药物制剂新技术.pptx

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1、第十章 药物制剂新技术一内容简介 1掌握包合技术的定义、特点、制备；2掌握固体分散技术的定义、特点、载体、制备、速效与缓释原理；3熟悉微囊化技术的定义、特点、制备、微囊评价 4.了解微球的种类及制备方法 5.了解脂质体的组成与结构、特点、制备方法第1页/共42页二包合技术（一）定义、特点与制备方法定义定义 一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）空穴结构内，形成包合物的技术（主分子）空穴结构内，形成包合物的技术特点特点 增加药物溶解度，提高生物利用度；提高药增加药物溶解度，提高生物利用度；提高药物稳定性；防止挥发性成分挥发；掩盖药物物稳定性；防止挥发性

2、成分挥发；掩盖药物不良气味及味道；液体药物固体化；调节药不良气味及味道；液体药物固体化；调节药物释药速度，降低药物刺激性与毒副作用。物释药速度，降低药物刺激性与毒副作用。制备制备 饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）；饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）；研磨法；冷冻干燥法；喷雾干燥法。研磨法；冷冻干燥法；喷雾干燥法。第2页/共42页 按饱和水溶液法包合，然后喷雾干燥 研磨法 药物 冷冻干燥法 包合材料 饱和水溶液法 包合材料 加水成糊状 包合材料 饱和水溶液 加入药物 饱和水溶液 加入药物 研磨包合 加入药物 搅拌包合 干燥 搅拌包合 冷冻干燥 洗涤 洗涤 干燥 干燥 喷雾干燥法冷冻干燥法研磨法

3、药物第3页/共42页1饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类环糊精，尿素，胆酸，葡聚糖凝胶，纤维素，淀粉等，常用环糊精极其衍生物1.1.2环糊精来源：环糊精葡萄糖转位酶淀粉 环状低聚糖 （嗜碱性芽胞杆菌）1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证第4页/共42页 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6

4、验证结构：环糊精由612个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状中空圆筒形；孔穴的开口及外部呈亲水性，孔穴的内部呈疏水性。第5页/共42页品种：6、7、8个葡萄糖分子 、三种环糊精 -环糊精毒性很低，最常用但在水中溶解度低，且溶解度随温度的升高而升高。性质：P352 表16-1 表16-2 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证第6页/共42页1.1.3环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1

5、.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证溶解度（溶解度（g/L）-CYD18.5 2HP-CYD750 DM-CYD570G-CYD9702G-CYD1400第7页/共42页疏水性环糊精衍生物 E-CYD：微溶于水 比-CYD吸湿性小 具有表面活性 在酸性条件下比-环糊精稳定 具有一定的缓释作用 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证第8页/共42页1.2-环糊精饱

6、和水溶液将-环糊精溶解于水制成饱和溶液，通常在高于室温下进行，可增加-环糊精的溶解度，提高药物包合率1.3加入药物药物可直接加入-环糊精饱和水溶液中，难溶性药物也可用少量有机溶剂溶解，以提高其分散度，有利于提高包合率。1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证第9页/共42页1.4搅拌包合加入药物后应搅拌足够时间，促使药物被包合，30min数h药物的包合率与搅拌时的温度有关，药物对热稳定，可在较高温度下包合，以提高包合率1.5洗涤、干燥包合物滤过后，用

7、适当的溶剂洗涤，将未包封的药物除去，干燥即得。1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证第10页/共42页.验证包合物特点：主分子不同 单分子：环糊精、笼状 多分子：尿素、晶格洞穴 大分子：葡聚糖凝胶、纤维素，多孔结构 组成比例 摩尔比1：1对药物的要求 原子数5溶解度10g/L稠环数 5 分子量100400 药物极性 是形成包合物的重要因素 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊

