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1、抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物发展简史抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗内分泌治疗-乳腺癌乳腺癌分子靶向药物分子靶向药物耐药调变剂的应用耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗化疗期改善生活质量治疗第1页/共57页抗肿瘤药物历史进展抗肿瘤药物历史进展 第一里程碑：第一里程碑：氮芥氮芥（1946）1950s:CTX、5Fu 第二里程碑：第二里程碑：铂类（铂类（70 s）1980s:ADM、CBP、EPI、VDS、IFO、5Fu(体内体内5Fu)（低毒）（低毒）第三里程碑：第三里程碑：1990s Taxanes(Paclitaxel,Doceta
2、xel)NVB、GEM、TOPO抑制剂抑制剂 (Topotecan,CPT-11)第四里程碑：？靶向治疗第四里程碑：？靶向治疗第2页/共57页90s 90s 新化疗药物：新化疗药物：US FDA US FDA 批准应用于晚期批准应用于晚期NSCLCNSCLC 1994 vinorelbine/cisplatin and vinorelbine1998 gemcitabine/cisplatin1998 paclitaxel/cisplatin1999 docetaxel(after platinum)2003 docetaxel/cisplatin2003 gefitnib(after pla
3、tinum and docetaxel)2004 pemetrexed(after platinum)2004 erlotinib(after 1 prior chemotherapy)第3页/共57页抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物发展简史抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗内分泌治疗-乳腺癌乳腺癌分子靶向药物分子靶向药物耐药调变剂的应用耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗化疗期改善生活质量治疗第4页/共57页 细胞毒类药物细胞毒类药物根据化学结构分类根据化学结构分类根据根据细胞增殖周期分类细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类根据细胞生
4、物代谢特点分类 第5页/共57页 细胞毒类药物细胞毒类药物根据化学结构分类根据化学结构分类根据根据细胞增殖周期分类细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类根据细胞生物代谢特点分类 第6页/共57页细胞增殖动力学与抗肿瘤药细胞增殖动力学与抗肿瘤药物物DNADNA合成前期合成前期 （G1G1）DNADNA合成期合成期(S)(S)DNADNA合成后期合成后期(G2)(G2)DNADNA有丝分裂期有丝分裂期(M)(M)第7页/共57页细胞增殖周期细胞增殖周期MG2G1S(DNA合成)G0死亡死亡丢失丢失增殖细胞增殖细胞非增殖细胞非增殖细胞第8页/共57页细胞周期分类细胞周期分类细胞周期分类细胞周期分类
5、周期特异性周期特异性周期非特异性周期非特异性第9页/共57页抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类 细胞周期特异药物特点细胞周期特异药物特点细胞周期特异药物特点细胞周期特异药物特点选择增殖周期某时相选择增殖周期某时相靶靶点点：DNA合合成成前前体体、相相关关酶酶(S)微管蛋白微管蛋白(M)等等作用弱、缓、时间依赖性作用弱、缓、时间依赖性小剂量、持续性小剂量、持续性第10页/共57页抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类 细胞周期非特异药物特点细胞周期非特异药物特点细胞周期非特异药物特点细胞周期非特异药物特点选择增殖期、选择增殖期、G0细胞细胞作用靶点：作用靶
