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1、 新药研发新药研发(yn f)(yn f)(yn f)(yn f)立项立项 与注册申报问题浅析与注册申报问题浅析 （中药、化药）（中药、化药）第一页，共一百一十页。一、新药研发立项概述一、新药研发立项概述(i sh)(i sh)(i sh)(i sh)二、研发与申报实例浅析二、研发与申报实例浅析 三、小结三、小结 主要主要(zhyo)(zhyo)内内容容第二页，共一百一十页。一、新药研发立项概述一、新药研发立项概述 -新药定义新药定义 -研发风险研发风险(fngxin)(fngxin)-研发风险规避研发风险规避 主要主要(zhyo)(zhyo)内内容容第三页，共一百一十页。药品注册管理办法药品
2、注册管理办法20072007年年 第十二条第十二条新药申请，是指未曾在中国新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品对已上市药品改变剂型、改变给药途改变剂型、改变给药途径、增加新适应症径、增加新适应症的药品注册按照的药品注册按照(nzho)(nzho)新药申请的程序新药申请的程序申报。申报。新药新药(xnyo)定定义义第四页，共一百一十页。新药研发挑战新药研发挑战(tio zhn)(tio zhn)(tio zhn)(tio zhn)技术瓶颈制约技术瓶颈制约 经验储备不足经验储备不足 研发盲从性大研发盲从性大 创新失败率高创新失败率高 第五
3、页，共一百一十页。n 石永进 中国(zhn u)处方药,2010,(02)第六页，共一百一十页。n疗效不佳、毒性疗效不佳、毒性(d xn)(d xn)反应、临床反应、临床ADRADR 占占NMENME中止的中止的 50508686 期临床：期临床：30%30%期临床：期临床：33%33%期临床：期临床：30%30%IV IV期、上市后：期、上市后：？失败原因失败原因(yunyn)分分析析第七页，共一百一十页。据统计仅据统计仅5%5%化合物通过初筛进入化合物通过初筛进入INDIND 其中其中 2%模型组模型组 远期效果：缺乏药效试验远期效果：缺乏药效试验 立题依据？立题依据？适应症特征：急症及其
4、治则适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？-试验研究不全面(qunmin)，依据不充分第三十七页，共一百一十页。XXX 抗结核药抗结核药 用药人群用药人群:生育期及围产哺乳期者生育期及围产哺乳期者?-I-III -I-III段试验段试验 临床反复使用临床反复使用?-非啮齿类动物非啮齿类动物9 9个月长毒个月长毒 40%40%的药物去向不明的药物去向不明 -提供提供(tgng)(tgng)对代谢产物的初步研究对代谢产物的初步研究 -试验研究(ynji)不全面，依据不充分第三十八页，共一百一十页。XXXXXX注射液注射液 适应适应
5、(shyng)(shyng)证证:治疗肝癌治疗肝癌 n药效学：药效学：S180S180肉瘤有一定抑制肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤无明显抑制肝癌腹水瘤无明显抑制 生命延长率过低生命延长率过低 肿癌评价指标少肿癌评价指标少 -抑瘤作用？裸鼠试验？抑瘤作用？裸鼠试验？问题：问题：n药效支持肝癌治疗的依据不充分药效支持肝癌治疗的依据不充分n药效与中毒剂量接近药效与中毒剂量接近n重要组织器官的毒性：重要组织器官的毒性：CNS-忽视(hsh)各学科试验的综合利弊评价 第三十九页，共一百一十页。n背景提示背景提示:过氧化物酶体增生物过氧化物酶体增生物(shngw)(shngw)激活受体激活受体(PPAR(PP
6、AR)类药类药-肝脏、心脏毒性及潜在肝脏、心脏毒性及潜在致癌性致癌性 -长毒：大鼠、猴有较明显心、肝毒性长毒：大鼠、猴有较明显心、肝毒性 -潜在风险潜在风险:补充动物致癌性试验补充动物致癌性试验 nPPARPPAR类药物类药物 -临床治疗并非唯一不能替代临床治疗并非唯一不能替代 -与现有药物比不占绝对优势与现有药物比不占绝对优势 -忽视各学科试验(shyn)的综合利弊评价 第四十页，共一百一十页。新的有效部位新的有效部位(bwi)(bwi)（中药（中药 ）重点重点(zhngdin)介绍介绍-2第四十一页，共一百一十页。注册分类注册分类5 5（中药）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物未在国内上
