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1、肿瘤的药物治疗肿瘤的药物治疗邵邵宏宏北京大学药学院北京大学药学院药事管理与临床药学系药事管理与临床药学系无法控制的细胞生长（接触抑制失效）uuPrimaryTumor(T)PrimaryTumor(T)局部组织侵润uuAbsenceorpresenceofAbsenceorpresenceofregionalregionallymphnodelymphnodeinvolvement(N)involvement(N)远程转移uuAbsenceorpresenceofAbsenceorpresenceofdistantdistantmetastasis(M)metastasis(M)癌症的主要特点
2、癌症的主要特点主要癌症的发病率/死亡率外部因素与癌症肿瘤发生的民族差异主要内容主要内容n n抗癌药物与药物治疗影响因素n n抗癌药物的合理使用n n肿瘤药物治疗进展抗癌药物与药物治疗影响因素n n肿瘤治疗的形式n n肿瘤药物治疗简史n n化疗在肿瘤治疗中的作用n n肿瘤治疗响应标准n n抗癌药物的种类n n抗癌药物作用机理n n影响药物治疗的因素肿瘤治疗的形式n n手术治疗手术治疗n n放射治疗（放疗）放射治疗（放疗）n n辅助治疗（术后）辅助治疗（术后）(adjuvant)(adjuvant)n n新辅助治疗（术前）新辅助治疗（术前）(neoadjuvant)(neoadjuvant)n n
3、化学治疗（化疗）化学治疗（化疗）n n免疫治疗（生物治疗）免疫治疗（生物治疗）n n姑息治疗（姑息治疗（palliativepalliative）n n联合治疗（联合治疗（combinedcombined）n n基因治疗基因治疗局部疗法系统疗法局部疗法我国已有用草药治疗某些肿瘤症状的记载Hippocrates称为爪样突起、横行侵犯的螃蟹国外已用银、锌、汞等治疗肿瘤的报道1865年 Lissauer，亚砷酸盐白血病1941年 耶鲁大学Goodman&Gilman，氮芥淋巴瘤Huggins，雌激素前列腺癌1943年 Rhoads，烷化剂恶性淋巴瘤1948年 Farber，氨甲碟呤小儿急性淋巴细胞性
4、白血病1961年 李明秋，联合化疗治疗睾丸肿瘤1966年 Skipper，用L1210模型确立化疗药动学Bruce，抗癌药物药理学研究DjeRassi，大剂量化疗1968年 Karnofsky，提出肿瘤内科学1985年 Rosenberg，倡导过继性免疫疗法90年代紫杉醇、喜树碱衍生物、维生素甲类化合物1991年 首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗分子靶向药物肿瘤药物治疗简史临床常用化疗药物的开发2 27 71 12 22020242430300 010102 20 03 30 01951950 01961960 019197070191980801991990 02002000 0（年（年（年（年
5、代）代）代）代）临床使用的药物（品种数）临床使用的药物（品种数）临床使用的药物（品种数）临床使用的药物（品种数）近近50年来我国自行研制的抗肿瘤新药和辅助药年来我国自行研制的抗肿瘤新药和辅助药烷化剂烷化剂N-甲酰溶肉瘤素（氮甲）甲氧芳芥（3P）消瘤芥（AT-1258）抗瘤氨酸（合14）甘磷酰芥（M-25）嘧啶苯芥（合520）抗生素抗生素平阳霉素、博安霉素植物药植物药三尖杉酯碱（HRT）高三尖杉酯碱（HHRT）喜树碱(CPT)羟基喜树碱(HCPT)靛玉红、甲异靛、马蔺子甲素、榄香烯鸦胆子素其他其他抗癌锑（Sb-71）辅助中药辅助中药冬凌草素、康莱特、猪苓多糖贞芪扶正、仙灵多糖、黄芪多糖人参皂甙癌
6、症由癌症由100100多种疾病组成，治多种疾病组成，治愈率约愈率约3030死亡率（约死亡率（约700700万人万人/年；中国年；中国约约100/10100/10万）仅次于心血管疾万）仅次于心血管疾病，与病毒性疾病、老年病并病，与病毒性疾病、老年病并称为称为“现代医学的三大挑战现代医学的三大挑战”化疗在肿瘤治疗中的作用根治性化疗根治性化疗辅助性化疗辅助性化疗可治愈的肿瘤可治愈的肿瘤绒瘤、恶性葡萄胎、睾丸癌绒瘤、恶性葡萄胎、睾丸癌绒瘤、恶性葡萄胎、睾丸癌绒瘤、恶性葡萄胎、睾丸癌急性淋巴细胞白血病、卵巢癌急性淋巴细胞白血病、卵巢癌急性淋巴细胞白血病、卵巢癌急性淋巴细胞白血病、卵巢癌霍奇金病、霍奇金病
7、、霍奇金病、霍奇金病、WilmWilm瘤、瘤、瘤、瘤、EwingEwing肉瘤肉瘤肉瘤肉瘤非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤胚胎性横纹肌肉瘤、小细胞肺癌胚胎性横纹肌肉瘤、小细胞肺癌胚胎性横纹肌肉瘤、小细胞肺癌胚胎性横纹肌肉瘤、小细胞肺癌急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病可治愈的肿瘤可治愈的肿瘤肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、喉癌、骨肉瘤、喉癌、骨肉瘤、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、大肠癌、软组织肉瘤、大肠癌、软组织
