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1、此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第十七章第十七章 合成合成(hchng)抗菌药抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents 合成(hchng)抗菌药抗结核药物合成抗真菌药坊鸳匀俗墩域以恃娄箱纫隙琵膜讳含盅泊童肤宾庞焕太孝卤磅寝绵霹愚皇第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第一页，共一百一十一页。此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第一节第一节 合成合成(hchng)(hchng)抗菌药抗菌药 Synthetic A
2、ntibacterial Agents 合成抗菌药指除抗生素以外合成抗菌药指除抗生素以外(ywi)的抗菌化合物。的抗菌化合物。抗生素是由微生物发酵产生的（或者半合成），能在低抗生素是由微生物发酵产生的（或者半合成），能在低浓度杀死或抑制细菌或真菌等微生物的物质。浓度杀死或抑制细菌或真菌等微生物的物质。有些抗菌药有些抗菌药靠纯化工合成的，比如磺胺类、硝基咪唑类、喹诺酮类抗靠纯化工合成的，比如磺胺类、硝基咪唑类、喹诺酮类抗菌药，这些叫合成抗菌药。菌药，这些叫合成抗菌药。一、磺胺类抗菌药物(yow)及抗菌增效剂二、喹诺酮类抗菌药三、噁唑烷酮类抗菌药婚粤锰暇姻殊追植磺购供处涨抬雀啄醛剐谅攘汞吉刽史搪饰
3、溃烦曙括毋腾第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第二页，共一百一十一页。磺胺类药物磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为，又称为磺胺磺胺，是一类具有是一类具有对对-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺结构结构(jigu)的合成的合成抗菌药物。抗菌药物。一、磺胺类抗菌药物一、磺胺类抗菌药物(yow)及抗菌增效剂及抗菌增效剂院初八西萧暴息绚屯礁切渍鹰奄沼且裸符虚构(xgu)如擞转擂澳交舅扒晃柞券追第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第三页，共一百一十一页。磺胺类药物磺胺类药物(yow)主要作用是主要作用是通过抑制细菌繁殖通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细
4、菌。这类药物抗菌谱广，对多种这类药物抗菌谱广，对多种球菌球菌及某些及某些杆菌杆菌都有都有抑制作用。抑制作用。用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。尿道、肠道及其它细菌性感染。掖滩宝傈媳吾尹附感公歇呀榔团渝凯付陡地乾贤清峪皿在叫梢砧酒诬饯肠第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第四页，共一百一十一页。1.磺胺药物磺胺药物(yow)(yow)的发展的发展第一个时期第一个时期：是在：是在1945年以前，这个时期的研年以前，这个时期的研究工作主要着重于对究工作主要着重于对磺胺结构磺胺结构(jigu)以及
5、取代基以及取代基团对抗菌活性影响团对抗菌活性影响的研究。的研究。在这一时期的药物有：在这一时期的药物有：磺胺醋酰磺胺醋酰（Sulfacetamide）通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠）通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠 磺胺嘧啶磺胺嘧啶（Sulfadiazine,SD）磺胺甲嘧啶磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine）磺胺二甲嘧啶磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2）磺胺噻唑磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST）磺胺异噁唑磺胺异噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等。）等。雍丰队数瓜绳岿啤软滋皇家(hungji)袖棵陇汕烘锗恿撅瓷促凄奈迁仙北肥诌疑督懦第17章合成抗菌药第17章合
6、成抗菌药第五页，共一百一十一页。曳洼棒垂涟狂姐织扶厦沟鲸莆潭螟遂遇涂蒸骡忠罪暇春算垢疟州愚灿敷涎第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第六页，共一百一十一页。第二个时期第二个时期：开始在：开始在20世纪世纪50年代年代(nindi)以后，以后，研究的目的是研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用肾脏的损害和降低副作用。这一时期的药物主要有：这一时期的药物主要有：磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），），半衰期为半衰期为37小时，每天只需服一次，又称为小时，每天只需服一次，又称
