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1、呼吸机相关性肺损伤的炎症反应(fnyng)(fnyng)机制邱海波(hi b)(hi b)第一页，共二十八页。机械通气是治疗急性呼吸窘迫综合征机械通气是治疗急性呼吸窘迫综合征()的主要手的主要手段段,但近年来的研究显示但近年来的研究显示,呼吸机应用不当可加重原有的肺呼吸机应用不当可加重原有的肺损伤损伤,引起呼吸机相关性肺损伤引起呼吸机相关性肺损伤(,),),并且促并且促使肺内炎症介质移位到血液使肺内炎症介质移位到血液,引发或加重全身炎症反应综引发或加重全身炎症反应综合征合征1,21,2。在重症严重急性呼吸综合征。在重症严重急性呼吸综合征()的救的救治中治中,不适当的机械通气引起患者出现皮下气肿
2、和气胸等不适当的机械通气引起患者出现皮下气肿和气胸等 的表现。探讨的表现。探讨 的机制的机制,如何防治如何防治(fngzh)(fngzh)具有重要的临床意义。具有重要的临床意义。第二页，共二十八页。目前的研究显示,异常的机械力作用于肺组织,可激活细胞内信号转导系统,增加炎性细胞的激活和炎症介质基因的表达,导致肺内炎症反应加剧,可见 本质上是生物伤。探讨(tnto)(tnto)机械力学损伤导致和加重肺损伤的炎症反应机制,对于防治 具有重要的意义。第三页，共二十八页。的临床(ln chun)(ln chun)分型目前认为 包括气压(qy)(qy)伤、容积伤、萎陷伤和生物伤四种类型。第四页，共二十八
3、页。气压(qy)(qy)伤机械(jxi)(jxi)通气时肺内压力过高,尤其是气道平台压力过高可造成肺损伤,即气压伤。当气道峰值压力352时,跨肺泡压升高,导致肺泡上皮细胞断裂,肺泡气进入间质,形成间质气肿,进一步可发展成皮下气肿、纵膈气肿和气胸。高气道压力还可引起毛细血管内皮细胞及基底膜的破坏,导致毛细血管通透性增加,液体大量渗出。因此,气道压力过高导致跨肺压过高可以造成气压伤,发生肺间质气肿、肺水肿等肺损伤。第五页，共二十八页。容积(rngj)(rngj)伤机械通气时若潮气量过大,可引起肺泡上皮通透性增加、肺泡内液体浸润和肺水肿等肺损伤,称为容积伤。比较了不同的通气条件对大鼠肺损伤的影响,结
4、果显示大潮气量加零呼气末正压()明显加重肺损伤,而高加小潮气量通气,肺损伤明显减轻3。可见,潮气量过大会导致肺泡过度膨胀,造成肺损伤。而且相对(xingdu)(xingdu)于气道压力而言,肺泡容积过大更易引起肺损伤。气压伤实际上也是容积伤。第六页，共二十八页。萎陷伤大量(dling)(dling)肺泡塌陷,机械通气使可复张的塌陷肺单位周期性地开放和塌陷,已扩张的小气道和肺泡与塌陷的小气道和肺泡间产生很强的剪切力(可高达1402),由此造成肺损伤,称为萎陷伤。第七页，共二十八页。生物(shngw)(shngw)伤损伤性的机械通气可以(ky)(ky)造成肺炎症性损伤。近年来的研究显示,不适当的机
5、械通气导致肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤、毛细血管基底膜暴露,导致局部炎症细胞激活和炎症反应放大,诱导或加重肺损伤,即引起生物伤。第八页，共二十八页。大潮气量(30/)机械(jxi)(jxi)通气4,猪肺间质出现水肿和毛细血管周围大量白细胞聚集,22后见肺间质和肺泡腔内炎细胞浸润明显加重。与保护性通气比较,离体兔肺机械(jxi)(jxi)通气2,损伤性通气(大潮气量)动物肺泡灌洗液-、-、-1、-6和巨噬细胞炎症蛋白()2含量明显增加。第九页，共二十八页。因此,气压伤、容积伤和萎陷伤不仅是机械性损伤,从本质上更应认为是免疫生物性损伤,是由机械力诱导的,以炎症细胞激活为基础的生物学损伤。因此