6、点：DNA单、双链，单、双链，影影响响mRNA、蛋蛋白白质质合合成成细胞毒强度细胞毒强度/剂量呈正比剂量呈正比作用强、迅速作用强、迅速大剂量、间歇性大剂量、间歇性第11页/共57页常用的细胞周期特异性药物常用的细胞周期特异性药物常用的细胞周期特异性药物常用的细胞周期特异性药物 第12页/共57页常用的细胞周期非特异性药物常用的细胞周期非特异性药物常用的细胞周期非特异性药物常用的细胞周期非特异性药物第13页/共57页 细胞毒类药物细胞毒类药物根据化学结构分类根据化学结构分类根据根据细胞增殖周期分类细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类根据细胞生物代谢特点分类 第14页/共57页 作用于细胞生物
7、代谢靶点的药物作用于细胞生物代谢靶点的药物第15页/共57页90s90s新药剂量、适应症新药剂量、适应症新药剂量、适应症新药剂量、适应症第16页/共57页吉西他滨吉西他滨吉西他滨吉西他滨/健择健择健择健择(gemcitabine,GEM)(gemcitabine,GEM)阿糖胞苷衍生物、周期特异阿糖胞苷衍生物、周期特异(S期期)细胞毒机制：细胞毒机制：1.抑制核糖核苷酸还原酶抑制核糖核苷酸还原酶 脱氧核苷酸合成脱氧核苷酸合成DNA合成合成修复修复 2.胞嘧啶胞嘧啶(C)-鸟嘌呤鸟嘌呤(G)GEM取代取代GEM-G(掩蔽链掩蔽链)DNA断裂、修复断裂、修复(-)3.GEM活性代谢物活性代谢物 临
8、床：胰腺癌、临床：胰腺癌、NSCLC、乳癌、乳癌 第17页/共57页正常正常DNA复制复制掩蔽链终止掩蔽链终止DNA聚合酶聚合酶CDPdCDPdCTPgemcitablinetriphasphategemcitablinediphosphategemcitablinemonophosphategemcitabline自增强作用自增强作用dFdUMPdCMP脱氨酶脱氨酶核糖核苷核糖核苷酸还原酶酸还原酶脱氧胞苷激酶脱氧胞苷激酶代谢与排泄代谢与排泄第18页/共57页Irinotecan(伊立替肯伊立替肯)，topotecan(拓拓扑替肯扑替肯)第19页/共57页 Irinotecan(CPT-11)
9、/M for Irinotecan(CPT-11)/M for Colorectalcancer(Colorectalcancer(二二二二)(Vanhoefer (Vanhoefer等等等等,2001),2001)第20页/共57页SCLC CPT-11(SCLC CPT-11(一线一线一线一线)(一一)(期期)(Kudoh等等,1998)第21页/共57页CPT-11/Cisplatin for SCLCTreatmentInduction Chemotherapy(JCOG 9511)EDEtoposide 100mg/m2 d1-3Cisplatin(EP)80mg/m2 d1Irin
10、otecan 60mg/m2 d1,8,15Cisplatin(IP)60mg/m2 d1Randomize第22页/共57页ResultsResults第23页/共57页奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂(Eloxatin)(L-OHP)(Eloxatin)(L-OHP)第三代铂第三代铂1、2氨基环乙烷氨基环乙烷(DACH)替代替代CDDP氨基氨基靶点靶点-DNADNA链共价结合链共价结合 链间交联链间交联DNA复制、转录复制、转录L-OHP/DNA结合速度、稳定度结合速度、稳定度 CDDP/DNA结合结合 L-OHP/CDDP交叉耐药交叉耐药(-)临床：晚结直肠癌临床：晚结直肠癌(一、二线一
11、、二线)胃、卵巢、胃、卵巢、NSCLC等等限制毒性：末梢神经限制毒性：末梢神经(感觉感觉)、恶、恶/吐、腹泻吐、腹泻 G3/4粘膜炎粘膜炎6.0%第24页/共57页奥沙利铂奥沙利铂(Eloxatin)(L-OHP)：晚结直肠癌：晚结直肠癌 第25页/共57页L-OHPL-OHP：晚大肠癌：晚大肠癌：晚大肠癌：晚大肠癌 随机随机随机随机L-OHP/5Fu-FA vs 5Fu-FAL-OHP/5Fu-FA vs 5Fu-FA (Seymour等等,1999)第26页/共57页希罗达希罗达(Xeloda,Capecitabine)具靶向性的具靶向性的5-氟脲嘧啶衍生氟脲嘧啶衍生物物(肿瘤内激活肿瘤内