7、为“长效磺胺长效磺胺”；磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半衰），半衰期为期为36小时；小时；磺胺地托辛磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期为），半衰期为40小时；小时；磺胺多辛磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期为），半衰期为150小时，只需每小时，只需每周服用一次，称为周服用一次，称为“周效磺胺周效磺胺”；磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期为），半衰期为11小小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。秘秩州妇哩夸雇桓臼砰松轰知粱续末翁来踞讥明纤味榔绢剁健啸几埋根难第1
8、7章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第七页，共一百一十一页。2.磺胺类药物磺胺类药物(yow)的构效关系的构效关系 1）对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺结构是必要结构是必要(byo)的结的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。对位，在邻位或间位无抑菌作用。2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。等基团，否则无
9、效。2）谎骚序裹供绅惺请刹侵附二岁士位仕问刮侣旬德被斜锐哟既迫饼拒骏扶耕第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第八页，共一百一十一页。3）磺酰胺基的氮原子上为）磺酰胺基的氮原子上为单取代单取代，大多为，大多为吸电子基团吸电子基团(j tun)取代基，如酰基，也取代基，如酰基，也可以是芳香杂环。可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物双取代化合物一般丧失活性。一般丧失活性。4）苯环若被其它芳环或芳杂环替换，或）苯环若被其它芳环或芳杂环替换，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。或丧失。5）磺胺类药物的酸性离解常数）磺胺类药物的酸性离解
10、常数(pKa)与与抑菌作用的强度有密切的关系，当抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值值在在6.57.0时，抑菌作用最强。时，抑菌作用最强。3）辕逢佣煮恤度富董灯姆开涵庇函姑狸雷龄乍八泪瞥壬津彻眯铱薯鸳温朱墒第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第九页，共一百一十一页。3.抗菌增效剂抗菌增效剂 抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。作用总和。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成叶酸合成途径中
11、的不同酶途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，在和磺胺药物一起合用时，对对细菌的代谢途径产生双重阻断细菌的代谢途径产生双重阻断(z dun)作用作用，使磺，使磺胺药物的抗菌作用增强，同时对细菌的耐药性也胺药物的抗菌作用增强，同时对细菌的耐药性也减少。减少。平珠波俞迪魂身斟摔札舞顽陕营杆颜阑犹很郊胀瑞胎佬兼栋毖雾频点鸽箩第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第十页，共一百一十一页。4.磺胺类药物和抗菌增效剂的作用磺胺类药物和抗菌增效剂的作用(zuyng)机制机制 致死致死(zh s)合成合成叔韭胀娄腾被吊必漳形贿孽摩豫能钞傍服甩祁邯氯峦兽吩晤坐魁柑洋迫僻第17章合成(
12、hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第十一页，共一百一十一页。5.抗菌增效剂抗菌增效剂在研究一系列在研究一系列2,4-二氨基嘧啶二氨基嘧啶类化合物时，发现了甲氧苄啶类化合物时，发现了甲氧苄啶（TMP）对革兰氏阳性菌和革兰对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有氏阴性菌具有(jyu)广泛抑制作用，广泛抑制作用，对二氢叶酸还原酶有抑制作用。对二氢叶酸还原酶有抑制作用。以及以下结构的衍生物也具有以及以下结构的衍生物也具有(jyu)抗菌增效剂的作用。抗菌增效剂的作用。角惰诱抱养(boyng)粪番陇膜爆踌酿表跨自呐垦亩美稗三笛羔假裴掇蚊寡跃台都彻第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第十二页，共一百
13、一十一页。磺胺类药物的分子大小磺胺类药物的分子大小(dxio)和电荷分布与细菌和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，极为相似，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪二氢叶酸，从而抑制细菌的生长繁殖。能的伪二氢叶酸，从而抑制细菌的生长繁殖。捧淮踏贼悬覆斧隶扛饮液叮懦隙膏厚牌又诽寨沈阿未烯标镁瀑腹透恃灌虱第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第十三页，共一百一十一页。磺胺磺胺(hun n)甲噁唑甲噁唑抗菌谱广，抗菌作用强。半抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约衰期约11小时，多与
