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1、营养相关疾病的分子营养学根底营养相关疾病的分子营养学根底 第一页，共六十三页。人类对生命现象与本质的认识，经历了由整个机体水平向器官、组织、细胞、亚细胞结构及分子水平这样一个逐渐深入的过程。近几十年，随着分子生物学理论与实验技术在生命科学领域的各个学科的渗透及应用，产生了许多新兴学科。分子营养学就是营养学与现代分子生物学原理和技术有机结合而产生的一门新兴边缘学科，它在阐述营养素与基因如何相互作用，导致营养相关疾病发生开展方面取得了许多重要进展。目前该学科刚具雏形，正处于不断完善和开展阶段，相信不久的将来，它必将成为一门在理论和实践方面均具有重要意义的学科。第二页，共六十三页。一、分子营养学一、
2、分子营养学(molecular nutrition)(molecular nutrition)的定的定义及开展简史义及开展简史第三页，共六十三页。(一一)分子营养学定义分子营养学定义 目目前前关关于于分分子子营营养养学学尚尚无无公公认认的的定定义义。我我们们暂暂且且定定义义为为：分分子子营营养养学学主主要要是是研研究究营营养养素素与与基基因因之之间间的的相相互互作作用用。一一方方面面研研究究营营养养素素对对基基因因表表达达的的调调控控作作用用；另另一一方方面面研研究究遗遗传传因因素素对对营营养养素素消消化化、吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄的的决决定定作作用用。在在此此根根底底上上，探
3、探讨讨二二者者相相互互作作用用对对生生物物体体表表型型特特征征(如如营营养养充充足足、营营养养缺缺乏乏、营营养养相相关关疾疾病病、先先天天代代谢谢性性缺缺陷陷)影影响响的的规规律律，从从而而针针对对不不同同基基因因型型或或变变异异或或针针对对营营养养素素对对基基因因表表达达的的特特异异调调节节作作用用，制制订订出出营营养养素素需需要要量量、供供给给量量标标准准和和膳膳食食指指南南，或或特特殊殊膳膳食食平平衡衡方方案案，为为促促进进健健康康、预预防防和和控控制制营营养养缺缺乏乏病病、营营养养相相关关疾疾病病和和先先天天代代谢谢性性疾疾病病提供真实、可靠的科学依据。提供真实、可靠的科学依据。第四页
4、，共六十三页。分子营养学研究内容主要包括：分子营养学研究内容主要包括：1 1营营养养素素对对基基因因表表达达的的调调控控作作用用及及调调节节机机制制，从从而而对营养素的生理功能进行更完全，更深入的认识。对营养素的生理功能进行更完全，更深入的认识。2 2如如何何利利用用营营养养素素促促进进有有益益健健康康基基因因的的表表达达和和抑抑制制有有害健康基因的表达。害健康基因的表达。3 3遗遗传传变变异异或或基基因因多多态态性性对对营营养养素素消消化化、吸吸收收、分分布布、代谢和排泄的影响。代谢和排泄的影响。4 4营养素需要量存在个体差异的遗传学根底。营养素需要量存在个体差异的遗传学根底。5 5营营养养
5、素素基基因因相相互互作作用用导导致致营营养养缺缺乏乏病病、营营养养相关疾病和先天代谢性缺陷的机理及膳食干预研究。相关疾病和先天代谢性缺陷的机理及膳食干预研究。第五页，共六十三页。(二二)分子营养学的开展简史分子营养学的开展简史 人人们们对对营营养养素素与与基基因因之之间间相相互互作作用用的的最最初初认认识识，应应该该始始于于先先天天代代谢谢性性缺缺陷陷。19081908年年，Dr.Archibald Dr.Archibald E.E.GarrodGarrod在在推推测测尿尿黑黑酸酸尿尿症症(alcaptonuria)(alcaptonuria)的的病病因因时时，首首先先使使用用了了“先先天天代
6、代谢谢性性缺缺陷陷(inborn(inborn errors errors of of metabolism)metabolism)这这个个名名词词术术语语，并并由由此此第第一一个个提提出出了了基基因因酶酶的的概概念念(理理论论)，即即一一个个基基因因负负责责调调节节一一个个特特异异酶酶的的合合成成。该该理理论论认认为为，先先天天代代谢谢性性缺缺陷陷的的发发生生是是由由于于基基因因突突变变或或缺缺失失，导导致致某某种种酶酶缺缺乏乏、代代谢谢途途径径某某个个环环节节发发生生障碍、中间代谢产物发生堆积的结果。障碍、中间代谢产物发生堆积的结果。第六页，共六十三页。1948年，Gibson发现隐性高铁