7、市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。等物质中提取的有效部位及其制剂。指国家药品指国家药品(yopn)(yopn)标准中未收载的从标准中未收载的从单一单一植植物、动物、矿物等物质中提取的物、动物、矿物等物质中提取的一类或数一类或数类成份类成份组成的有效部位及其制剂，其组成的有效部位及其制剂，其有效有效部位含量应占提取物的部位含量应占提取物的5050以上。以上。药理药理:药效药效 毒理毒理:急毒、一般药理、长毒急毒、一般药理、长毒 第四十二页，共一百一十页。注册注册(zhc)(zhc)分类分类5 5（中药）除按要求提供申报资料外，尚需提供以除按要求提供申报资料外，尚需提供以下
8、资料：下资料：申请由申请由同类成份同类成份组成的未在国内上市组成的未在国内上市销售的从销售的从单一单一植物、动物、矿物等物质植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，中提取的有效部位及其制剂，如其中含有如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份，则取的有效成份，则应当与该有效成份进行应当与该有效成份进行药效学药效学及其他方面的及其他方面的比较比较，以证明其优势，以证明其优势和特点。和特点。第四十三页，共一百一十页。常见问题常见问题 -前期论证不充分，类别定位不清前期论证不充分，类别定位不清 -试验试验(shyn)(shyn)研究的依据不
9、充分研究的依据不充分 -忽视利弊的权衡忽视利弊的权衡第四十四页，共一百一十页。XXX n单一单一(dny)(dny)药材：有效部位药材：有效部位 n问题：问题：n申报申报/文献资料：该药材不经提取，其文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量有效部位含量 50%50%n新的有效部位？新的有效部位？-前期论证(lnzhng)不充分，类别定位不清 第四十五页，共一百一十页。n XXXXXX止咳合剂止咳合剂(h j)(h j)n有效部位：皂苷、黄酮、多糖有效部位：皂苷、黄酮、多糖n资料：多糖为抗真菌作用资料：多糖为抗真菌作用 不支持申报的不支持申报的止咳止咳适应证适应证n资料分析：多糖为苷类结构中的糖
10、基？资料分析：多糖为苷类结构中的糖基？有效部位含量低于有效部位含量低于50%50%评价：不符合注册分类评价：不符合注册分类5 5-前期论证不充分(chngfn)，类别定位不清 第四十六页，共一百一十页。XXX XXX n药效学：药效学：试验项目较少，试验试验项目较少，试验2 2个剂量组个剂量组 、动物、动物数均不符合要求数均不符合要求n一般药理：一般药理：剂量剂量偏低；动物数、组别（偏低；动物数、组别（2 2个剂量组）个剂量组）均不符合要求。未提供均不符合要求。未提供(tgng)(tgng)机能协调试验。机能协调试验。n长毒：长毒：2 2个剂量组；未提供病理检查和照片，检测指个剂量组；未提供病
11、理检查和照片，检测指标偏少。标偏少。结论：申报资料不支持临床前安全性和有效性结论：申报资料不支持临床前安全性和有效性 -试验研究的依据(yj)不充分第四十七页，共一百一十页。n XXX XXX 注射液注射液 心脏疾病心脏疾病 n一般一般(ybn)(ybn)药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制n急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，药后急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，药后5min5min内死亡内死亡n长毒：大鼠安全范围长毒：大鼠安全范围 2 2倍倍 犬为犬为1.51.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥）倍（烦躁、肢体强直、惊厥）n生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、
12、附睾系数显著增高；生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。孕鼠吸收胎明显增加。n毒性与药效剂量接近，毒性明显毒性与药效剂量接近，毒性明显n结论：安全范围窄，无法保证临床试验的安全性。结论：安全范围窄，无法保证临床试验的安全性。-忽视(hsh)利弊的权衡第四十八页，共一百一十页。新剂型新剂型(jxng)(jxng)重点重点(zhngdin)介绍介绍-3第四十九页，共一百一十页。n注册分类注册分类8 8 改变国内已上市改变国内已上市(shng sh)(shng sh)销售中销售中药、天然药物剂型的制剂药、天然药物剂型的制剂 指在给药途径不变的情况下改变剂型的指在给药途
