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1、长QT 间期综合征的分型临床表现LQTS的诊断 基因型-表型的关系基因型心电图特征遗传性LQTS的治疗获得性（间歇依赖性）LQTS治疗结语第1页/共99页长QT 间期综合征(LQTS)是指具有心电图上QT间期延长、T 波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室性心动过速、室颤，晕厥和心源性猝死的一组综合征。美国人LQTS 基因突变率约为1:5000，全国约5 万人，每年有30004000 人因LQTS 死亡。第2页/共99页因此凡是青少年突发性或不明原因的晕厥或猝死者均应高度疑为LQTS 的可能性。在我国LQTS病人误诊情况比较多，许多病人曾被误诊为癫痫、神经性晕厥等；而对已诊断为LQTS
2、 的病人，能正确进行-阻断剂一线治疗的情况也只有50%左右。故对LQTS 的认识，警惕和重视是防止漏诊、误诊的重要前提。第3页/共99页长QT 间期综合征的分型LQTS 临床上一般按其病因分为遗传性（先天性、肾上腺依赖性）和获得性（间歇依赖性），按其恶性心律失常发生机理又可分为长间歇依赖性和儿茶酚胺依赖性两大类。第4页/共99页长QT 间期综合征的分型一项自1979年开始的国际多中心LQTS登记的研究报告亦已陆续发表。因而在LQTS的发病机理和临床诊治的认识上都有很大进展。第5页/共99页长QT 间期综合征的分型一、遗传性LQTS遗传性LQTS 有两种形式：Romano Warel（RWS）综
3、合征和Jervell and Lange Nielsen（JLN）综合征。第6页/共99页长QT 间期综合征的分型RWS 综合征：最为常见，为常染色体显性遗传，后代患病的几率约50%，ECG上只有QT 间期延长。临床表现可能还包括晕厥、猝死、癫痫。第7页/共99页长QT 间期综合征的分型JLN 综合征：相对少见，为常染色体隐性遗传，其临床表现除具有与RWS 综合征一样的病状外，还有感觉性神经性耳聋。JLN 综合征病人QT 间期比RWS 综合征病人要长，发生晕厥和猝死等恶性事件的几率也高。有些病例是散在的。第8页/共99页长QT 间期综合征的分型遗传性LQTS 为一遗传性离子通道疾病，是由于编码
4、跨膜钠离子或钾离子通道蛋白的基因突变降低了除极时钠离子内流活性，或者使复极时钾离子外流迟缓，导致除极后过程延长和复极弥散，两者共同作用形成了此综合征的表现。第9页/共99页长QT 间期综合征的分型目前RWS已发现8种类型（LQT1LQT8）致LQTS 基因，100 多个突变点。LQT1型和 LQT2型的基因分别为KCNQ1 和KCNH2，是编码主要钾电流（Iks和Ikr）的基因。LQT3型的基因SCN5A是编码心脏钠电流基因。LQT4型致病基因为ankyrin-B，编码钙流基因。LQT5-LQT8 型的致病基因分别为KCNE1、KCNE2、KCNJ2和Cav1-2（Ica）。（见表1）。第10
5、页/共99页长QT 间期综合征的分型附：Ik为延迟整流性钾流，通道活性呈电压依赖，在平台期通道开始开放，到达静息膜电位后通道关闭，构成复极的主要电流，包括了缓慢激活电流Iks、快速激活电流Ikr和超速激活电流Ikur。第11页/共99页第12页/共99页长QT 间期综合征的分型JLN和散发性者见表1第13页/共99页第14页/共99页长QT 间期综合征的分型限于目前的技术水平和经验，对LQTS患者，检测突变基因的可能性仅达35%50%。刘文玲等应用聚合酶链反应和测序分析，对来自中国19个省、市和自治区的77个遗传性LQTS家系筛查了LQTS致病基因和KCNQ2。发现了4 个KCNQ1突变点和7