7、血红蛋白血症(recessive methemoglobinemia)是由于依赖NADH高铁血红蛋白复原酶缺乏所致；1952年，Cori提供证据说明葡萄糖-6-磷酸酶缺乏可导致冯奇尔克症(Von Gierkes disease)；1953年，Jervis的研究说明苯丙酮酸尿症(phenylketonuria,PKU)的发生是由于苯丙氨酸羧化酶缺乏所致。到目前为止，已发现了300多个先天代谢性缺陷。第七页，共六十三页。先天代谢性缺陷的病因是由于基因突变，导致某种酶缺乏，从而使营养素代谢和利用发生障碍；反过来讲，可针对代谢缺陷的特征，利用营养素来弥补或纠正这种缺陷。如典型的PKU，由于苯丙氨酸羧化
8、酶缺乏，使苯丙氨酸不能代谢为酪氨酸，从而导致苯丙氨酸堆积和酪氨酸减少，因此可在膳食配方中限制苯丙氨酸的含量，增加酪氨酸的含量。先天代谢性缺陷的治疗就是营养素与基因之间相互作用的一个早期例子，虽然营养素没有对基因产生直接作用，但营养素可弥补基因的缺陷。第八页，共六十三页。由于在先天代谢性疾病研究与治疗方面积累了丰富的经验，并获得了突出成就，1975年春天，美国实验生物学科学家联合会第59届年会在亚特兰大举行了“营养与遗传因素相互作用专题讨论会。美国国立卫生研究所(NIH)营养协调委员会主席Artemis P Simopoulos博士认为，这是营养学历史上具有里程碑意义的一次盛会。然而，由于当时受
9、分子生物学开展的限制，分子营养学的开展还是非常缓慢的。尽管上个世纪50年代Waltson和Crick提出了DNA双螺旋模板学说；60年代Monod和Jacob提出了基因调节控制的操纵子学说；以及70年代初期DNA限制性内切酶的发现和一整套DNA重组技术的开展，推动了分子生物学在广度和深度两个方面以空前的高速度开展，但在一段时间还没有广泛应用于营养学研究。第九页，共六十三页。1985年，还是Artemis P Simopoulos 博士在西雅图举行的“海洋食物与健康的会议上，首次使用了分子营养学这个名词术语，并在1988年指出，由于分子生物学、分子遗传学、生理学、内分泌学、遗传流行病学等所取得快
10、速开展及向营养学研究领域的渗透，从1988年开始，营养学研究进入了黄金时代。从文献检索的情况看，1988年以前的有关营养素与基因之间相互作用的文章寥寥无几，而从1988年以后，该领域研究的论文与综述骤然增多，并逐年呈几何增加的趋势。发表文章所涉及的内容大致可分为以下几类：第十页，共六十三页。(1)分子生物学技术在营养学研究中的应用；(2)分子生物学与营养学结合的必要性；(3)基因转录的代谢调节；(4)基因表达的营养(或营养素)调节；(5)营养与变异；(6)基因多态性与营养素之间的相互作用对营养相关 疾病的影响；(7)基因多态性对营养素需要量的影响。第十一页，共六十三页。二、营养素对基因表达的调
11、控二、营养素对基因表达的调控第十二页，共六十三页。机体从受孕、细胞分裂、分化到生长发育，从健康状态、疾病状态到死亡等一切生命现象，无一不是基因表达的有条不紊调控的结果。而环境因素，尤其是营养或营养素对基因表达会产生直接或间接作用，从而对上述生命现象产生重要影响。从精子与卵细胞结合的一刹那，就决定了一个个体的遗传学命运(即决定一个个体所携带的遗传物质，该物质决定了个体的生命特征和含有哪些致病基因及大致什么时间出现疾病、寿命的长短等)。营养素虽然在短时间内不能改变这种遗传学命运，但可通过营养素修饰这些基因的表达，从而改变这些遗传学命运出现的时间进程。第十三页，共六十三页。过去在相当长的一段时间内对