13、径不变的情况下改变剂型的制剂。制剂。药理药理:药效药效 毒理毒理:急毒、长毒急毒、长毒 中药中药(zhngyo)第五十页，共一百一十页。对于对于“注册分类注册分类8”8”改变国内已上市销售改变国内已上市销售中药、天然药物剂型中药、天然药物剂型(jxng)(jxng)的制剂，应当说的制剂，应当说明新制剂的明新制剂的优势和特点优势和特点。新制剂的功能主。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。供相应的资料。中药中药(zhngyo)第五十一页，共一百一十页。中药注册管理
14、补充规定中药注册管理补充规定 国食药监注国食药监注2008320083号号,1/081/08 （二）若药材基原、生产工艺（包括药材前（二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等制剂处方等有较大改变，药用物质基础变有较大改变，药用物质基础变化较大，或化较大，或剂型改变对药物的吸收利用剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理影响较大的，应提供相关的药理(yol)(yol)毒理毒理研究研究第五十二页，共一百一十页。中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定 国食药监注国食药监注2008320083号号,1/08
15、 1/08 （三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代（三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在与其普通制剂在药学、药学、生物学的对比研究试验资料生物学的对比研究试验资料 考虑中药的特殊情况：考虑中药的特殊情况：纯度高、有明确纯度高、有明确(mngqu)(mngqu)指标成分指标成分-PK-PK 成分复杂的：成分复杂的：药效比较药效比较药效比较药效比较 毒性比较毒性比较第五十三页，共一百一十页。中药注册管理中药注册管理(gunl)(g
16、unl)补充规定补充规定 国食药监注国食药监注2008320083号号,1/08 1/08 n 第十四条第十四条需进行药理研究的改变已需进行药理研究的改变已上市药品剂型上市药品剂型、改变生产工艺以及改变改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，给药途径的注册申请，应以原剂型应以原剂型、原、原生产工艺或原给药途径生产工艺或原给药途径为对照进行药效为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）学试验（对照可仅设一个高剂量组）。第五十四页，共一百一十页。关于印发中药工艺相关问题的处理原则等关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5 5个药品个药品审评技术标准的通知审评技术标准的通知 国食药监注国食药监注2
17、0082872008287号号 为做好过渡期品种集中审评工作，按照过渡期品种集中审评工作方案(fng n)和公开、公平、公正的原则，依据药品注册管理办法和有关技术指导原则，国家局组织制定了中药工艺相关问题的处理原则、含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则、中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求、中药外用制剂相关问题的处理原则和中药质量控制研究相关问题的处理原则。现予印发，自印发之日起执行。二八年六月十二日一 第五十五页，共一百一十页。附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 一、改剂型品种剂型选择的一般原则改剂型品种剂型选择的一般原则 改剂型后，改剂型后，与原剂型相比与原剂型相比，
18、应不会增加用药应不会增加用药安全性安全性方面的风险；不会降低药品的方面的风险；不会降低药品的有效性有效性；不会对临床用药的不会对临床用药的顺应性顺应性产生不良影响。产生不良影响。二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求（一）含有（一）含有生药粉生药粉(yofn)(yofn)的制剂（除含极少量矿的制剂（除含极少量矿物药、贵细药粉末外），物药、贵细药粉末外），如不经提取，一般如不经提取，一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型剂型。此外，。此外，药材全部粉碎入药的制剂（如药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂）不宜改为中药颗粒