6、个KCNH2突变点，其中7个突变点为首次发现，丰富了LQTS离子通道突变的基因库资料。第15页/共99页长QT 间期综合征的分型几个基因的简介（图1）：LQT1的相关基因位于第11对染色体p15.5位，是KVLQT1基因。该基因调控心室肌外向延迟钾整流的缓慢成分IKs。此基因变异使IKs变小，复极延缓而QT延长。第16页/共99页长QT 间期综合征的分型LQT2的相关基因是位于第7对染色体q35-36位的HERG基因，调控延迟钾整流电流的快速成分IKr。该基因变异使外向电流IKr变小或消失，QT延长。第17页/共99页长QT 间期综合征的分型LQT3的相关基因是位于第3对染色体上p21-24位
7、的SCN5A基因。已证实SCN5A基因是心脏钠通道调控基因，该基因变异影响钠通道激活。第18页/共99页长QT 间期综合征的分型LQT3病人在该基因上有3个变异点(见图2)，S取代N(N/S)，H取代R(R/H)，以及由此引起3个氨基酸的切除(KPQ)。第19页/共99页长QT 间期综合征的分型N/S和R/H引起钠通道重开放离散（开放时间不一致），而KPQ则既影响重开放离散，也引起持续的小的内向电流。SCN5A基因变异总的是引起平台期延长。第20页/共99页长QT 间期综合征的分型LQT4是位于第4对染色体q25-27位，但其基因尚未被克隆，作用亦不清楚。第21页/共99页第22页/共99页长
8、QT 间期综合征的分型二、获得性(继发性)LQTS继发性LQTS 远较遗传性LQTS 多见，能引起获得性LQTS 的因素目前已有多种，如下所述为其中的几类。第23页/共99页长QT 间期综合征的分型（一）药物1、各类抗心律失常药物，如IA 类的奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺;IB 类的茚丙胺、美西律；IC类的英卡尼、氟卡尼、莫雷西嗪；III 类的胺碘酮、索他洛尔。2、抗精神病类药物，如三环抗抑郁药、吩噻嗪、丙丁醇。第24页/共99页长QT 间期综合征的分型3、抗微生物类及寄生虫药物，如金刚烷胺、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、氯喹、酒石酸锑钾、阿司咪唑。4、血管扩张药物，如心可定，利多氟嗪。5、其它，如
9、婴粟碱、免疫抑制剂、蒽环类化疗药物，以及近年来临床应用的液体蛋白饮食，某些毒物如砷剂、可卡因、有机磷化合物、钾等。第25页/共99页长QT 间期综合征的分型（二）电解质紊乱 如低钾、低镁、低钙等。（三）患慢性心律失常如心动过缓、病窦综合征、高度房室传导阻滞。（四）代谢低下如甲状腺功能低下、低体温等。第26页/共99页长QT 间期综合征的分型（五）心脏疾病如二尖瓣脱垂、心肌炎、心肌缺血、缺氧或心肌梗塞、严重心力衰竭等。（六）中枢神经系统疾病如蛛网膜下腔出血、脑卒中、颅脑损伤等（七）其它原因如肌张性肌萎缩症、自主神经系统疾病,人类免疫缺陷病毒疾病。第27页/共99页长QT 间期综合征的分型以上病因
10、可通过心肌的直接电生理作用或引起自主神经紊乱而导致LQTS。表1中还载有：获得性LQT-部分，基因位于11p15.5，致病基因为KCNQ1，调控离子通道类型为K+通道亚基Iks。第28页/共99页长QT 间期综合征的分型三、长间歇依赖性LQTS 和儿茶酚胺依赖性LQTS Garza 等认为先天性LQTS与晚期后除极触发活动有关，均为儿茶酚胺依赖型，没有长间歇依赖型，其发病原因认为在情绪激动、运动等情况时，U波出现显著变化，振幅增高，室性心动过速常由于落在此异形U波上的室性早搏所引起；第29页/共99页长QT 间期综合征的分型而获得性LQTS 则与早期后除极触发活动有关，属长间歇依赖型，而早期后