6、,探讨机械力激活细胞信号转导途径,诱发炎症反应活化的机制,对 的防治显得(xin de)(xin de)很有必要。第十页，共二十八页。机械(jxi)(jxi)力诱发炎症反应激活机制肺泡过度扩张会导致肺组织细胞产生一系列的反应。机械通气可引起细胞膜及受体变形,细胞感受外部异常的机械性刺激,并将此刺激转导成生物化学(shn w hu xu)(shn w hu xu)信号,传入胞内,激活细胞内信号转导系统,引起炎症介质大量产生,造成肺部的炎症性损伤。机械力如何被细胞感受以及被转化为生物化学(shn w hu xu)(shn w hu xu)信号并传导入细胞的机制仍然不十分明确。机械通气时,细胞可能从
7、以下三个方面来感知异常机械力的刺激并产生炎症反应 第十一页，共二十八页。张力(zhngl)(zhngl)敏感性阳离子通道阳离子通道的激活在阳离子通道的激活在 的发生中起重要的发生中起重要(zhngyo)(zhngyo)作用。在研究高气道压所致微血管通透作用。在研究高气道压所致微血管通透性增加时发现性增加时发现,运用钆阻断胞膜上的张力敏感性阳离运用钆阻断胞膜上的张力敏感性阳离子通道后子通道后,微血管通透性明显降低微血管通透性明显降低44。由此认为机械。由此认为机械通气时通气时,过高的机械张力可以通过激活细胞膜上的张过高的机械张力可以通过激活细胞膜上的张力敏感性阳离子通道力敏感性阳离子通道,导致导
8、致2+2+的大量内流的大量内流,细胞内细胞内2+2+浓度升高致使血管通透性升高浓度升高致使血管通透性升高,肺水增多。研肺水增多。研究可知究可知,不仅血管内皮细胞不仅血管内皮细胞,而且肺组织上皮细胞上均而且肺组织上皮细胞上均有此种通道。有此种通道。第十二页，共二十八页。等的研究发现,周期间歇性牵张胎鼠肺细胞,可通过张力敏感性阳离子通道诱导快速2+内流5。等发现用微量移液管刺激气道上皮细胞后可引起2+通道开放6。2+是参与调节机械牵张诱导的细胞内信号转导中最重要的分子(fnz)(fnz)之一,它作为第二信使进一步激活胞内信号转导,从而促使炎症介质基因大量表达和合成,进而引起肺的炎症性生物伤。第十三
9、页，共二十八页。细胞外基质-整合素-细胞支架(zhji)(zhji)途径机械(jxi)(jxi)刺激信号被转导入细胞的过程中,细胞表面分子及其与细胞内的连接结构起重要作用。细胞通过与细胞支架上的整合素与细胞外基质相连,机械(jxi)(jxi)通气时,整合素等细胞表面的粘附分子可被异常的机械(jxi)(jxi)力所激活。激活的整合素通过与局部粘附激酶、家族激酶及肌动蛋白相作用,激活细胞内信号转导系统并活化转录因子,引起多种炎性细胞因子的基因表达,导致生物伤。第十四页，共二十八页。细胞膜的破坏(phui)(phui)细胞结构的破坏会诱发炎症反应细胞结构的破坏会诱发炎症反应,维持细胞膜的完整性对于细
10、胞内外维持细胞膜的完整性对于细胞内外的信息传递起重要作用。认为机械通气时的信息传递起重要作用。认为机械通气时,过大的潮气过大的潮气量可以造成肺泡量可以造成肺泡型上皮细胞胞膜的破坏型上皮细胞胞膜的破坏,导致细胞内游离导致细胞内游离2+2+大大量外流量外流,细胞外细胞外2+2+浓度升高浓度升高,通过细胞间的单层裂隙通过细胞间的单层裂隙(li x)(li x)可以流可以流入未受损的入未受损的型上皮细胞型上皮细胞,导致其内导致其内2+2+浓度增高浓度增高,进而激活进而激活,最终激活最终激活-。通过。通过-途径引发肺内炎症反应途径引发肺内炎症反应,引引起肺损伤起肺损伤77。另外。另外,胞膜损伤性的断裂能