19、剂丸剂）不宜改为中药颗粒剂。第五十六页，共一百一十页。件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 （二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改（二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改为采用为采用(ciyng)(ciyng)油溶性基质制成的软胶囊。油溶性基质制成的软胶囊。（三）由（三）由口服制剂改为含片口服制剂改为含片的，可认为药物的，可认为药物的吸收部位发生改变，的吸收部位发生改变，应按照应按照“改变给药改变给药途径途径”的要求进行相应的研究。的要求进行相应的研究。（五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用（五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用药的药的顺应性顺应性等问题，合理选择辅料种类及等问题，合理选
20、择辅料种类及用量。用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一般一次服用不宜超过般一次服用不宜超过6 6片（粒），且服用剂片（粒），且服用剂量不超过量不超过3.0g3.0g。第五十七页，共一百一十页。三、关于几个特殊剂型的技术要求口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的名称以解或溶解的片剂。该类制剂的名称以“口口腔崩解片腔崩解片”为宜。为宜。1 1用量：每次服用量以用量：每次服用量以1 1片为宜，一般片为宜，一般不超过不超过2 2片。片。4 4口腔刺激性：口腔刺激性：由于口腔崩解片在口由于口腔崩解片在口腔内有一定的
21、停留时间，应进行粘膜腔内有一定的停留时间，应进行粘膜(zhn(zhn m)m)刺激性试验。刺激性试验。第五十八页，共一百一十页。5.5.改变国内已上市销售药品的剂型，但改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。不改变给药途径的制剂。n对于存在明显对于存在明显安全性担忧安全性担忧（如（如安全性范安全性范围比较小、给药剂量明显增加围比较小、给药剂量明显增加）的缓、）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的释制剂或常释制剂比较的单次单次给药的动给药的动物物药代药代动力学研究动力学研究(ynji)(ynji)资料。资料。化药化药第五十
22、九页，共一百一十页。1616、药理毒理研究资料、药理毒理研究资料(zlio)(zlio)综述。综述。+2121、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。献资料。-根据情况根据情况2727、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。-根据情况（缓、控释制剂）根据情况（缓、控释制剂）化药化药第六十页，共一百一十页。问题 -未掌握法规政策的动态变化未
23、掌握法规政策的动态变化 -忽视剂型与临床的用药忽视剂型与临床的用药(yn yo)(yn yo)特点特点 -未建立剂型择优的研究思路未建立剂型择优的研究思路 -提供试验研究的依据不充分提供试验研究的依据不充分 -不重视剂型的综合利弊评价不重视剂型的综合利弊评价第六十一页，共一百一十页。注射用盐酸注射用盐酸 XXX XXXn特性特性(txng)(txng)：水中易溶解，且稳定性好：水中易溶解，且稳定性好n本剂型选择的系统研究？本剂型选择的系统研究？n制成冻干粉针的依据？制成冻干粉针的依据？n无菌保证低于盐酸无菌保证低于盐酸XXXXXX氯化钠注射液氯化钠注射液 -未掌握法规(fgu)政策的动态变化第
24、六十二页，共一百一十页。XXX XXX 贴剂贴剂 适应证：治疗心绞痛适应证：治疗心绞痛n n临床疾病的发病临床疾病的发病(f bng)(f bng)(f bng)(f bng)特点？特点？n n药物疗效的强度和起效时间？药物疗效的强度和起效时间？n n临床疾病与剂型的适应性？临床疾病与剂型的适应性？-忽视剂型与临床(ln chun)的用药特点第六十三页，共一百一十页。XXX XXX（外用）粉剂（外用）粉剂n适应证：宫颈炎适应证：宫颈炎 -疾病发生疾病发生(fshng)(fshng)部位部位?n给药途径给药途径 -如何给药如何给药 -临床使用的顺应性临床使用的顺应性-忽视(hsh)剂型与临床的用