11、除极引起的触发活动与药物及心肌缺血有关。康彩练等发现在儿茶酚胺依赖型LQTS的女患者中，产褥期及月经也是晕厥发作的重要诱因。杨国钧分析，LQT1和LQT2多属于儿茶酚胺依赖性，病人的晕厥和室性心律失常大多和运动或精神紧张有关。第30页/共99页长QT 间期综合征的分型LQT3则多为长间歇依赖性，晕厥和恶性心律失常更多发生于休息或睡眠中。运动或其他原因引起的心率加快，可使LQT3病人的QT间期显著缩短，但对LQT1和LQT2 病人则不明显。钠通道阻断剂慢心律等能缩短LQT3病的QT间期，对LQT1和LQT2病人则无效。第31页/共99页长QT 间期综合征的分型而增加细胞外钾浓度能缩短LQT1和L
12、QT2病人的QT 间期。第32页/共99页临床表现本征主要特征是心电图Q-T延长，伴有反复的晕厥、抽搐发作，甚至猝死。LQTS患儿发作期表现为室性心动过速，心室颤动或心室停搏，也是晕厥和猝死的原因。室性心动过速通常为尖端扭转型（TdP）。发病者多见于幼儿和青少年。第33页/共99页临床表现晕厥发作多数在情绪激动或运动应激时发生。亦可因游泳、大的响音（唤醒钟、门铃、雷、电话及手枪声音）为契机而发生。第34页/共99页LQTS的诊断 LQTS的相关基因虽然已基本被确定，但由于方法的局限性及费时耗资，目前尚不能直接用于临床，作为常规诊断目前仍主要依据其临床表现。第35页/共99页LQTS的诊断 QT
13、间期：传统认为QTc440 ms为QT间期延长。但最近的一些资料表明，在女性人群中QTc的上限至450 ms仍是正常的。Gerson等报道在287例LQTS病人中，有6%QTc正常。Vienceu等的两组报道中，肯定的LQTS基因变异者，首次心电图QTc均440 ms。第36页/共99页LQTS的诊断 Crampton等在1979年开始的国际LQTS多中心登记研究，主要登记随访遗传性LQTS病人，1994年报告在已登记的1345个家族成员中，459个先证者QTc440 ms，其中5%有心脏静止等恶性心律失常发生。最近一些资料还表明LQT1和LQT2病人中QTc正常者相对较多见，而LQT3则QT
14、c正常者较少。第37页/共99页LQTS的诊断 表明，常规心电图上QTc正常者，并不能除外LQTS。因此，QTc值不能作为诊断LQTS的“金标准”。第38页/共99页LQTS的诊断 T波改变：LQTS不仅引起心室肌复极时程的改变，同时亦引起复极波形态变化，其中最主要的是T波电交替和T波切迹。T波电交替是T波的极性或振幅的逐搏交替，可以在静息时短暂出现，但更多见于运动或精神紧张时，且常是在尖端扭转型室速（Tdp）发生前出现（见图3）。第39页/共99页LQTS的诊断 图3各种T波电交替第40页/共99页LQTS的诊断 因此，T波电交替目前已成为临床医师识别高危病人的一个重要而且非常直观的指征。T
15、波切迹提示心室肌复极不同步，在心前导联最明显。一组相同年龄和性别的对照研究显示，T波切迹在LQTS组较正常组更常见（62%比15%，P0.001），而在运动恢复期可达85%比3%（P0.0001）。所以T波切迹已作为LQTS的一个诊断标准。第41页/共99页LQTS的诊断 窦性静止：LQTS病人常可突然发生1.2 s的窦性静止。在窦性静止前常无心率的改变，与窦性心律不齐无关。在LQT3病人则在窦性静止后常伴有T波切迹，随后反复出现室早直至Tdp。第42页/共99页LQTS的诊断 左星状神经节切除术不影响窦性静止，但能消除T波切迹及随后的室性心律失常。提示LQTS的长间歇依赖性室性心律失常其心室