8、精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证第11页/共42页验证X-射线衍射法红外光谱法核磁共振法热分析法 1饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证第12页/共42页2研磨法特点:操作简单，研磨程度难控制，包合率重复性较差。2研磨法-环糊精糊状物 加入药物 研磨包合 干燥 洗涤 干燥 验证第13页/共42页适于不容易析出沉淀 热不稳定药物包合物疏松，溶解度好，可制成注射用无菌粉末。3.冷冻干燥法 包合材料 饱和水溶液

9、 加入药物 搅拌包合 冷冻干燥第14页/共42页干燥温度高，受热时间短适合大批量生产适合于难溶性、疏水性药物4.喷雾干燥法 1.1包合材料 1.2-环糊精饱和水 溶液 1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5喷雾干燥 1.6验证第15页/共42页二固体分散体技术(一)定义、特点、制备方法定义定义 药物高度分散（分子、胶态或微晶态）在适宜载体材料中固药物高度分散（分子、胶态或微晶态）在适宜载体材料中固态分散技术。态分散技术。特点特点 高度分散性；调整药物的溶出特性；增加药物的高度分散性；调整药物的溶出特性；增加药物的化学稳定性；液体药物固体化；老化特性化学稳定性；液体药物固体化；老化特性 制备制备

10、方法方法熔融法；溶剂法；溶剂熔融法；溶剂法；溶剂-熔融法；喷雾干燥法；冷熔融法；喷雾干燥法；冷冻干燥法。冻干燥法。常用常用载体载体水溶性材料：水溶性材料：PEG4000、6000，PVP、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、枸橼酸，、枸橼酸，酒石酸，琥珀酸、半乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，木糖酒石酸，琥珀酸、半乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇）。醇）。难溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类；蜡类难溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类；蜡类肠溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类肠溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类 第16页/共42页（二）制备流程 喷雾（冷冻）干燥 溶解 药物+载体 溶剂喷雾（冷冻）干燥法 溶剂

11、-熔融法 小剂量 药物 热不稳定、易挥发 溶剂法 热稳定 药物 载体 熔融法 药物+载体 有机溶剂 熔融 药物+载体 有机溶剂 混合 熔融 蒸发 骤冷固化 骤冷固化 骤冷固化 第17页/共42页11药物与载体1.1.1药物 本法方法简单，适用于对热稳定药物的制备。1.1.2载体（1）水溶性载体高分子化合物：表面活性剂：有机酸：糖与醇：1熔融法1.1药物+载体 1.1.1药物 1.1.2载体1.2熔融 1.3骤冷固化 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 1.4.2溶解性质聚乙二醇：PEG 4000、6000溶于水及有机溶剂，能使药物以分子状态分散；聚维酮：PVPK15、K30、K90溶于水及有

12、机溶剂，对药物有抑晶性，易吸潮析出药物结晶含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188溶于水及有机溶剂，对药物具有抑晶性，毒性小，可静脉注射。枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；脱氧胆酸溶于水，不溶于有机溶剂，不适宜酸敏感药物。常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。水溶性强，毒性小。第18页/共42页（2）难溶性材料纤维素类：EC聚丙稀酸树脂类：Eudragit(RL,RS)蜡类：胆固醇；棕榈酸甘油脂胆固醇硬脂酸脂；巴西棕榈酸（3）肠溶性材料纤维素类：CAP；HPMCP，聚丙稀酸树脂类：Eudragit(L,S)丙稀酸树脂II、III1熔融法1.1药物+载体 1.1.1药物 1.1.2载体1.2熔融 1.3骤冷

13、固化 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 1.4.2溶解性质第19页/共42页1.2熔融熔融温度取决于药物及载体的熔点。1.3骤冷固化关键操作高温迅速冷却:达到高的过包合状态，使药物不易结晶，而呈高度分散。1熔融法1.1药物+载体 1.1.1药物 1.1.2载体1.2熔融 1.3骤冷固化 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 1.4.2溶解性质第20页/共42页1.4检查1.4.1验证固体分散体热分析法、X-射线衍射法、红外谱法、核磁共振法1.4.2溶解性质速效原理：药物的分散状态:分子，胶态、微晶、无定形态分散，溶出速率大大提高；载体材料对药物溶出的促进作用:增加药物的可湿性、分散度，抑制