8、肉瘤、大肠癌、软组织肉瘤、大肠癌、基底细胞癌基底细胞癌基底细胞癌基底细胞癌有价值的肿瘤有价值的肿瘤懒惰型非霍奇金淋巴瘤懒惰型非霍奇金淋巴瘤懒惰型非霍奇金淋巴瘤懒惰型非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴细胞（粒细胞）白血病慢性淋巴细胞（粒细胞）白血病慢性淋巴细胞（粒细胞）白血病慢性淋巴细胞（粒细胞）白血病多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤可能有价值的肿瘤可能有价值的肿瘤非小细胞肺癌、食管癌、非小细胞肺癌、食管癌、非小细胞肺癌、食管癌、非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、其他头颈癌、鼻咽癌、其他头颈癌、鼻咽癌、其他头颈癌、鼻咽癌、其他头颈癌、胃癌、宫颈癌、胃癌、宫颈癌、胃癌、宫颈癌、胃癌、宫颈癌、前列腺
9、癌（激素）前列腺癌（激素）前列腺癌（激素）前列腺癌（激素）肿瘤治疗响应标准n n治愈（治愈（CureCure）5 5年存活率为年存活率为年存活率为年存活率为100100（无复发，无新疾病）（无复发，无新疾病）（无复发，无新疾病）（无复发，无新疾病）n n完全响应（完全响应（CRCR，Complete ResponseComplete Response）1 1个月内无复发，无新疾病个月内无复发，无新疾病个月内无复发，无新疾病个月内无复发，无新疾病n n部分响应（部分响应（PRPR，Partial ResponsePartial Response）1 1个月内无复发，肿瘤消除个月内无复发，肿瘤消除
10、个月内无复发，肿瘤消除个月内无复发，肿瘤消除5050以上，无新疾病以上，无新疾病以上，无新疾病以上，无新疾病n n临床利好响应（临床利好响应（Clinical benefit responseClinical benefit response）疼痛消失、生命质量或行为状态改善疼痛消失、生命质量或行为状态改善疼痛消失、生命质量或行为状态改善疼痛消失、生命质量或行为状态改善n n稳定病情（稳定病情（Stable DiseaseStable Disease）肿瘤既没增长也没缩小，维持原态肿瘤既没增长也没缩小，维持原态肿瘤既没增长也没缩小，维持原态肿瘤既没增长也没缩小，维持原态n n恶化（恶化（Pro
11、gressionProgression）肿瘤增加肿瘤增加肿瘤增加肿瘤增加2525以上，或有新疾病产生以上，或有新疾病产生以上，或有新疾病产生以上，或有新疾病产生抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类根据作用机理分根据作用机理分干扰核酸合成干扰核酸合成干扰核酸合成干扰核酸合成干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成直接与直接与直接与直接与DNADNA结合结合结合结合生物调节剂生物调节剂生物调节剂生物调节剂改
12、变机体激素平衡改变机体激素平衡改变机体激素平衡改变机体激素平衡抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类氮芥类氮芥类氮芥类氮芥类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类乙烯亚胺类乙烯亚胺类乙烯亚胺类乙烯亚胺类磺酸酯类磺酸酯类磺酸酯类磺酸酯类三嗪类三嗪类三嗪类三嗪类环氧化物类环氧化物类环氧化物类环氧化物类氮芥氮芥氮芥氮芥、环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、异
13、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥卡氮芥卡氮芥卡氮芥卡氮芥、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲三亚胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷三亚胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷三亚胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷三亚胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷马利兰马利兰马利兰马利兰二溴甘露醇、二溴卫