11、介导核因子胞膜损伤性的断裂能介导核因子()-)-活活化。化。-是一种重要的转录因子是一种重要的转录因子,对许多炎性细胞因子的表达起对许多炎性细胞因子的表达起重要调控作用重要调控作用88。一旦被激活就可以从胞浆转移到细胞核内。一旦被激活就可以从胞浆转移到细胞核内,结合到结合到-6-6、-8-8、-1-1和和-等细胞因子基因的启动子序等细胞因子基因的启动子序列上列上,导致基因表达和合成导致基因表达和合成,引起肺内炎症反应。引起肺内炎症反应。第十五页，共二十八页。细胞学机制(jzh)(jzh)多形核白细胞()、肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞在生物(shngw)(shngw)伤的发生中起重要作用。第十六页
12、，共二十八页。在急性在急性(jxng)(jxng)肺损伤的发病中起重要作用肺损伤的发病中起重要作用16,16,最近研究最近研究进一步表明进一步表明,运用损伤性通气策略通气后运用损伤性通气策略通气后,将导致细胞因子产生将导致细胞因子产生和肺内浸润进一步增加。等收集以传统的通和肺内浸润进一步增加。等收集以传统的通气策略和保护性通气策略行呼吸支持的患者的肺泡灌气策略和保护性通气策略行呼吸支持的患者的肺泡灌洗液洗液,并将正常人的分别放在其中孵育。结果发现并将正常人的分别放在其中孵育。结果发现,与保与保护性通气组相比护性通气组相比,传统通气策略组中传统通气策略组中,选择素、选择素、-18-18、-63-
13、63及弹性蛋白酶等提示白细胞活化的因子含量明显增高及弹性蛋白酶等提示白细胞活化的因子含量明显增高1717。证明损伤性的机械通气能够激活。证明损伤性的机械通气能够激活。等对以氮芥去除白细胞的兔施行机械通气等对以氮芥去除白细胞的兔施行机械通气,与未用氮芥的对照与未用氮芥的对照组相比组相比,其氧合状况明显改善其氧合状况明显改善,肺损伤的程度也明显减轻。进一肺损伤的程度也明显减轻。进一步表明在步表明在 中起重要作用。中起重要作用。第十七页，共二十八页。巨噬细胞肺泡巨噬细胞是 中的一个重要效应细胞18。等将肺泡巨噬细胞放在一塑料“肺”中,模拟细胞在机械通气下对机械张力的反应,结果发现巨噬细胞内-8和基质
14、金属蛋白()9明显增多19。其中-8是白细胞趋化因子,使白细胞大量浸润。而 9是一种型胶原酶,能使细胞外基质成分降解和基底膜破坏。此外(cwi)(cwi),机械通气时过度的机械张力可激活巨噬细胞中-,使之移位到核中,通过此途径介导某些细胞因子的大量合成。这可能是 发病的重要基础。第十八页，共二十八页。上皮细胞肺泡上皮细胞也可能参与肺泡上皮细胞也可能参与 的发展过程。已有研的发展过程。已有研究证实究证实,体外培养的肺泡上皮细胞能产生体外培养的肺泡上皮细胞能产生-。机械。机械通气时通气时,过度的机械张力主要过度的机械张力主要(zhyo)(zhyo)作用在肺泡隔作用在肺泡隔,此时肺此时肺泡上皮细胞产
15、生的细胞因子和其它炎性介质在泡上皮细胞产生的细胞因子和其它炎性介质在 中可能起重要作用。等发现大鼠损伤性通中可能起重要作用。等发现大鼠损伤性通气机械通气后气机械通气后,-的表达在肺泡上皮中明显增多的表达在肺泡上皮中明显增多2020。的研究进一步表明在周期性的过度。的研究进一步表明在周期性的过度机械张力作用下机械张力作用下,肺泡上皮细胞能产生大量肺泡上皮细胞能产生大量-8-8。因此。因此损伤性机械通气时损伤性机械通气时,肺泡上皮细胞产生的大量炎性介质肺泡上皮细胞产生的大量炎性介质,造造成肺内的炎症反应成肺内的炎症反应,引起肺损伤。引起肺损伤。第十九页，共二十八页。的防治(fngzh)(fngzh