25、药特点第六十四页，共一百一十页。XXXX XXXX 缓释片缓释片 n仿国外（仿国外（FDAFDA批准）批准）n问题：规格含量明显高于国内普通制剂问题：规格含量明显高于国内普通制剂 -亚洲人使用亚洲人使用(shyng)(shyng)剂量依据？剂量依据？-药代：与普通制剂各单药的比较？药代：与普通制剂各单药的比较？-忽视剂型与临床(ln chun)的用药特点第六十五页，共一百一十页。片剂片剂滴丸剂滴丸剂 片剂：片剂：1 1片片/次次 滴丸：滴丸：1212丸丸/次次生物等效试验生物等效试验 -体积体积(tj)(tj)(tj)(tj)增加增加 -临床服用顺应性？临床服用顺应性？-服用剂量准确性？服用剂
26、量准确性？-未建立剂型(jxng)择优的研究思路第六十六页，共一百一十页。片片-肠溶片肠溶片 结肠炎结肠炎npHpH值对稳定性的影响值对稳定性的影响(yngxing)(yngxing)？n释药和吸收变化对释药和吸收变化对药效、药效、PKPK影响？影响？n局部浓度？局部浓度？n局部毒性？局部毒性？-提供(tgng)试验研究的依据不充分第六十七页，共一百一十页。注射用注射用XXX XXX 纳米粒纳米粒 目的：缓释、靶向性目的：缓释、靶向性 资料：药效、急毒、过敏资料：药效、急毒、过敏(gumn)(gumn)刺激、溶血刺激、溶血 问题：问题：PKPK特征特征-吸收、分布、排泄？吸收、分布、排泄？长期
27、毒性？长期毒性？-提供试验研究(ynji)的依据不充分第六十八页，共一百一十页。XXXXXX片片-颗粒颗粒 -工艺无质的改变工艺无质的改变-减免试验？减免试验？处方含朱砂处方含朱砂n儿科用药关注儿科用药关注：器官发育、代谢、排泄：器官发育、代谢、排泄 n考虑历史问题：安全评价的科学性考虑历史问题：安全评价的科学性 无详细无详细(xingx)(xingx)的试验数据的试验数据 -不重视剂型(jxng)的综合利弊评价第六十九页，共一百一十页。XXXXXX双效片双效片 治疗哮喘治疗哮喘未进行未进行(jnxng)(jnxng)详细的药动学、药效学研究详细的药动学、药效学研究文献：临床应用易造成蓄积文献
28、：临床应用易造成蓄积 血药浓度不易控制血药浓度不易控制-不支持临床研究不支持临床研究-推测临床风险性大推测临床风险性大 -不重视剂型的综合(zngh)利弊评价第七十页，共一百一十页。剂型选择与临床适应证剂型选择与临床适应证 临床疾病特点、顺应性临床疾病特点、顺应性 -用药用药(yn yo)人群人群 -用药周期用药周期 -用药部位用药部位例：急症：丸剂、贴剂例：急症：丸剂、贴剂 慢性病：注射剂慢性病：注射剂 腔道：喷雾剂腔道：喷雾剂 成人：栓剂成人：栓剂 儿童：胶囊剂儿童：胶囊剂第七十一页，共一百一十页。新复方新复方(ffng)(ffng)制剂制剂重点重点(zhngdin)介绍介绍-4第七十二页
29、，共一百一十页。中药复方制剂中药复方制剂 天然天然(tinrn)(tinrn)药物复方制剂药物复方制剂 中药、天然药物和化学药品中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂组成的复方制剂 化学药品复方制剂化学药品复方制剂 第七十三页，共一百一十页。1.1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；其制剂；（2 2）天然物质中提取或者通过发酵）天然物质中提取或者通过发酵(f jio)(f jio)提取的提取的新的有效单体及其制剂；新的有效单体及其制剂；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中
30、）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；的光学异构体及其制剂；（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；份的药物；（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。批准的新适应症。化药化药第七十四页，共一百一十页。n 说明说明 11.11.属注册分类属注册分类1 1中中“新的复方制剂新的复方制剂”，应当，应当报送资料项目报送资料项目2222。12.12.属注册分类属注册分类1 1中中“新的复方制剂新的复方制剂”，一般，一般应提供与单应