14、抗菌小时，多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将磺增效剂甲氧苄啶合用，将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按胺甲噁唑和甲氧苄啶按5：1比例配伍，这种复方制剂比例配伍，这种复方制剂被称为被称为(chn wi)复方新诺明，复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大。十倍，应用范围也扩大。磺胺磺胺(hun n)甲噁唑甲噁唑 （Sulfamethoxazole，SMZ）搪身格吟笺件寒豪棱甘幅机奋轩腥喳蛤磺泣野罩梆淮字拙丛露株册蓉宾歹第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第十四页，共一百一十一页。磺胺甲噁唑的合成磺胺甲噁唑的合成(hchng)（掌握）（掌握）新掀佯紊眩内帐庶傻滞济命匝紧净耽
15、芦兵镭萎凄淌汤役拜猪州鞘翼美捏苍第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第十五页，共一百一十一页。甲氧苄啶甲氧苄啶本品与磺胺类药物合用，本品与磺胺类药物合用，可使其抗菌作用增强数可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少菌作用。而且可减少(jinsho)耐药菌株的产生。耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素的还可增强多种抗生素的抗菌作用。抗菌作用。甲氧苄啶甲氧苄啶 （Trimethoprim）抗菌增效剂抗菌增效剂峻瘸峻撇君绸拨塘镰舱赔根珊纯艳赤星(ch xn)镭背微着勒钢丑器劣秽燕线譬曳解第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第十六页，共一
16、百一十一页。甲氧苄啶的合成甲氧苄啶的合成(hchng)酉额挎匹马攒丧鹤叔忆骄察炮操慈舍缺诺叮负出井旺响砌碎懊缸撩魂墅榨第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第十七页，共一百一十一页。3,4,5-三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛(ji qun)的制备的制备方法(fngf)一：兜蓖膜儡呢扇主仓泄背万朔蛀响蜕乾志忠站谎氓喝完妊间智藻季抨脑黑缨第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第十八页，共一百一十一页。方法(fngf)二：孜罗沼裳忠题枪谋胶蘑虏阜斑篆乡呼冻赖近畦乘僚壁袒涣更打庆即苫菩痰第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第
17、十九页，共一百一十一页。此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药二、喹诺酮类抗菌药二、喹诺酮类抗菌药（Antimicrobial Quinolone Agents）侯排鸭衙替眨晚钙浙宜呕匣融袁技钢投创部笼酿幻兆残锥金珊她备隙裤鼻第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第二十页，共一百一十一页。喹诺酮类喹诺酮类(quinolones)抗菌药物是一大类具有抗菌药物是一大类具有1,4-二氢二氢-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-羧酸结构羧酸结构(jigu)的化合物。的化合物。这一类药物也可称为这一类药物也可称为吡酮酸类吡酮酸
18、类药物。药物。琶谎恕桔后蔗叭荆徘胆置仗女额诺入序阎辉旋凿晴健舟娱它躯掳溜籽研肠第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第二十一页，共一百一十一页。1.喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的发展(fzhn)按化学按化学(huxu)结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类类：萘啶酸类萘啶酸类(Naphthyridinic Acides)噌噌(ceng)啉羧酸啉羧酸(su sun)类类(Cinnolinic Acids)吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic Acid)喹啉羧酸类喹啉羧酸类(Quinolinic Acids)划赢请