12、营养素功能的认识一直停留在生物化学、酶学、内分泌学、生理学和细胞学水平上。虽然已认识到营养素可调控细胞的功能，但一直认为是主要通过调节激素的分泌和激素信号的传递而实现的。只有在上个世纪80年代，才认识到营养素可直接和独立地调节基因表达，从而对营养素功能的认识深入到了基因水平。因此深入研究营养素对基因表达的调控不仅对预防疾病，促进健康和长寿有十分重要意义，而且将重新、全面深入地认识营养素的功能。第十四页，共六十三页。(一一)基因表达的概念和基因表达调控的根本理论基因表达的概念和基因表达调控的根本理论 1 1基因表达的概念基因表达的概念 所所谓谓基基因因表表达达，是是指指按按基基因因组组中中特特定
13、定的的结结构构基基因因上上所所携携带带的的遗遗传传信信息息，经经转转录录、翻翻译译等等一一系系列列过过程程，指指导导合合成成特特定定氨氨基酸序列的蛋白质而发挥特定生物功能的过程。基酸序列的蛋白质而发挥特定生物功能的过程。第十五页，共六十三页。人体细胞中大约含有10万个基因，而且对某一个体而言，每一种细胞中都携带相同的表达人体所有特征的各种基因，但并不是所有这些基因在所有细胞中同时表达，而必须根据机体的不同发育阶段，不同的组织细胞及不同的功能状态，选择性、程序性地在特定细胞中表达特定数量的特定基因。一般认为同时表达的基因仅占基因总数的10%15%，这说明存在着控制基因表达的机制。正是由于不同发育
14、阶段和不同组织细胞存在着基因表达的不同调控机制，才决定哪种基因表达或不表达，从而决定了不同发育阶段同一组织细胞具有不同的功能，不同组织细胞具有不同的结构和功能，即基因表达存在发育阶段特异性和组织细胞特异性。由此可见基因表达调控的重要性。第十六页，共六十三页。2基因表达调控的根本理论 如上所述，真核基因的表达是一个多阶段过程，因此，真核基因表达的调控也是在多阶段水平来实现的，即大致可分为转录前，转录、转录后、翻译和翻译后等5个水平。(1)转录前调控：是指发生在基因组水平上基因结构的改变。这种调控方式较稳定持久，甚至有些是不可逆的，主要见于机体发育过程中的体细胞分化的决定。其调控方式主要包括：基因
15、丧失、基因扩增、基因重排、甲基化修饰及染色体结构改变等。(2)转录水平调控：是指对以DNA上的特定基因为模板，合成初级转录产物这一过程的调节。转录水平的调控是真核基因表达中最重要的环节，主要涉及以下三种因素的相互作用。第十七页，共六十三页。1)RNA聚合酶(RNA polymerase,RNA Pol)真核生物的RNA聚合酶有三种，即RNA聚合酶、。其中聚合酶的转录产物为mRNA。基因转录是由RNA聚合酶催化完成的，转录水平的调控实质就是对RNA聚合酶活性的调节。因此但凡可影响RNA聚合酶活性的内外因素，均可对基因转录进行调节。2)顺式调控元件(cis-acting element)为与结构基
16、因串联的特定的DNA序列，它们对基因转录的精确起始和活性调节起着举足轻重的作用。顺式调控元件一般含有蛋白结合位点。顺式调控元件又包括：启动子(Promoter)：启动子是与基因起动有关的核酸序列，位于基因转录起始位点5端，只能在近距离起作用(一般在100bp之间)，有方向性，空间位置较恒定。第十八页，共六十三页。启动子又分为以下几种：启动子又分为以下几种：a.Goldberg-Hognessa.Goldberg-Hogness盒盒(Hogness(Hogness盒盒，TATATATA盒盒)：其其核核心心序序列列为为TATA TATA ATAATATAAT，位位于于转转录录起起始始位位点点上上游
17、游-30bp30bp附近区域。附近区域。TATATATA盒决定了基因转录的精确起始。盒决定了基因转录的精确起始。b.b.上上 游游 启启 动动 子子 元元 件件(Upstream(Upstream promoter promoter element,element,UPS)UPS)：主主要要包包括括CAATCAAT盒盒和和GCGC盒盒。CAATCAAT盒盒位位于于转转录录起起始始位位点点上上游游-70-70-80bp-80bp区区域域，其其核核心心序序列列为为GGTCCAATCTGGTCCAATCT。GCGC盒盒核核心心序序列列为为CCGCCCCCGCCC，位位置置不不固固定定。CAATCAA