31、提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料项目供资料项目2727。13.13.属注册分类属注册分类1 1中中“新的复方制剂新的复方制剂”，如其，如其动物动物(dngw)(dngw)药药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目目23232525。化药化药第七十五页，共一百一十页。注册分类注册分类6 6 未在国内上市销售的中药未在国内上市销售的中药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物复
32、方制剂、天然药物复方制剂 6.1 6.1 中药复方制剂；中药复方制剂；n6.2 6.2 天然药物复方制剂；天然药物复方制剂；n6.3 6.3 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。n中药复方制剂中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。n天然药物复方制剂天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应在现代医药理论指导下组方
33、，其适应症用现代医学术语表述。应症用现代医学术语表述。n中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。和化学药品三者组成的复方制剂。中药中药(zhngyo)第七十六页，共一百一十页。注册分类注册分类6 6 未在国内上市销售的中药、天然未在国内上市销售的中药、天然(tinrn)(tinrn)药药物复方制剂物复方制剂 药理药理:药效药效 毒理毒理:一般药理、急毒、长毒一般药理、急毒、长毒 中药中药(zhngyo)第七十七页，
34、共一百一十页。附件附件1 1：（9 9）资料项目）资料项目2626生殖毒性试验资料及文献生殖毒性试验资料及文献资料：资料：用于育龄人群并可能对生殖系统产用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药新药），应根据具体情况提供），应根据具体情况提供(tgng)(tgng)相应的生相应的生殖毒性研究资料。殖毒性研究资料。第七十八页，共一百一十页。6(1)6(1)类药理毒理试验类药理毒理试验(shy
35、n)(shyn)要求要求古代经典名方古代经典名方主治为证候主治为证候 主治为病证结合主治为病证结合 主主要要药药效效 免免(目录待定目录待定)充分的临床资料支持充分的临床资料支持 工艺、用法用量与既往临床基本一致工艺、用法用量与既往临床基本一致 证的模型证的模型 与功能主治相关的药与功能主治相关的药效效 证的模型证的模型/疾病模型疾病模型 与功能（药理作用）与功能（药理作用）相关的药效相关的药效毒毒性性试试验验急毒、长毒急毒、长毒 当当1 1种动物毒性明显；含毒性药材；含无法定标准药材；有十八反、种动物毒性明显；含毒性药材；含无法定标准药材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需进行第十九畏等配伍禁忌
36、，需进行第2 2种动物（非啮齿）种动物（非啮齿）*制剂安全性制剂安全性(视具体剂型要求视具体剂型要求)第七十九页，共一百一十页。6 6(2)(2)类试类试验要验要求求药效药效一般一般药理药理急毒急毒长毒长毒 多组份药效、毒理相互影响的试验多组份药效、毒理相互影响的试验 拆拆方研究方研究 (理论依据、作用机制、药代等）理论依据、作用机制、药代等）无法定标准无法定标准的药用物质，参照相应注册分类要求提的药用物质，参照相应注册分类要求提供相关申报资料供相关申报资料急毒、长毒：急毒、长毒：2 2 种动物种动物 *制剂安全性制剂安全性(视具体剂型要求视具体剂型要求)6(2)6(2)类药理毒理试验类药理毒
37、理试验(shyn)(shyn)要求要求第八十页，共一百一十页。6 6(3)(3)类类试试验验要要求求药效药效一般药理一般药理急毒急毒长毒长毒 药用物质药用物质必须具有必须具有法定法定标准标准化药必须被化药必须被国家药品标准国家药品标准收载收载药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补）比较药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补）比较-拆拆方试验方试验中药、天然药物对化药生物利用度影响中药、天然药物对化药生物利用度影响-药代研究药代研究2 2种动物：种动物：急毒、长毒相互作用研究急毒、长毒相互作用研究*制剂安全性制剂安全性(视具体剂型要求视具体剂型要求)6(3)6(3)类药理类药理(yol)(yol)毒