12、激活)第27页/共57页希罗达希罗达(Xeloda)希罗达希罗达(Xeloda)5-DFCR5-DFUR5-DFCR5-DFUR5-FUPyNPase肠肠肝肝肿瘤肿瘤CECyDCyD希罗达希罗达(Xeloda)经酶转化经酶转化5FUCE/羟酸酯酶羟酸酯酶5-DFCR/5-脱氧脱氧-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶 5-DFUR/5-脱氧脱氧-5-氟脲嘧啶氟脲嘧啶CyD/胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶 PyNPase/嘧啶核苷磷酸化酶嘧啶核苷磷酸化酶第28页/共57页晚期结直肠癌晚期结直肠癌Xeloda vs 5Fu/FA(一线一线)*第29页/共57页晚期乳腺癌晚期乳腺癌晚期乳腺癌晚期乳腺癌(一线一线一线一线)
13、随机：随机：随机：随机：Xeloda*Xeloda*1 1 vs CMFvs CMF或或或或Taxol Taxol 第30页/共57页晚期晚期NSCLCNSCLC的一线联合化疗的一线联合化疗:近期的随机临床试验近期的随机临床试验(1)(1)研究组研究组Le Chevalier et al 1994Bonomi et al 1996Crino et al 1998Belani et al 1998Cardenal et al 1999 方案方案长春地辛长春地辛/顺铂顺铂长春瑞滨顺铂长春瑞滨顺铂VP16VP16顺铂顺铂泰素泰素(135)/(135)/顺铂顺铂泰素泰素(250)/(250)/顺铂顺铂
14、/G-CSFG-CSFMMC/IFO/MMC/IFO/顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂VP16/VP16/顺铂顺铂泰素泰素l l卡铂卡铂VP16/VP16/顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂中位生存期中位生存期 (月月)7.47.49.2*9.2*7.77.79.69.610.010.08.88.88.18.18.3*8.3*8.3*8.3*7.27.28.78.71 1年生存率年生存率（）（）2828363631.631.636.936.939.139.1-35*35*35*35*26263232有效率（）有效率（）19.019.030.0*30.0*12.012.026.5*26.5*3
15、2.1*32.1*282840*40*14.014.021.621.621.921.940.6*40.6*p0.05;*combined population;-,无报道第31页/共57页Paclitaxel+Carboplatin vs Etoposide+Cisplatin-Stage b/NSCLC第32页/共57页The“plateau”trial:ECOG1594 initialchemoRX-stage b/NSCLC第33页/共57页Second-line weekly paclitaxel in patients with stageb NSCLC who fail Combi
16、nation Chemotherapy with cisplatin第34页/共57页多西紫杉醇作为二线药物与最佳支持多西紫杉醇作为二线药物与最佳支持疗法治疗晚期疗法治疗晚期NSCLCNSCLC的比较的比较Shepherd et al 2000 中位生存期中位生存期(月月)1年年 生存率生存率(%)Log rank:p=0.01多西紫杉醇多西紫杉醇 75 mg/m2(n=55)最好的支持治疗最好的支持治疗(n=49)036912151821累计的概率累计的概率0.00.20.40.60.81.0 多西紫杉醇多西紫杉醇75 mg/m27.537最好的支持最好的支持治疗治疗4.612月月第35页/
17、共57页制定联合化疗方案原则制定联合化疗方案原则制定联合化疗方案原则制定联合化疗方案原则首选最敏感药物首选最敏感药物(单药、一线单药、一线)不同作用位点：不同作用位点：CHOP：CTX(DNA)、ADM(DNA、mRNA)、VCR(微管微管)、Pred-(激素激素)EP：etoposide(TOPO)、DDP(DNA)周期非特异周期非特异+周期特异周期特异 CTX、ADM(非非)VCR (M)etoposide (S)DDP (非非)协同协同 DDP/多抗癌药多抗癌药 协同协同 DDP/5Fu、5Fu/MMC 协同协同 DDP/MMC/5Fu避免毒性重叠避免毒性重叠(-)根据病人实质脏器功能选