18、T盒盒和和GCGC盒盒与与TATATATA一一样样，都都是是普普通通启启动动子子元元件，它们的协同作用决定了基因的根底转录效率。件，它们的协同作用决定了基因的根底转录效率。第十九页，共六十三页。c.组织特异性启动子：每一种组织细胞都有自身独有的启动子，调控细胞特异性功能蛋白的表达。如肝细胞特异性启动子元件HP1，它们位于白蛋白、抗胰蛋白酶和AFP等肝细胞特异性基因的调控区，与这些基因在肝细胞的特异性表达有关。d.诱导性启动子：如cAMP反响元件等，介导对cAMP、生长因子等信号的反响。第二十页，共六十三页。增强子(enhancer)：增强子是一类能促进转录活性的顺式调控元件，其特点是，无方向性
19、；远距离作用，距靶基因可近可远，甚至远至几十个Kb也同样能发挥作用，可位于基因的上游、下游或内部；无基因特异性，对各种基因启动子均有作用；具有组织特异性；有相位性，它的作用虽然与距离无关，但只有当它位于DNA双螺旋的某一相位时，才具有较强活性。寂静子(Silencer)或衰减子(dehencer)：其作用是抑制基因的转录，作用方式与增强子相似。加尾信号及转录终止信号：在加PolyA尾位点的上游1020bp处，常见一保守的AATAA序列，为加尾信号；而具有PolyA尾基因的终止信号是G/T簇，其通式为：YGTGTTYY。第二十一页，共六十三页。3)反式作用因子(trans-acting fact
20、or)又称为反式作用转录因子，是由位于不同染色体或同一染色体上相距较远的基因编码的蛋白质因子。反式作用因子一般含有两个结构域：DNA结合结构域(DNA-binding domain)，该结构域能与DNA的特定序列结合，因此习惯上反式作用因子也被称为DNA结合蛋白(DNA-binding protein)；转录活化结构域，即调节转录活性。反式作用因子与顺式调节元件相结合，从而调节基因表达 第二十二页，共六十三页。根据其作用方式，反式作用因子可分为以下三类：根据其作用方式，反式作用因子可分为以下三类：普普通通转转录录因因子子：这这是是在在多多数数细细胞胞中中普普遍遍存存在在的的转转录录因因子子，参
21、与基因的根底表达。参与基因的根底表达。组组织织特特异异性性转转录录因因子子：只只在在特特定定细细胞胞存存在在，并并诱诱导导特特定定基基因因表表达达的的转转录录因因子子。基基因因表表达达的的组组织织特特异异性性在在很很大大程程度度上上取取决决于于组组织特异性转录因子的存在。织特异性转录因子的存在。诱诱导导性性反反式式作作用用因因子子：这这些些反反式式作作用用因因子子的的活活性性可可被被特特异异的的诱诱导导因因子子所所诱诱导导。这这种种活活性性的的诱诱导导可可以以是是新新蛋蛋白白质质的的合合成，也可是已存在蛋白质的翻译后修饰。成，也可是已存在蛋白质的翻译后修饰。反反式式作作用用因因子子的的活活性性
22、调调节节主主要要包包括括：磷磷酸酸化化-去去磷磷酸酸化化，糖基化，蛋白质糖基化，蛋白质-蛋白质相互作用。蛋白质相互作用。第二十三页，共六十三页。(3)转录后水平的调控：真核基因转录后，必须经过一系列的加工过程才能成为成熟的mRNA，对此过程的调节，称为转录后水平的调控。其调控方式主要包括戴“帽，加“尾，拼接(splicing)等。(4)翻译水平的调控：翻译过程主要涉及mRNA，tRNA，核糖体和可溶性蛋白因子四大类物质。其中可溶性蛋白因子可分为肽链起始因子、肽链延长因子和肽链终止因子等。第二十四页，共六十三页。翻译水平的调控主要涉及以下几个环节：翻译水平的调控主要涉及以下几个环节：1)对mRN
23、A从细胞核迁移到细胞质过程的调节。2)对mRNA稳定性调节。许多因素可影响mRNA稳定性，从而影响作为翻译模板mRNA的数量，最终影响蛋白质表达的数量。3)对可溶性蛋白质因子的修饰。主要是通过磷酸化作用对肽链起始因子、延长因子和终止进行修饰，从而影响翻译效率。4)对特异tRNA结合特异氨基酸运输至mRNA过程的调节。第二十五页，共六十三页。(5)翻译后水平的调控。蛋白质合成后，还需经过一系列的加工过程才能成为有活性的功能蛋白质，包括切除信号肽、磷酸化、糖基化、乙酰化等化学修饰，以及蛋白质切割后的连接等。了解基因表达的一些根本理论，对于理解营养对基因表达的调节是至关重要的 第二十六页，共六十三页