38、理试验要求毒理试验要求第八十一页，共一百一十页。问题 -适应证适应证/功能主治定位功能主治定位(dngwi)(dngwi)(dngwi)(dngwi)不明不明确确 -组方依据不充分组方依据不充分 -试验研究依据不充分试验研究依据不充分 -忽视利弊的权衡忽视利弊的权衡第八十二页，共一百一十页。XXX XXX 胶囊胶囊 n n功能主治功能主治功能主治功能主治 女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；综合症、骨质疏
39、松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多夜尿频多夜尿频多夜尿频多n n结论结论(jiln)(jiln)(jiln)(jiln)-临床定位宽泛，不明确临床定位宽泛，不明确-因定位过宽，药效缺乏针对性因定位过宽，药效缺乏针对性因定位过宽，药效缺乏针对性因定位过宽，药效缺乏针对性 无法支持有效性无法支持有效性无法支持有效性无法支持有效性适应(shyng)证/功能主治定位不明确第八十三页，共一百一十页。n中药、天然
40、药物和化学药品组成的中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂复方制剂(zhj)(zhj)。n n 抗炎镇痛抗炎镇痛+激素激素+利尿利尿+中药中药 针对肿瘤晚期的症状针对肿瘤晚期的症状 -临床定位临床定位 -适用人群适用人群组方依据(yj)不充分第八十四页，共一百一十页。XXX XXX 片片 脑卒中脑卒中 n处方：处方：银杏叶银杏叶+两味药材两味药材n药效：组方与单用银杏叶比较药效：组方与单用银杏叶比较(bjio)(bjio)无明显无明显优势优势n拆方试验：研究不充分拆方试验：研究不充分n结论：不支持组方合理性结论：不支持组方合理性 组方依据(yj)不充分第八十五页，共一百一十页。n n适应证：适
41、应证：治疗治疗(zhlio)(zhlio)过敏性鼻炎过敏性鼻炎n试验试验-镇痛镇痛-抗菌抗菌-抗病毒试验抗病毒试验 -抗过敏试验抗过敏试验？-抗炎试验抗炎试验？试验研究(ynji)依据不充分第八十六页，共一百一十页。XXX XXX 片片 镇痛镇痛n大鼠长毒仅进行了大鼠长毒仅进行了4545天天n周期不支持用药周期不支持用药(yn yo)(yn yo)1515天天n临床可能反复使用临床可能反复使用n补充更长周期的长毒补充更长周期的长毒试验(shyn)研究依据不充分第八十七页，共一百一十页。XXXX XXXX散散 n n含蟾酥含蟾酥(chn s)(chn s)(chn s)(chn s)、山慈菇、山
42、慈菇n n仅进行了大鼠长毒仅进行了大鼠长毒-补充犬最长周期毒性补充犬最长周期毒性试验研究依据(yj)不充分第八十八页，共一百一十页。适应证：类风湿性关节炎适应证：类风湿性关节炎适应证：类风湿性关节炎适应证：类风湿性关节炎 药效剂量：药效剂量：药效剂量：药效剂量：5 5 5 5、1010、20 mg/kg 20 mg/kg 20 mg/kg 20 mg/kg（P0.01P0.01P0.01P0.01）毒性高剂量：毒性高剂量：毒性高剂量：毒性高剂量：-80 mg/kg -80 mg/kg -80 mg/kg -80 mg/kg ：ALTALTALTALT、ASTASTASTAST升高升高升高升高（
43、P0.01P0.01）肝组织病理异常肝组织病理异常(ychng)(ychng)(ychng)(ychng)-40 mg/kg -40 mg/kg -40 mg/kg -40 mg/kg ：ALTALT、ASTAST升高（升高（P0.05P0.05）-10101010 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg：安全剂量：安全剂量：安全剂量：安全剂量忽视(hsh)利弊的权衡第八十九页，共一百一十页。XXX XXX 胶囊胶囊 局部使用抗滴虫局部使用抗滴虫 处方处方(chfng)(chfng)：含白降（汞）：含白降（汞）长毒：长毒：-粘膜局部损伤，阴道水肿粘膜局部损伤，阴道水肿-肝脏毒性肝脏毒性