14、矛醇、去水卫矛醇二溴甘露醇、二溴卫矛醇、去水卫矛醇二溴甘露醇、二溴卫矛醇、去水卫矛醇二溴甘露醇、二溴卫矛醇、去水卫矛醇氮烯米胺氮烯米胺氮烯米胺氮烯米胺 直接与直接与DNADNA分子内鸟嘌呤的分子内鸟嘌呤的N-7N-7位和腺嘌呤的位和腺嘌呤的N-3N-3位形成联结位形成联结 在在DNADNA和蛋白质之间形成交联和蛋白质之间形成交联 影响影响DNADNA的修复和转录的修复和转录抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类叶酸拮抗剂
15、叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂嘧啶拮抗剂类嘧啶拮抗剂类嘧啶拮抗剂类嘧啶拮抗剂类胞苷类拮抗剂胞苷类拮抗剂胞苷类拮抗剂胞苷类拮抗剂嘌呤类拮抗剂嘌呤类拮抗剂嘌呤类拮抗剂嘌呤类拮抗剂核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂其它其它其它其它氟脲嘧啶氟脲嘧啶氟脲嘧啶氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟氟铁龙、氟脲脱氧核苷氟铁龙、氟脲脱氧核苷氟铁龙、氟脲脱氧核苷氟铁龙、氟脲脱氧核苷氨甲蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷、环胞苷、氮胞苷、吉西他滨、环胞苷、氮胞苷
16、、吉西他滨、环胞苷、氮胞苷、吉西他滨、环胞苷、氮胞苷、吉西他滨6-6-巯基嘌呤、巯基嘌呤、巯基嘌呤、巯基嘌呤、6-6-硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素羟基脲羟基脲羟基脲羟基脲、羟基胍、羟基胍、羟基胍、羟基胍胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷 与体内某些代谢物相似，干扰核酸、蛋白质的合成和利用与体内某些代谢物相似，干扰核酸、蛋白质的合成和利用 导致肿瘤细胞死亡导致肿瘤细胞死亡抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂
17、烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类蒽环类蒽环类蒽环类蒽环类放线菌素类放线菌素类放线菌素类放线菌素类糖肽类糖肽类糖肽类糖肽类丝裂霉素类丝裂霉素类丝裂霉素类丝裂霉素类糖苷类糖苷类糖苷类糖苷类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类其它其它其它其它柔红霉素、柔红霉素、柔红霉素、柔红霉素、阿霉素阿霉素阿霉素阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、表阿霉素、阿克拉霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素放线菌素放线菌素放线菌素放线菌素C C、放线
18、菌素、放线菌素、放线菌素、放线菌素D D、橙黄霉素、更新霉素、橙黄霉素、更新霉素、橙黄霉素、更新霉素、橙黄霉素、更新霉素博来霉素博来霉素博来霉素博来霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素光辉霉素、色霉素光辉霉素、色霉素光辉霉素、色霉素光辉霉素、色霉素A3A3、橄榄霉素、橄榄霉素、橄榄霉素、橄榄霉素链脲霉素链脲霉素链脲霉素链脲霉素链黑霉素、新制癌菌表链黑霉素、新制癌菌表链黑霉素、新制癌菌表链黑霉素、新制癌菌表 蒽环类、放线菌素类、光神霉素：
19、嵌入蒽环类、放线菌素类、光神霉素：嵌入DNADNA，抑制，抑制RNARNA合成合成 博莱霉素：损害博莱霉素：损害DNADNA模板，使模板，使DNADNA断裂断裂 丝裂霉素：与丝裂霉素：与DNADNA螺旋交联，抑制螺旋交联，抑制DNADNA复制复制抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春瑞滨长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春瑞滨长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春瑞滨长春新碱、长春碱、长春碱酰
20、胺、长春瑞滨三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱依托泊苷依托泊苷依托泊苷依托泊苷(鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙)、替尼泊苷、替尼泊苷、替尼泊苷、替尼泊苷(鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙)紫杉醇、紫杉特尔紫杉醇、紫杉特尔紫杉醇、紫杉特尔紫杉醇、紫杉特尔喜树碱、羟基喜树碱喜树碱、羟基喜树碱喜树碱、羟基喜树碱喜树碱、羟基喜树碱秋水仙碱、秋水酰胺秋水仙碱、秋水酰胺秋水仙碱、秋水酰胺秋水仙碱、秋水酰胺野百合碱、美登素、野百合碱、美登素、野百合碱、美登素、野百合碱、美登素、靛玉红靛玉红靛玉红靛玉红长春花长春花长春花长春花三尖