16、复极改变和儿茶酚胺相关，而不涉及受体。第43页/共99页LQTS的诊断 心率：早在1975年就发现大多数遗传性LQTS病人的心率低于正常人群。尤在儿童明显。近年来更证明遗传性LQTS病人在运动试验时，其心率低于正常相应性别、年龄在该运动量时应达到的心率。第44页/共99页LQTS的诊断 目前已知主要是右星状神经节参与调节心率，至今还没有证据显示，LQTS病人基因变异对窦房结本身的影响。第45页/共99页以下5张为遗传性LQTS心电图第46页/共99页第47页/共99页第48页/共99页第49页/共99页第50页/共99页以下4张为继发性LQTS心电图第51页/共99页第52页/共99页第53页
17、/共99页第54页/共99页LQTS的诊断 B超异常：目前已证明LQTS不但是心电疾病，只引起心电图学异常，心脏B超检查中亦常有异常发现。主要是：心室收缩早期增厚速率增加；心室收缩晚期增厚速率减慢而出现平台期，有时可出现次峰。第55页/共99页LQTS的诊断 这些B超异常更常见于有症状的病人，亦是LQTS病人发生晕厥或恶性心律失常的高危指标。因此，LQTS病人应常规行心脏B超检查，对发现以上B超异常者，宜严密随访。第56页/共99页LQTS的诊断 Schwartz等依据LQTS的上述临床表现，结合心电图及家族史，对1985年由他们提出的诊断标准作了修改，于1993年提出了遗传性LQTS的新诊断
18、标准（见附表）。在此标准中，QTc延长的标准修改为男性450 ms，而女性460 ms。其次QTc正常者亦能诊断为LQTS。第57页/共99页LQTS的诊断 第58页/共99页第59页/共99页LQTS的诊断 笔者认为，这虽是遗传性LQTS的诊断标准，但对获得性LQTS的诊断亦具有参考意义。如QT间期延长的标准，应考虑男女性别的差别。再如在获得性LQTS病人中，平时心电图的QT常是正常的，而仅在室性心律失常发生前才出现明显的QT间期延长。第60页/共99页LQTS的诊断 因此，QT间期同样不是获得性LQTS的“金标准”，还应注意其他重要指标，如T波电交替和T波切迹等。T波电交替目前已是公认的恶
19、性室性心律失常的预兆，故应引起重视。第61页/共99页基因型-表型的关系LQTS的临床表现和以上分子生物学分类的关系，目前已有几组小样本人群的研究报告。LQT1多属于儿茶酚胺依赖性，病人的晕厥和室性心律失常大多和运动如游泳（运动应激状态）或精神紧张有关；第62页/共99页基因型-表型的关系LQT2多属于儿茶酚胺依赖性，病人的晕厥和室性心律失常大多和运动或精神紧张（如大的噪音）有关，也可以发生在安静时；LQT3则多为长间隙依赖性，晕厥和恶性心律失常更多发生于休息或睡眠中，可伴有心动过缓。第63页/共99页基因型-表型的关系运动或其他原因引起的心率加快，可使LQT3病人的QT间期显著缩短，但对LQ
20、T1和LQT2病人则不明显。钠通道阻断剂慢心律等能缩短LQT3病人的QT间期，对LQT1和LQT2病人则无效。而增加细胞外钾浓度能缩短LQT1和LQT2病人的QT间期。第64页/共99页基因型-表型的关系这些可作为LQT3和LQT2病人的鉴别方法。LQT1和LQT2可早期出现心脏事件（如晕厥发作等），但心脏事件导致猝死率较低；而LQT3出现心脏事件较少，但导致猝死率较高（见表3）。第65页/共99页第66页/共99页基因型心电图特征LQTS不同基因型心电图ST-T波图形可各有其特点（见图1）。第67页/共99页基因型心电图特征LQT1：T波早期出现，T波宽大，时限延长伴基底部增宽。第68页/共