14、药物结晶性。缓释原理：载体材料的疏水性，使药物溶出减慢，呈现缓释作用。1熔融法1.1药物+载体 1.1.1药物 1.1.2载体1.2熔融 1.3骤冷固化 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 1.4.2溶解性质第21页/共42页适宜:对热不稳定易挥发药物常用材料:PVP、半乳糖、甘露醇、胆酸.常用有机溶剂:氯仿、无水乙醇、丙酮。可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物重结晶而降低分散度。2.溶剂法 2.1药物+载体 2.2有机溶剂 2.3蒸发 2.4骤冷固化 第22页/共42页适宜剂量小于50mg 液体药物常用材料：PEG糖类有机酸3.溶剂-熔融法 3.1药物+载体 3.2有机溶剂 3.3蒸发

15、3.4骤冷固化 第23页/共42页适宜连续生产溶剂-冷冻干燥法适宜对热不稳定药物。4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 4.1药物+载体 4.2溶解 4.3蒸发 4.4喷雾（冷冻）干燥 第24页/共42页三、微型包囊技术（一）定义、特点与微型包囊技术定义定义利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固态或利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固态或液态药物包裹而成药库型胶囊（微囊）的技术液态药物包裹而成药库型胶囊（微囊）的技术称为微型包囊技术或微囊化。称为微型包囊技术或微囊化。特点特点掩盖药物的不良气味及味道；提高药物稳定性防掩盖药物的不良气味及味道；提高药物稳定性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；液体药

16、止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；液体药物固态化；防止药物的配伍变化；控制药物的释物固态化；防止药物的配伍变化；控制药物的释放速度（控释）与释放部位（靶向）。放速度（控释）与释放部位（靶向）。微型微型包囊包囊技术技术物理化学法：单凝聚法、复凝聚法、溶剂物理化学法：单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶非溶 剂法、改变温度法、液中干燥法剂法、改变温度法、液中干燥法化学法：化学法：界面缩聚法、辐射胶联法界面缩聚法、辐射胶联法物理机械法：喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬物理机械法：喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬 浮法、多孔离心法、锅包衣法。浮法、多孔离心法、锅包衣法。第25页/共42页（二）微型包囊技术制备

17、流程 物理机械法 药物 化学法 物理化学法 单凝聚法 复凝聚法 溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法第26页/共42页1单凝聚法1.1药物（囊心物）药物:不溶性固体或液体附加剂:稳定剂、稀释剂增塑剂、阻滞(促进)剂1.2囊材天然高分子：半合成高分子：合成高分子：1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15 C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价明胶（两性电荷），壳聚糖（正电荷），阿拉伯胶（负电荷），海藻酸盐（负电荷）。MC，HPM

18、C，CMC-Na，CAP，EC，非生物降解:聚酰胺、硅橡胶；可生物降解降解:聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟基乙酸（PLAGA）；不同pH下降解:聚丙稀酸树脂(Eudragit)，聚乙烯醇（PVA）第27页/共42页1.3混悬液或乳剂不溶性固体或液体药物适当分散（混悬或乳化），才能使药物得到有效包封，并有较小的粒径。1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15 C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价第28页/共42页1.4凝聚囊凝聚剂

19、夺取明胶分子中水化膜，明胶溶解度下降从溶液析出而凝聚成囊成囊的关键:凝聚系统:最佳组成需要通过绘制三元相图来决定。成囊温度:影响产率及微囊粒径，温度低，易胶凝，产率高，粒径大，一般在50 C药物:1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15 C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价第29页/共42页药物:不溶于水，应有一亲水性，并与囊材有一定亲和力凝聚剂:强亲水性电解质(硫酸钠、硫酸铵)，凝聚能力较强。强亲水性非电解质(乙醇、丙酮)调

