提出贮藏条件和有效期实验条件考察项目测定频率已完成的取样点CDE SFDACDE SFDA第二十九页，共三十四页。30CDE SFDACDE SFDA第三十页，共三十四页。313.2.S.7.2上市(shng sh)后稳定性承诺和稳定性方案基本要求承诺对上市后生产的前三批样品进行
19、长期留洋稳定性考察，并对每年生产的至少一批进行长期稳定性留样考察。提供后续(hux)的稳定性研究方案CDE SFDACDE SFDA第三十一页，共三十四页。323.2.S.7.2上市(shng sh)后稳定性承诺和稳定性方案基本要求以表格(biog)形式提供稳定性研究的具体研究数据，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件CDE SFDACDE SFDA第三十二页，共三十四页。33总结(zngji)及说明CTD资料布局(bj)模块化，数据整理表格化体现了分析操作标准化（SOP）强化了标准物质在质量体系中的重要性CDE SFDACDE SFDA第三十三页，共三十四页。内容(nirng)总结目录。3.稳定性研究-揭示药品在各种环境因素影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立药品有效期以及贮藏条件。CDE SFDA。过程控制(kngzh)制备工艺+有效的中间体质量控制(kngzh)方法。检测项目的互补性、原料药遇知己标准的关联性。2、杂质谱分析甄别需重点控制(kngzh)的遗传毒性杂质。4、杂质谱分析建立针对性控制(kngzh)特定杂质的分析方法。金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则。分类：第一类：有显著安全性担忧第三十四页，共三十四页。