18、择根据病人实质脏器功能选择 刘刘叙仪等叙仪等 肿瘤学总论肿瘤学总论 COA：EP：第36页/共57页 常见肿瘤常用联合化疗常见肿瘤常用联合化疗(pathway or Standerd)第37页/共57页抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物发展简史抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗内分泌治疗-乳腺癌乳腺癌分子靶向药物分子靶向药物耐药调变剂的应用耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗化疗期改善生活质量治疗第38页/共57页乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌ERER和和和和/或或或或PRPR阳性阳性阳性阳性激素治疗简介激素治疗简介激素治疗简介激素治疗简介经绝后经
19、绝后 1-线线TAM5年年 TAM2年年莱曲唑莱曲唑SR vs TAM5年年 2-线芳香化酶抑制线芳香化酶抑制3年年(?)3-线孕酮类线孕酮类(甲羟、甲地甲羟、甲地)经绝前经绝前黄黄 体体 生生 成成 素素 释释 放放 激激 素素 类类 似似 物物(LHRH)戈舍瑞宁戈舍瑞宁(goserelin)亮丙瑞宁亮丙瑞宁(leuprorelin)布舍瑞宁布舍瑞宁第39页/共57页芳香化酶抑制剂作用机理芳香化酶抑制剂作用机理经绝经绝(包括去势包括去势)后后 雄雄H*雌雌H 乳癌乳癌(睾丸酮睾丸酮,雄烷二酮雄烷二酮,(雌二醇雌二醇,雌酮雌酮)细胞细胞 16-OH-睾丸酮睾丸酮)芳香化酶芳香化酶 抑制剂抑制
20、剂 芳香化酶芳香化酶 (肌肉、脂肪、肝脏、乳癌肌肉、脂肪、肝脏、乳癌)*H/hormone第40页/共57页高剂量高剂量(H-D)化疗化疗造血干细胞支持造血干细胞支持SR NHL、ANL、睾丸癌、睾丸癌(CR)乳腺癌辅助乳腺癌辅助(risk factors)(?)其它其它(？)时辰药理学、时辰化疗时辰药理学、时辰化疗生物化学调控剂生物化学调控剂生物反应调控剂生物反应调控剂第41页/共57页肿瘤诊断肿瘤诊断肿瘤诊断肿瘤诊断病理或细胞学确诊病理或细胞学确诊TNM分期分期(正确治疗策略正确治疗策略)局部转移局部转移 远处转移远处转移肿瘤标志物肿瘤标志物(疗效、复发疗效、复发)全身机能状态全身机能状态
21、 ECOG Kanofsky体重体重5计算体表面积，计算体表面积，AUC mg/ml.min第42页/共57页抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物发展简史抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗内分泌治疗-乳腺癌乳腺癌分子靶向药物分子靶向药物耐药调变剂的应用耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗化疗期改善生活质量治疗第43页/共57页抗肿瘤生物靶点治疗抗肿瘤生物靶点治疗抗肿瘤生物靶点治疗抗肿瘤生物靶点治疗(临床临床临床临床)EGFR HER1单抗单抗(人人)Herceptin(乳癌乳癌/Chemo协同协同)EGFR HER2 TK 拮拮抗抗剂剂吉吉非非
22、替替尼尼(gefitinib)/NSCLCVEGF单抗单抗(人人)Avastin(结直肠癌结直肠癌)第44页/共57页Gefitinib作为三线药物治疗作为三线药物治疗晚期晚期NSCLC的研究的研究Semin Oncol.2003;30(1 Suppl 1):30-85154疾病控制率疾病控制率()1918有效率（）有效率（）500mg/d250mg/dIDEAL-1N2103543症状改善率症状改善率()912有效率（）有效率（）500mg/d250mg/dIDEAL-2N216第45页/共57页Factors predicting Gafitinib Sensitivity IressaF