21、杉三尖杉三尖杉三尖杉鬼臼鬼臼鬼臼鬼臼紫杉紫杉紫杉紫杉喜树喜树喜树喜树秋水仙秋水仙秋水仙秋水仙其它其它其它其它 长春碱类：抑制微管聚合，使纺锤体不能形成长春碱类：抑制微管聚合，使纺锤体不能形成 紫杉类：促进微管聚合，抑制微管解聚，细胞分裂停止紫杉类：促进微管聚合，抑制微管解聚，细胞分裂停止 鬼臼毒素类：抑制拓扑异构酶鬼臼毒素类：抑制拓扑异构酶II II，阻止，阻止DNADNA复制复制 喜树碱类：抑制拓扑异构酶喜树碱类：抑制拓扑异构酶I I，阻止，阻止DNADNA复制复制抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物
22、类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类雌激素类雌激素类雌激素类雌激素类雌激素受体阻断剂雌激素受体阻断剂雌激素受体阻断剂雌激素受体阻断剂雄激素类雄激素类雄激素类雄激素类抗雄激素类抗雄激素类抗雄激素类抗雄激素类孕激素类孕激素类孕激素类孕激素类促性腺激素释放素促性腺激素释放素促性腺激素释放素促性腺激素释放素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素抗肾上腺皮质激素抗肾上腺皮质激素抗肾上腺皮质激素抗肾上腺皮质激素甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇己烯雌酚、雌二醇、
23、炔雌醇三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮利普安、索
24、拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林利普安、索拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林利普安、索拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林利普安、索拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林强地松、强地松龙、地塞米松强地松、强地松龙、地塞米松强地松、强地松龙、地塞米松强地松、强地松龙、地塞米松氯苯二氯乙烷氯苯二氯乙烷氯苯二氯乙烷氯苯二氯乙烷甲状腺素甲状腺素甲状腺素甲状腺素 一般用于降低抗癌药物的毒副作用一般用于降低抗癌药物的毒副作用 改变体内激素水平，打破激素平衡，影响肿瘤细胞生长改变体内激素水平，打破激素平衡，影响肿瘤细胞生长抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物
25、类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类顺铂顺铂顺铂顺铂卡铂卡铂卡铂卡铂草酸铂草酸铂草酸铂草酸铂乐铂乐铂乐铂乐铂抗癌锑、抗癌锑、抗癌锑、抗癌锑、门冬酰胺酶门冬酰胺酶门冬酰胺酶门冬酰胺酶、丙亚胺、乙亚胺、丙亚胺、乙亚胺、丙亚胺、乙亚胺、丙亚胺、乙亚胺丙咪腙、斑蝥素、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺丙咪腙、斑蝥素、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺丙咪腙、斑蝥素、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺丙咪腙、斑蝥素、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶、氮烯咪胺、揽
26、香烯乳注射液、安丫啶 与与DNADNA双链形成交叉联结双链形成交叉联结 甲基苄肼：活性甲基与甲基苄肼：活性甲基与DNADNA起烷化作用起烷化作用 左旋门冬酰胺酶：使蛋白质的合成缺乏必须的门冬酰胺左旋门冬酰胺酶：使蛋白质的合成缺乏必须的门冬酰胺抗癌药物的种类根据性质和来源分根据性质和来源分抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类激素类激素类激素类激素类根据作用机理分根据作用机理分干扰核酸合成干扰核酸合成干扰核酸合成干扰核酸合成干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成直接与直接与
