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1、 肿瘤与遗传的关系肿瘤的发生与发展是一个漫长的多步骤过程，其中每一步都是由于遗传物质的改变而引起的。第1页/共25页Hu et al.,Oncogene,2004第2页/共25页根据基因突变发生在不同的细胞，肿瘤可以分为散发性肿瘤和家族性肿瘤。如基因突变发生在体细胞，可导致相应部位的肿瘤，这些肿瘤都属于散发性肿瘤。如基因突变发生在生殖细胞，则可导致家族性肿瘤。绝大多数的恶性肿瘤（95%）是散发性肿瘤。目前所确定的家族性肿瘤包括家族性乳腺癌、鼻咽癌、前列腺癌及结直肠癌。另外，食道癌和肝癌也有较强的遗传倾向。第3页/共25页 遗传物质的改变1、癌基因的激活 癌基因的激活可以因基因拷贝扩增或基因调控
2、的改变而引起。第4页/共25页基因拷贝扩增（hsr）第5页/共25页Guan et al.Cancer Research 61:3806-9,2001基因拷贝扩增（DM）第6页/共25页Hu et al.,Int.J.Cancer,2004基因拷贝扩增引起癌基因表达增高 第7页/共25页cDNA Microarray Results Ratio 2 means OVER-expression in H2M against H2P14q32.10.240.380.47PABPC1Poly(A)binding protein,cytoplasmic 1Hs.1721827q320.170.360.
3、22CPA4Carboxypeptidase A4Hs.9376414q320.120.230.10IFI27Interferon,alpha inducible protein 27Hs.27861314q32.12.053.493.94SERPINA1Serine(or cysteine-1,Hs.2976816p21.33.233.382.68C4BComplement component 4BHs.2786259q34.1-q34.33.654.6013.95ORM1Orosomucoid1Hs.5725p14-p134.083.002.78NPR3NatriureticHs.1236
4、558p21-p124.373.832.20CLUClusterinHs.7510610p136.496.252.61VIMVimentinHs.297753Chr.LocationTrial 3Trial 2Trial 1SymbolDescription(Genes/EST)UnigeneNo.Serine(or)proteinase inhibitorA1,3.231peptide receptor CChrTrial 2UnigeneNo.Ratio 0.5 means UNDER-expression in H2M against H2PHu et al.Oncogene,2004基
5、因调控的改变引起癌基因表达增高 第8页/共25页Hu et al.,Oncogene,2004基因调控的改变 第9页/共25页Primary HCC:6/53 cases(11%)Metastatic HCC:24/53(45%)Hu et al.,Oncogene,2004第10页/共25页 遗传物质的改变2、抑癌基因的失活 抑癌基因的失活可以因基因突变、基因拷贝缺失、启动子甲基化关闭基因表达及miRNA抑制基因表达等引起。第11页/共25页Detection of DNA copy loss by CGH and array-CGH第12页/共25页Fu et al.Cancer rese
6、arch 2007Down-regulation of PLCD1 is frequently detected in ESCC 第13页/共25页Inactivation of PLCD1 in KYSE30 cells was caused by DNA copy lossand methylation in PLCD1 promoter region第14页/共25页遗传性癌综合症视网膜母细胞瘤（RB）1971年，Knudson根据视网膜母细胞瘤的发生，提出了“两次击中理论”。1978年，Yunis 根据13q14区带在视网膜母细胞瘤中的缺失，将Rb基因定位于13q14。1986年Fri
7、end等克隆了Rb基因。着色性干皮病（XP）XP是一种核苷酸切除修复缺陷所致的疾病，7个与其发病相关的基因已被克隆。第15页/共25页家族性腺瘤性息肉病（FAP）一般在20岁左右发病，表现为多发性大肠腺瘤，如不治疗，部分腺瘤会恶变。1987年，Bodmer等通过遗传连锁分析将FAP基因定位于5q。1991年APC基因被克隆。第16页/共25页遗传性非息肉型结直肠癌（HNPCC）病人对大肠癌的易感性与MMR的基因突变有关。MMR基因主要功能是对错配的碱基进行修复。MSH2是第一个被克隆的HNPCC相关的基因。第17页/共25页遗传性乳腺癌（HBC）HBC占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遗传
8、性乳腺癌相关的基因有BRCA1和BRCA2。第18页/共25页遗传性鼻咽癌遗传性鼻咽癌相关的易感基因已被曾益新院士科研组定位在4p15.1-4q12区。第19页/共25页第20页/共25页肿瘤易感基因与肿瘤发生的关系1、DNA修复缺陷与基因组不稳定性2、G1/S checkpoint调控失调3、细胞凋亡机制缺陷4、启动子甲基化与基因关闭第21页/共25页如何区别散发性和家族性肿瘤家族史发病年龄明显提前易感基因突变 第22页/共25页45387477家族一家族二 41第23页/共25页如何寻找肿瘤易感基因?最常用的方法是通过遗传连锁分析将候选基因定位于某一染色体的特定区带，一般会涵盖十几到几十个Mb。然后通过定位克隆找到易感基因。该方法的最大限制在于必须收集到好的家系。家族性肿瘤的早期诊断与治疗第24页/共25页感谢您的观看！第25页/共25页