21、99页基因型心电图特征LQT2：T波振幅低，伴或不伴有双峰（Hump and Bump）。第69页/共99页基因型心电图特征LQT3：ST段平直延长，T波延迟出现（T波时限和振幅正常或T波狭窄高耸）和心动过缓。第70页/共99页基因型心电图特征资料表明：LQT1和LQT2具有典型心电图图形者均占88%，LQT3具有典型心电图图形者仅占65%。不同基因型间的ST-T波形，在各基因型间可出现重叠，用表型推测基因型并不能替代分子生物学的基因检测。第71页/共99页基因型心电图特征刘文玲等对77例LQTS先证者心电图表现为LQT1者24例（31.2%）、LQT2者42例（54.5%）、LQT3者3例（
22、3.9%），8例（10.3%）心电图表现不典型。第72页/共99页遗传性LQTS的治疗遗传性LQTS是由于离子通道不同遗传基因异常所致。以分子遗传学手段了解LQTS产生的不同机理，从而为建立完善治疗策略开辟新途径。基因治疗无疑对LQTS治疗展示良好的发展前景。第73页/共99页遗传性LQTS的治疗此外，根据目前对LQTS亚型的研究，有助于考虑新的治疗对策。但LQTS的根治，将有赖于基因治疗。第74页/共99页遗传性LQTS的治疗遗传性LQTS的治疗原则：防止心律失常引起的晕厥或猝死。治疗包括生活管理（生活应有规律，对运动后诱发的晕厥者，应适当限制运动，避免使用延长QT间期的药物）和特异治疗。第
23、75页/共99页遗传性LQTS的治疗特异治疗（Specific Treatment）：包括以下几项：（1）-AR阻滞剂：LQTS病人致命性心律失常大多由交感兴奋性突然增加所诱发，而这多由左心脏交感神经所介导。因此，抗肾上腺素能的治疗可提供最好的保护。第76页/共99页遗传性LQTS的治疗目前LQTS的首选治疗仍为-AR阻滞剂。其抗心律失常作用与其抑制触发心律失常机理有关。TdP的发生是由动作电位时程（APD）延长，原始正常通道离子内流（通过钙通道或钠钙交换），引起早期后除极（EAD）和触发激动所致。肾上腺素的应激可促进钙离子内流，使EAD触发恶性心律失常。第77页/共99页遗传性LQTS的治疗
24、普萘洛尔可预防异丙肾上腺素诱发复极离散度增加和尖端扭转性室速。-AR阻滞剂对LQT1和LQT2病人有效，但对LQT3病人无效。有晕厥发作者应服用可耐受的最大剂量。如普萘洛尔24 mgkg-1d-1和纳多洛尔0.51.0 mgkg-1d-1。长期用药可因-A R 下调而影响疗效。第78页/共99页遗传性LQTS的治疗（2）起搏器（Bradycardia Pacing）治疗睡眠心动过缓诱发晕厥者应安装起搏器，尤其是LQT3患者，即心动过速时可缩短QT（Adaptation）。第79页/共99页遗传性LQTS的治疗（3）左侧颈胸交感神经切断术（Left Cardiac Sympathetic Den
25、ervation，LCSD）：-AR阻滞剂无效或有禁忌证者可采用。LCSD可减少局部去甲肾上腺素释放，从而阻止交感神经触发恶性室性心律失常的作用。第80页/共99页遗传性LQTS的治疗（4）埋植式心脏复律除颤器（ICD）：上述治疗无效或反复晕厥发作和心脏停搏复苏后可置入ICD。第81页/共99页（5）基因亚型指引治疗（见表4）。遗传性LQTS的治疗第82页/共99页遗传性LQTS的治疗遗传性LQTS的发病机制在分子生物学水平研究，基本阐明了LQTS的疾病本质，并建立起以基因型为基础的治疗方法。LQTS的机制在各亚型中各不相同，治疗亦应有所不同。另外，将LQTS的治疗靶点分为“触发靶（Trigg