27、直接与直接与DNADNA结合结合结合结合生物调节剂生物调节剂生物调节剂生物调节剂改变机体激素平衡改变机体激素平衡改变机体激素平衡改变机体激素平衡干扰素干扰素干扰素干扰素异维甲酸异维甲酸异维甲酸异维甲酸奥曲肽奥曲肽奥曲肽奥曲肽甲羟孕酮甲羟孕酮甲羟孕酮甲羟孕酮他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬抗癌药物作用机理(1)dUTPdUTPdTMPdTMPdCMPdCMPdAMPdAMPdGMPdGMPCMPCMPAMPAMPGMPGMP5-Fu5-Fu氨甲碟呤氨甲碟呤氨甲碟呤氨甲碟呤羟基脲羟基脲羟基脲羟基脲抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类6-6-巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤6-6-硫尿嘌呤硫尿嘌呤硫尿嘌呤硫尿嘌
28、呤IMPIMPDNADNARNARNA蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂卡氮芥卡氮芥卡氮芥卡氮芥顺铂顺铂顺铂顺铂铂类铂类铂类铂类鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙植物类植物类植物类植物类博莱霉素博莱霉素博莱霉素博莱霉素抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼杂类杂类杂类杂类阿霉素阿霉素阿霉素阿霉素柔红霉素柔红霉素柔红霉素柔红霉素更生霉素更生霉素更生霉素更生霉素左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶dAMPdAMPdGMPdGMPCMPCMPAMPAMPGMPGMPIMP
29、IMP抗癌药物作用机理(2)抗代谢类抗代谢类抗代谢类抗代谢类烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂铂类铂类铂类铂类植物类植物类植物类植物类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类杂类杂类杂类杂类MMGG2 2GG0 0S SGG1 1阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷5-Fu5-Fu氨甲碟呤氨甲碟呤氨甲碟呤氨甲碟呤6-6-巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤博莱霉素博莱霉素博莱霉素博莱霉素鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙长春碱酰胺长春碱酰胺长春碱酰胺长春碱酰胺长春花碱长春花碱长春花碱长春花碱长春新碱长春新碱长春新碱长春新碱紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶左旋门冬
30、酰胺酶左旋门冬酰胺酶甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼顺铂顺铂顺铂顺铂烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂干扰素干扰素干扰素干扰素亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类生物调节剂生物调节剂生物调节剂生物调节剂蒽环类蒽环类蒽环类蒽环类放线菌素类放线菌素类放线菌素类放线菌素类丝裂霉素类丝裂霉素类丝裂霉素类丝裂霉素类周期特异性药物的特点n n作用弱而慢需要一定时间才能发挥杀伤作用需要一定时间才能发挥杀伤作用需要一定时间才能发挥杀伤作用需要一定时间才能发挥杀伤作用n n剂量反应曲线为一条渐进线小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不再小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不再小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不再小剂量时类似于直
31、线，到达一定剂量后不再上升，出现平波上升，出现平波上升，出现平波上升，出现平波在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是主在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是主在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是主在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是主要因素要因素要因素要因素时间依赖型时间依赖型时间依赖型时间依赖型周期非特异性药物的特点n n杀伤力较强，作用强而快n n剂量反应曲线接近直线浓度依赖型药物浓度越高，杀伤作用越大药物浓度越高，杀伤作用越大药物浓度越高，杀伤作用越大药物浓度越高，杀伤作用越大剂量增加剂量增加剂量增加剂量增加1 1倍，杀灭癌细胞的能力可增加数倍，杀灭癌细胞的能力可增加数倍，杀灭癌细胞的能力可