20、节pH:降低微囊-水界面张力，同时电荷排斥作用使得微囊具有较好的囊型。1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15 C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价第30页/共42页1.5沉降囊加入稀释液(Na2SO4溶液)，浓度:凝聚体系中Na2SO4浓度+1.5%，浓度过高或过低，可使凝聚囊粘连成团或溶解。体积:凝聚体系总体积3倍，目的:分离凝聚囊，防止加入固化剂时产生粘连。1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50 C 10%H

21、Ac调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15 C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价第31页/共42页1.6固化囊加入交联剂得不可逆微囊。甲醛作交联剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联交联程度受甲醛浓度、反应时间、介质pH值等因素的影响，交联最佳pH范围是8 91.7微囊用水洗至无甲醛，即得微囊1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15 C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固

22、化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价第32页/共42页1.8微囊的评价（1）微囊的与粒径形态:园形或椭圆形粒径:因处方工艺而改变影响微囊粒径的因素：囊的囊心物大小囊材的用量 制备方法 制备时的搅拌速率 附加剂的浓度 1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15 C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价第33页/共42页（2）微囊的载药量与包封率载药量=(微囊内药量微囊总重量)l00包封率=微囊内药量/(微囊内药量+介质中药量

23、)l001.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15 C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价第34页/共42页(3)微囊中药物释放释放机理：扩散:药物透过完整的囊壁，属于物理过程；囊壁溶解:囊壁在溶液的体积、温度及pH（与酶无关）的作用下溶解，药物释放，属于物理化学过程；囊壁消化与降解:囊壁在酶作用下消化降解，药物释放，属于生化过程。1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节pH3.53.8 60%Na

24、2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15 C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价第35页/共42页影响药物释放速率的因素：微囊的粒径，囊壁的厚度，囊壁的物理化学性质：药物的性质，附加剂的性质，工艺条件，pH,溶出介质的离子强度1.1药物 1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊 稀释液1.5沉降囊 15 C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价第36页/共42页2复凝聚法复凝聚法制备微囊除成囊条件与但

25、凝聚法不同外，其他如固化、微囊的评价等但凝聚法相同1.1药物 1.2明胶溶液 3%5%阿拉伯胶溶液 1.3混悬液或乳剂 50 C 5%HAc调节pH4.04.5 1.4凝聚囊 3040 C 成囊体系3倍的水1.5沉降囊 15 C 37%甲醛溶液 20%NaOH调节pH891.6固化囊 水洗至无甲醛1.7微囊 1.8微囊的评价第37页/共42页3溶剂-非溶剂法在囊材溶液（溶剂），中加入另一种对囊材不溶剂的溶剂（非溶剂），使囊材溶解度降低沉积出来而形成微囊，而药物在两种溶剂中均不溶解。3溶剂-非溶剂法囊材溶于溶剂 加入非溶剂 凝聚囊 处理 微囊 第38页/共42页4改变温度法 囊材在一定溶剂中溶解度随温度不同而不同的原理来制备微囊。3溶剂-非溶剂法囊材高温溶解 降温 凝聚囊 处理 微囊 第39页/共42页5液中干燥法 从乳浊液中除去分散相的挥发性溶剂，而使囊材沉积出来的方法。5液中干燥法 囊材溶于溶剂 连续相 乳化剂 乳浊液 除去溶剂 蒸发 微囊 第40页/共42页6物理机械法喷雾干燥法，喷雾凝结法，空气悬浮法，多孔离心法，锅包衣法。适宜不同性质药物（水溶性、脂溶性、固态、液态）喷雾干燥法最常用生产中出现的问题主要是囊心物的损失及微囊粘连。7化学法 有界面缩聚法，辐射胶联法。第41页/共42页感谢您的观看！第42页/共42页