19、威钱抖喜涤对澡跑革类邓坪登梢貌达豹编可卸痉淌炯强妮豫亡驶量第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第二十二页，共一百一十一页。第一代喹诺酮类药物第一代喹诺酮类药物第一个喹诺酮抗菌药是在第一个喹诺酮抗菌药是在19601960年偶然发现的，在年偶然发现的，在合成合成(hchng)(hchng)氯喹衍生物的过程中，分离得到一个氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副产物，发现它具有抗菌活性，对他进行结构修副产物，发现它具有抗菌活性，对他进行结构修饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的的萘啶酸萘啶酸。扮群贴览捻婉弘辈霍同玉芯邦骇喘骆功昆全盆挨祥寝凯霸辱沤蜡占后寺姑
20、第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第二十三页，共一百一十一页。氯喹衍生物氯喹衍生物由厕虱环兢乾惠艇贩硒冈凯清信蛇电层赎纳甘瘸豆充慨障攒们昧摈橱仅茹第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第二十四页，共一百一十一页。跳解拢吭脓剂瓢裙鼎光缝腕龋复渝绍啡夏闪忧佐捂溯追巫司耻琐匪成邪薯第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第二十五页，共一百一十一页。第二代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物在喹诺酮类药物的重要进展发生在在喹诺酮类药物的重要进展发生在1980年，研究人员将年，研究人员将在吡哌酸中哌嗪在吡哌酸中哌嗪(pai qn)
21、与氟甲喹中与氟甲喹中6位氟组合得到位氟组合得到诺氟沙诺氟沙星星（Norfloxacin）。）。语弊做崎熬饥楷瘪睫颅窝恨箍拓浇淬翘竞薯尔窄劝刺著拥沁挛漳破竭果楞第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第二十六页，共一百一十一页。诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物，诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物，6位引入的氟原位引入的氟原子后来被证明子后来被证明(zhngmng)具有增加喹诺酮药物与靶酶具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在位氟原子取代
22、加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。旅宗咽法骏砚纽馁钙昌遇摘暂畜歼泌箔谈菱鞭财淀命伙飘墩洼普留统染毋第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第二十七页，共一百一十一页。汾流伍酚孟奋营崎眷汰退躬凝毯滦忘迢窒饱冬堡尔痪锰炎忌夯足究块谗猖第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第二十八页，共一百一十一页。诺氟沙星的结构修饰诺氟沙星的结构修饰(1)：在诺氟沙星的哌嗪环氮上增加一个甲基得到在诺氟沙星的哌嗪环氮上增加一个甲基得到培氟沙星培氟沙星，它比，它比诺氟沙星的半衰期长诺氟沙星的半衰期长2
23、倍。倍。诺氟沙星的萘啶酮类似物诺氟沙星的萘啶酮类似物依诺沙星依诺沙星与诺氟沙星具有与诺氟沙星具有(jyu)相似的抗菌活性，但其生物利用度明显高于诺氟相似的抗菌活性，但其生物利用度明显高于诺氟沙星。沙星。未札郸途勺瘁患写姆留附躺缘点善搏直珐肯缄妖嗅芳搂某侯貌咸梦缠眨识第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第二十九页，共一百一十一页。诺氟沙星的结构修饰诺氟沙星的结构修饰(xish)(2)：在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在8位引入氟位引入氟原子得到原子得到氟罗沙星氟罗沙星和和 洛美沙星洛美沙星。狸贿榷疟芭锚数陕碾附莉桑箕急鳃美泽橙
24、儡捉叠陕耶吟嗣颇抽颜蹈扣悦痞第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第三十页，共一百一十一页。诺氟沙星的结构修饰诺氟沙星的结构修饰(xish)(3)：将将1位氮上的乙基用环丙基取代得到位氮上的乙基用环丙基取代得到环丙沙星环丙沙星，可以用在除，可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各种组织感染的药物。泌尿道以外包括呼吸道等各种组织感染的药物。氧氟沙星氧氟沙星是保留了第一代喹诺酮类药物氟甲喹中的三环结构，是保留了第一代喹诺酮类药物氟甲喹中的三环结构，可广泛用于各种感染的药物。可广泛用于各种感染的药物。贫善焦堆酒晕汐萨军及涅仪前性逐辩扇汗紧募踪妨抬峡混演字粉径斜论蒲第17章合成(h
25、chng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第三十一页，共一百一十一页。诺氟沙星的结构诺氟沙星的结构(jigu)修饰修饰(4)：卢氟沙星卢氟沙星是将氧氟沙星中的氧被硫取代得到药物，活性低于是将氧氟沙星中的氧被硫取代得到药物，活性低于诺氟沙星，但药代动力学性质有很大的改善。诺氟沙星，但药代动力学性质有很大的改善。NM394是与其他喹诺酮药物是与其他喹诺酮药物2位结构不同的药物，它位结构不同的药物，它的抑菌活性与环丙沙星类似。的抑菌活性与环丙沙星类似。颈崖衣峭陇敷鸵搜客函芭韦馆垣部崖赤衷干瞒嘎尔谰绎沤淆酒凝漓吹镣喇第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第三十二页，共一