32、增加数倍，杀灭癌细胞的能力可增加数倍至数十倍倍至数十倍倍至数十倍倍至数十倍n n对G0期细胞有作用，即对增殖比率(GF)低的肿瘤有作用n n适用于常规化疗和超大剂量化疗方案影响药物治疗的因素(1)n n肿瘤负荷（实体瘤）肿瘤负荷（实体瘤）多量癌细胞处于非增殖的多量癌细胞处于非增殖的多量癌细胞处于非增殖的多量癌细胞处于非增殖的GG0 0期期期期负荷越大，增殖比率越低，负荷越大，增殖比率越低，负荷越大，增殖比率越低，负荷越大，增殖比率越低，GG0 0细胞越多细胞越多细胞越多细胞越多尽早治疗尽早治疗尽早治疗尽早治疗n n肿瘤细胞的遗传异质性肿瘤细胞的遗传异质性n n多次突变导致抗药瘤株出现并存活多次
33、突变导致抗药瘤株出现并存活n n肿瘤越大，抗药瘤株越多肿瘤越大，抗药瘤株越多n n联合用药或序贯交替治疗联合用药或序贯交替治疗 MOPP/ABVMOPP/ABV方案治疗霍奇金病（淋巴网状细胞肉瘤）方案治疗霍奇金病（淋巴网状细胞肉瘤）MOPP/ABVMOPP/ABV联合用药方案联合用药方案联合用药方案联合用药方案药物组成药物组成药物组成药物组成剂量剂量剂量剂量用法用法用法用法氮芥氮芥氮芥氮芥 长春新碱长春新碱长春新碱长春新碱 甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼甲基苄肼 强的松强的松强的松强的松 阿霉素阿霉素阿霉素阿霉素 平阳霉素平阳霉素平阳霉素平阳霉素 长春花碱长春花碱长春花碱长春花碱6mg/m6mg/m
34、6mg/m6mg/m2 2 2 2 1.4mg/m1.4mg/m1.4mg/m1.4mg/m2 2 2 2 100mg/m100mg/m100mg/m100mg/m2 2 2 2 40mg/m40mg/m40mg/m40mg/m2 2 2 2 35mg/m35mg/m35mg/m35mg/m2 2 2 2 10mg/m10mg/m10mg/m10mg/m2 2 2 2 6mg/m6mg/m6mg/m6mg/m2 2 2 2 第第第第1 1 1 1天天天天 第第第第1 1 1 1天天天天口服口服口服口服 1 1 1 17 7 7 7天天天天口服口服口服口服 1 1 1 114141414天天天天
35、 第第第第8 8 8 8天天天天 第第第第8 8 8 8天天天天 第第第第8 8 8 8天天天天2828天天天天重复重复重复重复疗程疗程疗程疗程共共共共6 6个个个个疗程疗程疗程疗程影响药物治疗的因素(2)n n肿瘤抗药性(1)多药耐药(MDR)接触接触接触接触1 1种药物，产生对多种药物的耐药性种药物，产生对多种药物的耐药性种药物，产生对多种药物的耐药性种药物，产生对多种药物的耐药性多出现于天然来源抗癌药和蒽环类抗生素多出现于天然来源抗癌药和蒽环类抗生素多出现于天然来源抗癌药和蒽环类抗生素多出现于天然来源抗癌药和蒽环类抗生素多药耐药特点：多药耐药特点：多药耐药特点：多药耐药特点：l l亲脂性
36、药物，分子量亲脂性药物，分子量300300900D900Dl l药物通过被动扩散进入细胞药物通过被动扩散进入细胞l l药物在药物在MDRMDR细胞中聚集较敏感细胞少，胞内药细胞中聚集较敏感细胞少，胞内药物浓度低物浓度低l l编码细胞膜上编码细胞膜上P-P-糖蛋白糖蛋白(P-glycoprotein)(P-glycoprotein)的的MDRMDR基因明显扩增基因明显扩增P-糖蛋白糖蛋白P-糖蛋白糖蛋白膜外膜外膜外膜外细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜膜内膜内膜内膜内拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂药物被药物被药物被药物被排出膜外排出膜外排出膜外排出膜外药物进入细胞药物进入细胞药物进入细胞药物进入细胞药物药物药物
37、药物影响药物治疗的因素(2)n n肿瘤抗药性(2)多药耐药蛋白(MRP)n n谷胱苷肽代谢致抗癌药物的失活n n靶点酶(拓扑异构酶、吲哚满还原酶）的上游调节n n药物治疗后细胞凋亡(apoptosis)减少癌基因癌基因癌基因癌基因bcl-2bcl-2的过度表达的过度表达的过度表达的过度表达抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因p53p53的缺失的缺失的缺失的缺失影响药物治疗的因素(3)n n剂量强度(Dose intensity)HryniukHryniuk等等等等(1986)(1986)：不论给药途径、用药方案及：不论给药途径、用药方案及：不论给药途径、用药方案及：不论给药途径、用药方案及疗程中单
38、位时间内所给药剂量如何，均以疗程中单位时间内所给药剂量如何，均以疗程中单位时间内所给药剂量如何，均以疗程中单位时间内所给药剂量如何，均以mg/mmg/m2 2.w.w表示表示表示表示剂量强度与疗效明显相关。剂量降低剂量强度与疗效明显相关。剂量降低剂量强度与疗效明显相关。剂量降低剂量强度与疗效明显相关。剂量降低2020，疗，疗，疗，疗效将降低效将降低效将降低效将降低5050接受足量化疗的患者，复发率比低剂量化疗低接受足量化疗的患者，复发率比低剂量化疗低接受足量化疗的患者，复发率比低剂量化疗低接受足量化疗的患者，复发率比低剂量化疗低应尽可能使用可耐受的最大剂量强度进行治疗应尽可能使用可耐受的最大剂