16、)由于 不仅加重原有的肺损伤,还可进一步引发和加重全身(qun shn)(qun shn)炎症反应综合征。因此,的防治对于应用机械通气病人的预后十分重要。从生物伤的机制出发,对于生物伤的防治主要集中于保护性通气策略和免疫性治疗两方面。第二十页，共二十八页。保护性通气(tng q)(tng q)策略机械通气时应尽量减少对肺的异常机械力刺激。对病人运用保护性通气策略,即小潮气量和最佳时,可以明显降低生物伤的发生率。等研究表明(biomng)(biomng),用保护性通气(小潮气量加152的)进行机械通气的病人,相比于传统通气策略组(大潮气量及低水平),其36后肺泡灌洗液中炎症介质的水平明显降低21
17、。第二十一页，共二十八页。美国的协作组及的研究也表明,较传统的潮气量(12/)相比,小潮气量(6/)机械通气能明降低(jingd)(jingd)病人的病死率。运用保护性通气策略避免了肺泡的过度扩张和肺泡的反复塌陷和复张,减少了对肺内细胞的刺激,从而减少了生物伤的发生。第二十二页，共二十八页。另外,在的实验中,机械通气的动物加用102的后,可以明显抑制-从肺向血液的移位,减少炎症的发生22。并且,研究表明(biomng)(biomng)采用强牵张刺激的机械通气策略的大鼠肺泡上皮细胞内(丝裂原活化蛋白激酶)激活增加23,而弱牵张刺激(保护性通气)可明显减少激活,从而控制炎症反应。第二十三页，共二十
18、八页。免疫性治疗(zhlio)(zhlio)在减少异常机械力刺激的同时,从炎症性损伤的发生机制(jzh)(jzh)着手,调控免疫反应,可能也是防治 的重要手段。首先,阻断介导机械性刺激传入的受体,可以抑制刺激引起的一系列效应反应。张力敏感性阳离子通道在 中的发挥作用,阻断阳离子通道后可减轻。用钆阻断胞膜上的张力敏感性阳离子通道后,微血管通透性明显降低5,肺损伤程度也明显减轻。第二十四页，共二十八页。其次(qc)(qc),阻断机械性刺激诱导炎症反应激活的信号转导通路。、-等均在炎症介质的过度表达中发挥重要作用,阻断重要的信号转导通路有可能减轻肺损伤,防治。等用蛋白及(上皮生长因子受体)阻滞剂可以
19、防止机械牵张导致的肺泡上皮细胞内1/2(细胞外信号调节激酶)激活12。通过阻滞2+的内流或应用、阻滞剂,可以部分抑制的激活。第二十五页，共二十八页。虽然目前对于引起家族活化的具体过程还有待于进一步研究,但这些结果已可以有助于确定可能的干预环节,减轻因机械(jxi)(jxi)力所致的活化对于炎症激活的影响。地塞米松可以阻断-的活化,减少细胞因子的合成15。机械(jxi)(jxi)通气时也可以从这一方面着手,通过运用地塞米松阻断-活化,从而避免炎症性损伤的发生。也可以通过-和-抑制体的大量表达来治疗。第二十六页，共二十八页。总之,呼吸机应用不当引起的异常机械刺激,通过激活细胞(xbo)(xbo)信
20、号转导机制,导致大量炎症细胞(xbo)(xbo)激活和炎症介质释放,引起。阻断机械力作用向细胞(xbo)(xbo)内的传导和细胞(xbo)(xbo)内信号转导途径的激活,减少炎症细胞(xbo)(xbo)的激活和炎症介质基因的表达,有可能预防 的发生。第二十七页，共二十八页。内容(nirng)总结呼吸机相关性肺损伤的炎症(ynzhng)反应机制。大量肺泡塌陷,机械通气使可复张的塌陷肺单位周期性地开放和塌陷,已扩张的小气道和肺泡与塌陷的小气道和肺泡间产生很强的剪切力(可高达1402),由此造成肺损伤,称为萎陷伤。细胞通过与细胞支架上的整合素与细胞外基质相连,机械通气时,整合素等细胞表面的粘附分子可被异常的机械力所激活第二十八页，共二十八页。