26、er Targets）和基质靶（Substrate Targets）两个水平。第83页/共99页遗传性LQTS的治疗例如-AR阻滞剂通过抑制触发心律失常机理发挥作用（下游性治疗，Downstream Approach）。美西律（钠通道阻滞剂）通过直接纠治异常通道功能而改变基质（上游性治疗，Upstream Approach）。LQT3的SCN5A基因突变，使INa失活减慢，Na+持续内流，使APD延长。第84页/共99页遗传性LQTS的治疗阻滞晚期开放的钠通道则可逆转上述病理过程。美西律的疗效是通过直接纠正异常Na+通道功能，从而改变引起本病的基质。而对LQT1，LQT2作用小。LQT2的KC
27、NH2突变，使Ikr减少，APD延长。第85页/共99页遗传性LQTS的治疗Ikr的一个重要电生理特性，若适度提高细胞外K+浓度，则促进Ikr外流，使APD缩短。LQT2患者补充钾盐（血钾浓度4 mmol/L）可使LQT2患者复极异常被纠治。尼可地尔（Nicorandil）具有开放KATP通道作用。研究表明，尼可地尔可以改善LQTS患者的复极异常，加用普萘洛尔可增强尼可地尔作用。第86页/共99页遗传性LQTS的治疗电生理显示，LQTS患者口服尼可地尔，3天后QTc明显缩短，有效不应期延长；静脉注射尼可地尔可以抑制TdP的频繁发作。第87页/共99页遗传性LQTS的治疗有一部分病人心律失常的发
28、生是长间隙依赖性的，对这部份病人的治疗显然应和前者不同。第88页/共99页遗传性LQTS的治疗Schwartz等依据国际多中心LQTS登记的研究资料，总结了遗传性LQTS的治疗方案：首选阻滞剂(B)治疗(常用心得安或nadolol)；如B无效或有禁忌证，则采用LCSD；如能证明为长间歇依赖性，则采用起搏(PM)治疗+B；如以上三项联合治疗(B+LCSD+PM)也无效，则：第89页/共99页遗传性LQTS的治疗植入自动心脏除颤器，试验性治疗(钙离子阻滞剂、补钾、阻滞剂)，在一些特殊病人(心率过快以及采用LCSD和B后仍有晕厥者)行右心脏交感神经切除术。第90页/共99页第91页/共99页获得性（
29、间歇依赖性）LQTS治疗获得性LQTS的原因主要为药物诱发，电解质紊乱和心动过缓，故治疗原则应包括去除诱因和消灭长间歇。第92页/共99页获得性（间歇依赖性）LQTS治疗获得性LQTS，其病因虽然和遗传性的不同，但各种病因引起的LQTS，其发病机理亦均是最终影响了外向延迟整流钾电流或内向的钠电流。故采用补钾或钠通道阻断剂亦是可行的试验治疗方案。这些新的治疗方案确切疗效和远期预后还有待进一步临床研究证实。第93页/共99页获得性（间歇依赖性）LQTS治疗治疗包括：（1）纠正或解除病因：如药物诱发者停药，电解质紊乱引起者则应及时纠正。第94页/共99页获得性（间歇依赖性）LQTS治疗（2）消灭长间
30、歇后TdP时可提高基础心率，可缩短QT间期而改善心室复极不平衡。可用异丙肾上腺素以0.050.5 gkg-1min-1静脉滴注，亦可用阿托品。最有效的治疗是快速心房或心室起搏。如有严重心动过缓（完全性房室传导阻滞、病态窦房结综合征），可考虑安装心脏起搏器，使心率调整在90次/分以上。第95页/共99页获得性（间歇依赖性）LQTS治疗（3）禁用IA、IC及类抗心律失常药，可试用IB类药。（4）静脉补钾、补镁（电解质紊乱所致）。（5）持续发作者，以直流电击终止发作。第96页/共99页结语国人的遗传性LQTS相关基因是否也为上述8种?有无种族差异?我国LQTS的诊断标准，尤其是QTc正常标准应如何确定?治疗方案是否应适用于国人的特殊性?如阻滞剂的合理用量等，都需要我国自己的研究资料。第97页/共99页结语应尽快建立我国的LQTS登记研究是必需的。第98页/共99页感谢您的观看！第99页/共99页