39、量强度进行治疗应尽可能使用可耐受的最大剂量强度进行治疗应尽可能使用可耐受的最大剂量强度进行治疗必须要有预防毒性反应的措施必须要有预防毒性反应的措施必须要有预防毒性反应的措施必须要有预防毒性反应的措施抗癌药物的合理应用n n药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学n n治疗策略n n治疗目的与治疗形式n n毒副作用及其处理n n药师在癌症治疗中的作用药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学n n肿瘤细胞增殖的特点指数性生长指数性生长指数性生长指数性生长经经经经3030次倍增后，细胞数可达次倍增后，细胞数可达次倍增后，细胞数可达次倍增后，细胞数可达10109 9，重约，重约，重约，重约1g1g，直，直，直，直径约径约径约
40、径约1cm1cm，形成可诊断的病灶，形成可诊断的病灶，形成可诊断的病灶，形成可诊断的病灶病灶的出现约需数月数年病灶的出现约需数月数年病灶的出现约需数月数年病灶的出现约需数月数年再经再经再经再经1010次倍增，肿瘤负荷达次倍增，肿瘤负荷达次倍增，肿瘤负荷达次倍增，肿瘤负荷达10101212，重约，重约，重约，重约1kg1kg，多数患者致死多数患者致死多数患者致死多数患者致死早期根治性治疗，治愈几率大早期根治性治疗，治愈几率大早期根治性治疗，治愈几率大早期根治性治疗，治愈几率大药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学n n药物剂量与肿瘤细胞存活呈线性关系，符合药物剂量与肿瘤细胞存活呈线性关系，符合“一一级动力
41、学级动力学”规律规律一定量的抗癌药物杀灭一定比率、而非固定数量的恶一定量的抗癌药物杀灭一定比率、而非固定数量的恶一定量的抗癌药物杀灭一定比率、而非固定数量的恶一定量的抗癌药物杀灭一定比率、而非固定数量的恶性细胞（在无细胞耐药情况下）性细胞（在无细胞耐药情况下）性细胞（在无细胞耐药情况下）性细胞（在无细胞耐药情况下）1010101099.999.9/疗程疗程疗程疗程55个疗程个疗程个疗程个疗程临床完全缓解指标为临床完全缓解指标为临床完全缓解指标为临床完全缓解指标为10109 9，并非治愈，若停止治疗，并非治愈，若停止治疗，并非治愈，若停止治疗，并非治愈，若停止治疗，将复发将复发将复发将复发剂量高
42、低与残留细胞数密切相关剂量高低与残留细胞数密切相关剂量高低与残留细胞数密切相关剂量高低与残留细胞数密切相关10101111肿瘤细胞：环磷酰胺肿瘤细胞：环磷酰胺1.5g1.5g残留残留5.5105.5107 7 0.75g0.75g残留残留2.4102.4109 9药物剂量降低药物剂量降低5050，残留细胞增加，残留细胞增加9898根治性治疗必须分阶段根治性治疗必须分阶段根治性治疗必须分阶段根治性治疗必须分阶段l l诱导缓解治疗阶段：使肿瘤细胞数诱导缓解治疗阶段：使肿瘤细胞数10109 9l l巩固与强化治疗阶段：完全杀灭巩固与强化治疗阶段：完全杀灭(total kill)(total kill
43、)，需重点考虑抗药性，需重点考虑抗药性治疗策略(1)n n剂量的制定间断大剂量法提高疗效提高疗效提高疗效提高疗效l l环磷酰胺：每环磷酰胺：每 9 9 天给药一次，治疗指数比每天给要天给药一次，治疗指数比每天给要高几倍高几倍防止毒副作用防止毒副作用防止毒副作用防止毒副作用l l氟尿嘧啶：氟尿嘧啶：最大耐受量下最大耐受量下2424小时内给完药，毒性降小时内给完药，毒性降低。每天给药几天给完，引起严重毒性低。每天给药几天给完，引起严重毒性给骨髓和其它正常组织以恢复的机会给骨髓和其它正常组织以恢复的机会给骨髓和其它正常组织以恢复的机会给骨髓和其它正常组织以恢复的机会治疗策略(2)n n时间的制定多疗
44、程每个疗程至少应包括几个细胞增殖周期每个疗程至少应包括几个细胞增殖周期每个疗程至少应包括几个细胞增殖周期每个疗程至少应包括几个细胞增殖周期l l增殖周期短的肿瘤增殖周期短的肿瘤绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白细胞、非洲儿童淋绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白细胞、非洲儿童淋巴瘤、部分小细胞肺癌巴瘤、部分小细胞肺癌l l增殖周期相对较长的肿瘤增殖周期相对较长的肿瘤恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤治疗策略(3)n n联合治疗选用单独作用时证明对该种癌症有效的药物选用单独作用时证明对该种癌症有效的药物选用单独作用时证明对该种癌症有效的药物选用单独作用时证明对该种癌症有效的药物尽量选择两种以上作用机制不