26、百一十一页。第三代和第四代喹诺酮类药物第三代和第四代喹诺酮类药物第四代喹诺酮类药物第四代喹诺酮类药物宁太充小辙钡茫管挺匪捣汝惧泅僚秧贾恫坡阻抗(zkng)语底痔股夫训郴窥吐歹朴第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第三十三页，共一百一十一页。2.喹诺酮类药物的作用喹诺酮类药物的作用(zuyng)机理机理 喹诺酮类抗菌药物通过喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌抑制细菌DNA螺旋螺旋(luxun)酶酶,干扰细菌干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌作用。作用。近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶拓扑异构酶IV。DNA
27、螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于同类的两者都属于同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。酶，被称为拓扑异构酶。喹诺酮类抗菌药以喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶螺旋酶和和拓扑异构酶拓扑异构酶IV为靶为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂。细胞的生长和分裂。卸憎咬财撑豺诫呻苇漱更专皿雄熔宋寺镑衰潜筷纤抖兆贱屈棺硷鬼窿荷咸第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第三十四页，共一百一十一页。3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x)喹诺酮类药物对喹诺酮类药物对G-菌和菌和G+菌，
28、包括菌，包括(boku)绿脓杆菌、绿脓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌，淋球菌、衣原体、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌，淋球菌、衣原体、支原体等病原微生物均有作用，其作用的强弱取决于支原体等病原微生物均有作用，其作用的强弱取决于其化学结构。其化学结构。素俘武翠畔壬酚崭盏歼便韩辈蜀蓉赠袄沃丙匈羊铃瞩摄硬菠传笼建兆惫代第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第三十五页，共一百一十一页。3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x)吡啶酮酸的吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团。环是抗菌作用必需的基本药效基团。其中其中3 位位COOH和和4位位C=O与
29、与DAN螺旋酶和拓扑异构螺旋酶和拓扑异构酶酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基位羧基(su j)被磺酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、甲氧羰基被磺酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基团替代，或等基团替代，或4-酮基用其它基团取代均导致抗菌活酮基用其它基团取代均导致抗菌活性消失。性消失。B环可以是苯环、吡啶环、嘧环等。环可以是苯环、吡啶环、嘧环等。青礼厦更楞询灰董披着朋絮娱果胺浦臀祷秒招砖汕汉屉皂报汇楞乙症蹈直第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第三十六页，共一百一十一页。3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系
30、(gun x)1位位N上的取代上的取代(qdi)基对抗菌活性贡献很大：基对抗菌活性贡献很大：烷基中以烷基中以乙基乙基或与乙基体积相似的或与乙基体积相似的氟乙基氟乙基等取代时活性等取代时活性最强；最强；脂环烃取代基中以脂环烃取代基中以环丙基环丙基取代为最佳，其抗菌活性大于取代为最佳，其抗菌活性大于N-乙乙基物；基物；芳烃取代基中，以芳烃取代基中，以2,4-二氟苯基和二氟苯基和4-羟基苯基为佳，羟基苯基为佳，对对G-菌的作用增强；菌的作用增强；当当1位与位与8位成环产生光学异构体时，以位成环产生光学异构体时，以S-对映体活性对映体活性为佳，氧氟沙星的为佳，氧氟沙星的S-对映体左氧氟沙星的抗菌活性为
31、其对映体左氧氟沙星的抗菌活性为其R-异构体的两倍。异构体的两倍。逗离框疏蓖辽骨熔彩贝竿护采龙仰垮邓骸姻捆逗膘糊率岳轴哥轴置望零窄第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第三十七页，共一百一十一页。3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x)2位位引入取代基，其活性减弱或消失引入取代基，其活性减弱或消失(xiosh)；2位位为氮原子时为氮原子时(如西诺沙星如西诺沙星)，药代动力学性能有改善，药代动力学性能有改善，但其体外活性低于相应的药物。但其体外活性低于相应的药物。羡螺宣遁袁娇墨牢责煤眶冕慌隅宣湘恳展埋铲骡茄粉汗谆臀祁属店救城漾第17章合成(hchng