23、actors predicting Gafitinib Sensitivity IressaTMTM package insertpackage insert第46页/共57页抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物发展简史抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗内分泌治疗-乳腺癌乳腺癌分子靶向药物分子靶向药物耐药调变剂的应用耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗化疗期改善生活质量治疗第47页/共57页抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物发展简史抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗内分泌治疗-乳腺癌乳腺癌分子靶
24、向药物分子靶向药物耐药调变剂的应用耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗化疗期改善生活质量治疗第48页/共57页化疗期改善生活质量措施化疗期改善生活质量措施化疗期改善生活质量措施化疗期改善生活质量措施控制呕吐控制呕吐(急、迟晚急、迟晚)刺激食欲，增加体重刺激食欲，增加体重预防继发感染预防继发感染保护骨髓功能保护骨髓功能预防肝功损伤预防肝功损伤预防肾功损伤预防肾功损伤止痛止痛(三级止痛三级止痛)第49页/共57页Glutathione(谷胱甘肽谷胱甘肽)保护保护CDDP肾损伤肾损伤原理：原理：Glutathione cell内解毒时需内解毒时需r-谷酰胺转谷酰胺转肽酶肽酶 (r-glutamyl
25、transeptidase)肾小管细胞含量丰富，肿瘤细胞量极少肾小管细胞含量丰富，肿瘤细胞量极少临床：临床：150例晚期卵巢癌随机例晚期卵巢癌随机 CDDP+Glutathione*CDDP(单单)6 *CDDP前前3000mg/m2 i.v.点点15分分结果：结果：6次化疗后次化疗后 Glutathione组组 vs 对对照照 CR+PR%58 39 肾毒性肾毒性%38 49 贫血贫血%17 34 听听N%相似相似新衍生物新衍生物Ethyol已广泛用于已广泛用于CDDP治疗为主实治疗为主实体瘤体瘤第50页/共57页化疗期并用肝得健保护肝功能效应化疗期并用肝得健保护肝功能效应化疗期并用肝得健保
26、护肝功能效应化疗期并用肝得健保护肝功能效应 吴梅娜等中国吴梅娜等中国肿瘤临床肿瘤临床1999第51页/共57页种类机制常见药物适应症烷化剂抗代谢类抗生素类植物类激素类酶类杂类烷化基因，干扰DNA功能。似DNA前体，干扰DNA合成修复。源于各种放射菌，干扰DNA、RNA合成。作用于M期，干扰有丝分裂。激素依赖性肿瘤影响蛋白质合成CTX、IFO、L-PAM、BCNU、ACNU等MTX、Gem、5-FU、Ara-C、HMM等ADM、EPI、MMC、BLM、PYM、DNR、THP等。长春碱类、NVB、VP-16、Taxol、Docetaxel等。强的松、雌激素、雄激素、孕激素（甲孕酮、甲地孕酮）TAM
27、.L-ASP铂类、DTIC、PCB、三尖杉酯碱等。多种血液肿瘤，NSCLC，精原细胞瘤等急性白血病，绒癌，头颈肿瘤，乳腺癌，胃肠道癌，NSCLC.Wilms瘤，绒癌，淋巴瘤，SCLC，乳癌，转移性肉瘤等。SCLC，NSCLC，乳癌，急慢性白血病等。淋巴瘤，淋巴细胞白血病，乳癌，前列腺癌，子宫内膜癌。淋巴瘤，急淋。睾丸癌，卵巢癌，SCLC，NSCLC,头颈肿瘤，黑色素瘤，淋巴瘤等。第52页/共57页紫杉醇与多西紫杉醇（Docetaxel）作用机制及其异同 相同点：周期特异性药，对G2/M细胞敏感。特异性与微管蛋白位形成稳定结合。抑制微管网动力形重组。使细胞微管束排列异常阻碍纺锤体形成，干扰M.第53页/共57页不同点多西紫杉醇与微管蛋白结合位点亲和力高1.9倍。使微管聚合的药物浓度低2.1倍。诱导细胞凋亡作用强于紫杉醇。第54页/共57页吉西他滨（Gemcitabine,健择）阿糖胞苷衍生物，周期特异性药物。以多模式作用于DNA合成的S期抑制核糖核苷酸还原酶脱氧核苷酸合成DNA合成掩蔽链终止作用自我增强作用临床治疗：胰腺癌、NSCLC、乳腺癌等。第55页/共57页长春瑞滨（NVB）细胞周期特异性药物作用机制：阻滞微管蛋白聚合诱导微管解聚细胞分裂停止于M中期临床治疗：NSCLC,乳腺癌。第56页/共57页感谢您的观看！第57页/共57页