45、同的药物尽量选择两种以上作用机制不同的药物尽量选择两种以上作用机制不同的药物尽量选择两种以上作用机制不同的药物周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特异性药物配伍异性药物配伍异性药物配伍异性药物配伍选择毒副作用不同的药物进行配伍选择毒副作用不同的药物进行配伍选择毒副作用不同的药物进行配伍选择毒副作用不同的药物进行配伍治疗策略(4)n n综合治疗综合治疗序贯疗法序贯疗法序贯疗法序贯疗法(sequentialtherapy)(sequentialtherapy)l l先化疗后放疗
46、先化疗后放疗远程转移为主或晚期肿瘤远程转移为主或晚期肿瘤l l先放疗后化疗先放疗后化疗局部蔓延、区域淋巴结转移为主或早期肿瘤局部蔓延、区域淋巴结转移为主或早期肿瘤同时疗法同时疗法同时疗法同时疗法(concurrenttherapy)(concurrenttherapy)l l局部化疗与放疗增敏结合局部化疗与放疗增敏结合l l减少最佳剂量防止毒性相加减少最佳剂量防止毒性相加l l低铂用于放疗增敏而减少局部复发、高铂用于减少远程转移低铂用于放疗增敏而减少局部复发、高铂用于减少远程转移交替疗法交替疗法交替疗法交替疗法(alternatingtherapy)(alternatingtherapy)“三
47、文治三文治三文治三文治”法法法法l l化疗化疗放疗放疗化疗化疗l l急性毒副作用较少，病人耐受性提高，疗效相对较好急性毒副作用较少，病人耐受性提高，疗效相对较好治疗目的与治疗形式(1)n n根治性化疗根治性化疗(curative chemotherapy)(curative chemotherapy)适用于需全身化疗的肿瘤适用于需全身化疗的肿瘤适用于需全身化疗的肿瘤适用于需全身化疗的肿瘤l l急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、绒癌急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、绒癌诱导化疗诱导化疗诱导化疗诱导化疗(inductionchemotherapy)(inductionchemotherap
48、y)完全缓解完全缓解完全缓解完全缓解（完全响应，（完全响应，（完全响应，（完全响应，completeresponsecompleteresponse）联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗无复发生存率无复发生存率无复发生存率无复发生存率(relapse-freesurvival)(relapse-freesurvival)n n辅助化疗辅助化疗(adjuvant chemotherapy)(adjuvant chemotherapy)用于局部治疗（手术或放疗）后用于局部治疗（手术或放疗）后用于局部治疗（手术或放疗）后用于局部治疗（手术或放疗）后针对微转移病灶，防止复发转移针对微转移病灶，防止复发转移
49、针对微转移病灶，防止复发转移针对微转移病灶，防止复发转移适应肿瘤：适应肿瘤：适应肿瘤：适应肿瘤：l l骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌、胃癌、大肠癌、软组织肉瘤骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌、胃癌、大肠癌、软组织肉瘤治疗目的与治疗形式(2)n n新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)用于手术或放疗局部治疗前用于手术或放疗局部治疗前用于手术或放疗局部治疗前用于手术或放疗局部治疗前使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤使部分局部晚期患者也可以手术治疗使部分局部晚期患者也可
50、以手术治疗使部分局部晚期患者也可以手术治疗使部分局部晚期患者也可以手术治疗清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后适用肿瘤：适用肿瘤：适用肿瘤：适用肿瘤：l l减少损伤：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉减少损伤：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等瘤、软组织肉瘤等l l改善预后：非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、改善预后：非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌及其它头颈癌卵巢癌、鼻咽癌及其它头颈癌治疗目的与治疗形式(3)n n姑息化疗(palliativ