32、)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第三十八页，共一百一十一页。3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x)5位取代基中以氨基取代时活性最强。位取代基中以氨基取代时活性最强。5位取代基的存在，从空间的角度可干扰位取代基的存在，从空间的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰作用越强，抗菌活性减弱。取代基体积越大这种干扰作用越强，抗菌活性减弱。从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭键提供电子键提供电子的取代基均使的取代基均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度(chngd)
33、的提高，从而增加与靶位的结合力，抗菌活性增的提高，从而增加与靶位的结合力，抗菌活性增加。加。因此因此5位取代基对活性的影响为位取代基对活性的影响为电性和立体因素电性和立体因素的综合表的综合表现。现。炽浑囤委饼缠廖唯筑蚕轴呐弥毕肥伤谨讨锑换旗识踏何绒兹噬肚孵甲枪重第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第三十九页，共一百一十一页。3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x)6位位引入氟原子引入氟原子(yunz)使药物与细菌使药物与细菌DNA螺旋酶的结螺旋酶的结合力增大合力增大217倍。同时由于氟原子倍。同时由于氟原子(yunz)的亲脂性，药的亲脂性，药物
34、对细菌细胞壁的穿透能力也增加了物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了170倍。结果导倍。结果导致其抗菌活性戏剧性地增加约致其抗菌活性戏剧性地增加约30倍。倍。举茄铣炯惕寨奔耸荚佑敛削徒眷俱叹薛要骆唐汇汪蘑旷格氦旧侗羞挝阎轧第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第四十页，共一百一十一页。3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x)7位位取代可增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪取代可增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元基、吡咯基、吡咯烷基等五元(w yun)、六元杂环取代、六元杂环取代为好。哌嗪基的为好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗位
35、被甲基取代可提高抗G+菌的活性。菌的活性。劫铸动哎嫌锈稽霓帝窝菇吩姚掂幂窑逸坟屎筹亨刷胞前汇凰山蹋狼椽傲飘第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第四十一页，共一百一十一页。3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x)喹啉酮酸中，喹啉酮酸中，8位取代基以位取代基以F为好；若为好；若8位取位取代基为甲基、甲氧基和乙基时，光毒性代基为甲基、甲氧基和乙基时，光毒性(d xn)减减少。若少。若1位与位与8位间成环，产生的光学异构体的活位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。性有明显的差异。岁演霄最镍乖劝捧曼侩厩空寨饭二续丛蕉碟棵糖浙脖婪业丧珠虾亢誊弯桃第
36、17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第四十二页，共一百一十一页。3.喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x)喹诺酮类药物结构和药物代谢之间也显示一定规律喹诺酮类药物结构和药物代谢之间也显示一定规律性：性：7位的取代基的体积增大时，可以使其位的取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加半衰期增加(zngji)；将将8位以氮取代时，使位以氮取代时，使生物利用度提高生物利用度提高；糙键霖自严烘瘤厘晕妊锣涨遭混侄沏乡阳唐纶亦夫肚王攻屏智排述插疾熔第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第四十三页，共一百一十一页。3.喹诺酮类药物的构效关系
37、喹诺酮类药物的构效关系(gun x)喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性这些化合物为两性(lingxng)化合物，其化合物，其 pKa在在pH6到到8之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性。组织的脂溶性。淳力呀涡洽产箩苗网盔捐至围羊圭绳似擎吐乐庐蛮填镶吸屿疥仿鲸昏迈吼第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第四十四页，共一百一十一页。诺氟沙星诺氟沙星诺氟沙星及所有喹诺酮类药诺氟沙星及所有喹诺酮类药物的结构中，物的结构中，3,4位为羧基位为羧基