44、 忽视(hsh)利弊的权衡第九十页，共一百一十页。新适应新适应(shyng)(shyng)证证/功能主治功能主治重点重点(zhngdin)介绍介绍-5第九十一页，共一百一十页。1.1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；制剂；（2 2）天然）天然(tinrn)(tinrn)物质中提取或者通过发酵提取的物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；新的有效单体及其制剂；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；学
45、异构体及其制剂；（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；药物；（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。准的新适应症。化药化药第九十二页，共一百一十页。附件附件4 4：药品补充申请注册事项及申报资料：药品补充申请注册事项及申报资料要求要求 一、注册事项一、注册事项（一）国家（一）国家(guji)(guji)食品药品监督管理局审批食品药品监督管理局审批的补充申请事项：的补充申请事项：3.3.增加中药的功能主治、天然药物适应增加中药的功能主治
46、、天然药物适应症症或者化学药品、生物制品国内已有批或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。准的适应症。中药中药(zhngyo)第九十三页，共一百一十页。关注(gunzh)-药物与临床用药人群药物与临床用药人群 -新适应证的剂量、周期新适应证的剂量、周期 -充分的试验研究依据充分的试验研究依据 -综合利弊评价综合利弊评价第九十四页，共一百一十页。氧氟沙星氧氟沙星 增加使用人群：儿科用药增加使用人群：儿科用药 n动物动物(dngw)(dngw)研究：对软骨发育影响？研究：对软骨发育影响？n说明书：禁用于幼儿说明书：禁用于幼儿药物与临床(ln chun)用药人群第九十五页，共一百一十页。XXXX
47、 XXXX 颗粒剂颗粒剂 改剂型改剂型+增加儿童使用增加儿童使用不批准理由：不批准理由：儿童：已引起多起严重儿童：已引起多起严重ADRADR国外：国外：正进行正进行(jnxng)(jnxng)危险危险/效益评估；效益评估；欧盟规定欧盟规定1212岁禁用；岁禁用；国内：国内：批准的口服制剂限成人使用批准的口服制剂限成人使用 药物与临床(ln chun)用药人群第九十六页，共一百一十页。XXX XXX 片片n治疗治疗:慢性病毒性慢性病毒性(d xn)(d xn)肝炎肝炎 n原用于带状疱疹等常见病毒性疾病原用于带状疱疹等常见病毒性疾病n原长毒原长毒:1:1月月问题：问题：n抗肝炎病毒模型药效支持？抗
48、肝炎病毒模型药效支持？n动物长期毒性试验支持？动物长期毒性试验支持？充分的试验(shyn)研究依据第九十七页，共一百一十页。XXX XXX 软胶囊剂软胶囊剂新适应证：治疗病毒性疱疹、生殖器疱疹新适应证：治疗病毒性疱疹、生殖器疱疹n药效学：仅单纯疱疹病毒试验药效学：仅单纯疱疹病毒试验 -实验设计不合理实验设计不合理 -病毒谱不全，病毒株少病毒谱不全，病毒株少 -未进行阴道未进行阴道(yndo)(yndo)感染试验感染试验充分的试验研究(ynji)依据第九十八页，共一百一十页。XXXXXXXX注射液注射液n药效：药效：内毒素性休克模型治疗内毒素性休克模型治疗?疗效强度对危重病治疗要求疗效强度对危重
49、病治疗要求?n安全考虑：安全考虑：脓毒症休克存在多脏器功能障脓毒症休克存在多脏器功能障碍，一般有不同程度的肝、肾损害，而该碍，一般有不同程度的肝、肾损害，而该药潜在肝、肾毒性，可能药潜在肝、肾毒性，可能(knng)(knng)使损害加重使损害加重 综合利弊(lb)评价第九十九页，共一百一十页。XXXXXX片片 n生殖毒性生殖毒性 一般生殖毒一般生殖毒 +致畸敏感期致畸敏感期 +围产期围产期 +n拟定拟定(ndng)(ndng)的适应证的适应证？综合利弊(lb)评价第一百页，共一百一十页。一、新药研发概述 二、申报(shnbo)与研发实例浅析 三、小结三、小结主要主要(zhyo)(zhyo)内内
50、容容第一百零一页，共一百一十页。如何降低如何降低 新药新药(xn yo)(xn yo)(xn yo)(xn yo)研发问题？研发问题？将才、人才、知识将才、人才、知识(zh shi)(zh shi)、经验、经验第一百零二页，共一百一十页。n安全安全 立题成立立题成立(chngl)(chngl)(chngl)(chngl)n有效有效 立题成立立题成立n可控可控 立题成立立题成立 建立系统研究、评价建立系统研究、评价(pngji)(pngji)(pngji)(pngji)概念概念第一百零三页，共一百一十页。第一百零四页，共一百一十页。相互依存相互依存互为参考互为参考药学药学药学药学临床临床临床临床