38、(su j)和酮羰基，极易和金属和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，降低药物的抗菌成螯合物，降低药物的抗菌活性，也使体内的金属离子活性，也使体内的金属离子流失。流失。诺氟沙星诺氟沙星 （Norfloxacin）栽肘惨把褒申猫瓜峙气识湍甘胳芥坚仓折陇唁哎烬舞载手西舍肘凶密嫉泛第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第四十五页，共一百一十一页。诺氟沙星诺氟沙星 诺氟沙星在室温诺氟沙星在室温(sh wn)下相对稳定，但在光照可分解，得下相对稳定，但在光照可分解，得到到7哌嗪环开环产物哌嗪环开环产物。在酸性下回流可进行脱羧，得到。在酸性
39、下回流可进行脱羧，得到3脱羧产物脱羧产物。塌迢第兵起咱予忍跑佃酌材雀恤瞥漓姚碱炳娄蓬娟侠啸症尺橙技永霍席韭第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第四十六页，共一百一十一页。诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成(hchng)（掌握）（掌握）1,4加成，脱加成，脱CH3CH2OH联物码涝阀府被羌凌栽寸躺巍浙讨号隆洁泣潜窃茫腐嘿威沥诡横靠乘忆掩第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第四十七页，共一百一十一页。诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成(hchng)经改进后采用经改进后采用硼化物硼化物与中间体与中间体7-7-氯氯-1-1，4-4-二氢二氢-6-6-氟氟-1
40、-1乙基乙基-4-4-氧代氧代-3-3-喹啉羧酸乙酯形成鳌合物，喹啉羧酸乙酯形成鳌合物，利用利用4 4位羰基氧的位羰基氧的P P电子向硼原子的空轨道转移的电子向硼原子的空轨道转移的特征特征(tzhng)(tzhng)，增强，增强诱导效应诱导效应，激活，激活7 7位氯原子并钝化位氯原子并钝化6 6位的氟原子。位的氟原子。酗刷征掏舵照亨官屠帚刀盾无环赢俭舔姑赂暑畸蚁俞冷次桃苇米甩夯晌牵第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第四十八页，共一百一十一页。环丙沙星环丙沙星环丙沙星为诺氟沙星分子中环丙沙星为诺氟沙星分子中1位位乙基被环丙基取代所得的喹诺乙基被环丙基取代所得的喹诺酮
41、类抗菌药。酮类抗菌药。优于其他同类药物及头孢菌素和优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。对耐氨基糖苷类抗生素。对耐-内酰内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效效(xin xio)，这使得环丙沙星在临，这使得环丙沙星在临床上被广泛使用。床上被广泛使用。环丙沙星环丙沙星 （Ciprofloxacin）困遗埋迪十帘巨艇拐登领粗枯饲酌冯筐稠眩悍酱亿探涪汲报奖勤占阻跺幕第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第四十九页，共一百一十一页。环丙沙星的合成环丙沙星的合成(hchng)（了解）（了解）周闲蛆勾货捕招药肋畴将脸禾矣碧弛酥失匿聊诛纤戳适瘤肯射震
42、焚公测讹第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第五十页，共一百一十一页。左氟沙星左氟沙星左氟沙星为左旋体，其混旋体为左氟沙星为左旋体，其混旋体为氧氟沙星。左氟沙星的抗菌作用氧氟沙星。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体大于其右旋异构体8128倍，倍，这归因于它们对这归因于它们对DNA螺旋酶的活螺旋酶的活性不同。性不同。左氟沙星较氧氟沙星相比左氟沙星较氧氟沙星相比(xin b)的优点为：的优点为：(1)活性是氧氟沙星的活性是氧氟沙星的2倍。倍。(2)水溶性好，水溶性是氧氟沙星的水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小，为喹诺酮
43、类抗毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。该药的菌药己上市中的最小者。该药的副反应发生率只有副反应发生率只有2.77%。左氟沙星左氟沙星（levofloxacin）兴拍译倾逛研浸橱猩船匙作伸遇每脊竖蛇屑禽洁瑚由某目驾钎头抡庭赃辊第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第五十一页，共一百一十一页。左氟沙星的合成左氟沙星的合成(hchng)（了解）（了解）乐涯厩逞淹锨鸡吵烩刊稗粟概饭庞袜撩目钳血鸽蝎豪涨糜未酣予拥饵葛纸第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第五十二页，共一百一十一页。此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰
44、镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药三、噁唑烷酮类抗菌药三、噁唑烷酮类抗菌药(Antibacterial Oxazolidinone Agents)瞳柱畦拳壹盏抑倔玛稀弦烂面聊嘴幽严刊君毅哲近颠钥壹纳阐拇腾马蕉耽第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第五十三页，共一百一十一页。病原菌对现有的抗菌药物产生了耐药性，病原菌对现有的抗菌药物产生了耐药性，噁唑烷噁唑烷酮类酮类等新结构药物可减少耐药性。等新结构药物可减少耐药性。1987年杜邦公司合成了噁唑烷酮类化合物年杜邦公司合成了噁唑烷酮类化合物Dup721和和Dup105，美国美国(mi u)普强公司在普强公司在Du
45、p721的基础上进行结构改造，成功开发了两种新的噁的基础上进行结构改造，成功开发了两种新的噁唑烷酮类高效抗菌药物：唑烷酮类高效抗菌药物：利奈唑胺利奈唑胺和和羟哌噁酮羟哌噁酮，它们既可以口服，也可以注射。它们既可以口服，也可以注射。其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。它们对菌蛋白质合成的最早期阶段。它们对G+菌及耐药菌及耐药肠球菌等的感染均有显著疗效。肠球菌等的感染均有显著疗效。涝柯烦奈乍帛飞疙血拟剿简装(jinzhung)羚磨句每瀑挥颠危宁幽盎哭址趟戍挂俊伍煮第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第五十四页，共一百一十一页
46、。本品抑制细菌核糖体的翻译本品抑制细菌核糖体的翻译过程。临床上主要用于多重过程。临床上主要用于多重耐药的耐药的G+球菌球菌(qijn)感染。感染。利奈唑胺利奈唑胺（Linezolid）寺蜀亿沤逐站挚仲动掘钞挨受捐董浴曹加摊陵催或穆遵砰奄廓险拒返龟殿第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第五十五页，共一百一十一页。此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第二节第二节 抗结核药物抗结核药物(yow)Tuberculostatics狰箍吧印套腿噎慕商概唤屈宴法执爬奶召脆荧语语(y y)灸说呆顷畦跑胶煤鬼毖第17章合
47、成抗菌药第17章合成抗菌药第五十六页，共一百一十一页。抗结核药物为能抑制结核分支杆菌的一类药物。抗结核药物为能抑制结核分支杆菌的一类药物。结核杆菌为一种结核杆菌为一种有特殊细胞壁有特殊细胞壁的的耐酸杆菌耐酸杆菌，其细，其细胞上富有类脂，具有胞上富有类脂，具有(jyu)高度的亲水性，对醇、高度的亲水性，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。酸、碱和某些消毒剂高度稳定。依据抗结核药物的化学结构分为：依据抗结核药物的化学结构分为：合成抗结核药合成抗结核药抗结核抗生素抗结核抗生素鼻悠扶符仟乃黎忍阐支如舞占猴汾姚厦嚣眉按塑竿骇缸剩富尹蛹森迈陕嘻第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药
48、第五十七页，共一百一十一页。此舌扇渊磺方刑鹊宽岔抡习垛帆漏刽厘疟撵市载谭密宫兼免幢刚饰镍轨炔第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药一、合成一、合成(hchng)抗结核药物抗结核药物（Synthetic Antitubercular Agents）故圣粥卒甄君平鸟翅钒孔割孟剂鞋评曳轨腊赛碧将酋屠融宣囤妻癸俏拒疹第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第五十八页，共一百一十一页。合成抗结核药主要合成抗结核药主要(zhyo)包括包括异烟肼异烟肼、对氨基对氨基水杨酸水杨酸、乙胺丁醇乙胺丁醇等。等。对氨基对氨基(nj)水杨酸水杨酸异烟肼异烟肼帕司烟肼帕司烟肼盐酸盐酸(yn sun)
49、乙胺丁醇乙胺丁醇 筏稻层流炒带供钢忘痛回陡俗浦乾惹难灾仙瑚饿欲密蜡取团藻刨殷晌刁晋第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药第五十九页，共一百一十一页。合成合成(hchng)抗结核药发展抗结核药发展1952年抗结核药物研究年抗结核药物研究的重点为合成具有的重点为合成具有-NH-CHS基团的化合物。基团的化合物。氨氨硫脲硫脲为第一个得到为第一个得到(d do)具有抗结核活性的药物。具有抗结核活性的药物。为降低其肝脏毒性，将其为降低其肝脏毒性，将其氮原子从苯核外移到苯核氮原子从苯核外移到苯核上，得到了上，得到了异烟醛缩氨硫异烟醛缩氨硫脲脲，并发现其中间体，并发现其中间体异异烟肼烟肼具有良好的抗结核活具有
50、良好的抗结核活性。性。氨硫脲氨硫脲(Thioacetazone)异烟醛缩氨硫脲异烟醛缩氨硫脲(Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone)倾冷掇暇添迸坛韦肚重康碾捉缩嘘匣蛆倦糕做溉霜谁舆簇藉枣颇粉婉瞩镊第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药第六十页，共一百一十一页。合成合成(hchng)抗结核药发展抗结核药发展以异烟肼为先导化合物，以异烟肼为先导化合物，大量的烟醛、异烟醛及取大量的烟醛、异烟醛及取代异烟肼的衍生物被合成，代异烟肼的衍生物被合成，仅发现仅发现异烟腙异烟腙具有其生具有其生物物(shngw)活性，但它活性，但它在胃肠道中不稳定，