24、。(二二)营养素对基因表达的调控机制营养素对基因表达的调控机制 1营养素对基因表达的作用特点 几乎所有的营养素对基因的表达都有调节作用。其作用特点是：一种营养素可调节多种基因的表达；一种基因表达又受多种营养素的调节；一种营养素不仅可对其本身代谢途径所涉及的基因表达进行调节，还可影响其它营养素代谢途径所涉及的基因表达；营养素不仅可影响细胞增殖、分化及机体的生长发育的有关基因表达，而且还可对致病基因的表达产生重要的调节作用。第二十七页，共六十三页。2营养素对基因表达的调控水平 营养素可在基因表达的所有水平(转录前、转录、转录后、翻译和翻译后共5个水平)上对其进行调节，虽然不同营养素各有其重点或专一
25、调节水平，但绝大多数营养素对基因表达的调节发生在转录水平上。3营养素对基因表达的调控途径 营养素本身或其代谢产物可作为信号分子，作用于细胞外表受体或直接作用于细胞内受体，从而激活细胞信号转录系统，并与转录因子相互作用激活基因表达，或直接激活基因表达。第二十八页，共六十三页。主要途径有：主要途径有：cAMPcAMP或或cGMPcGMP蛋白激酶途径；蛋白激酶途径；酪氨酪氨酸激酶系统；以上两个途径主要是通过对一些转录因子酸激酶系统；以上两个途径主要是通过对一些转录因子和和/或辅助因子的磷酸化和去磷酸化作用，从而影响这或辅助因子的磷酸化和去磷酸化作用，从而影响这些因子的激活基因转录的活性；些因子的激活
26、基因转录的活性；离子通道；离子通道；和和/或或磷酸肌苷酸介导的途径；磷酸肌苷酸介导的途径；细胞内受体途径。细胞内受细胞内受体途径。细胞内受体可以是催化反响的酶，也可以是基因表达的调控蛋白。体可以是催化反响的酶，也可以是基因表达的调控蛋白。大多数营养素对基因表达的调控是通过细胞内受体途径大多数营养素对基因表达的调控是通过细胞内受体途径实现的。实际上，营养素对基因表达的调控过程是相当实现的。实际上，营养素对基因表达的调控过程是相当复杂的，但可以简化为以下步骤：复杂的，但可以简化为以下步骤：第二十九页，共六十三页。第三十页，共六十三页。三、基因多态性三、基因多态性(gene polymorphysm
27、)(gene polymorphysm)对营养素吸收代谢和利用的影响对营养素吸收代谢和利用的影响 第三十一页，共六十三页。DNA结构在不同种类的生物体内存在很大差异，正是这种差异导致了生物物种的多样性和不同生物之间形态学特征和生物学特征的巨大差异。而同种生物不同个体之间，DNA结构虽然具有很大的同源性，但仍然存在着差异，也正是这种差异导致了同种生物不同个体之间在形态学特征和生物学特征方面也存在一定的差异。DNA结构差异包括DNA序列差异和DNA序列长度差异，且这种差异多数发生在不编码蛋白质的区域及没有重要调节功能的区域，少数发生在蛋白质编码区及调节基因表达的区域。第三十二页，共六十三页。DNA
28、结构的差异实质是DNA序列某些碱基发生了突变。在1%50%的人群中，平均每200300核苷酸就有一个碱基发生了突变(或叫变异)，可见个体之间DNA结构存在着很大变异。但由于突变多数发生在非基因序列，因此多数突变得不到表达，不会产生任何后果；而发生在基因序列的突变，有些是正常突变，有些是有益的，有些是有害的，甚至是致死的，有些是条件有害的。第三十三页，共六十三页。当某些碱基突变在人群中的发生率缺乏1%时，称为罕见的遗传变异；当某些碱基突变(产生两种或两种以上变异的现象)在人群中的发生率超过1%2%时，就称为遗传多态性或DNA多态性；当碱基突变发生在基因序列时，可产生一个基因的一种以上不同的形式(
29、又称一个基因的不同基因型)，且在人群中的发生率超过1%，这种情况称为基因多态性。对于人类，大约存在有30%的基因多态性，也就是说有30%的基因发生了突变，而70%的基因没有发生突变，这就是人类个体之间在许多方面很相似但又有差异的原因。因此，基因多态性决定了个体之间的差异。如果基因多态性存在于与营养有关的基因之中，就会导致不同个体对营养素吸收、代谢和利用存在很大差异，并最终导致个体对营养素需要量的不同。下面就以几个例子来说明上述观点。第三十四页，共六十三页。(一一)维维生生素素D D受受体体(VDR)(VDR)基基因因多多态态性性对对钙钙吸吸收收及及骨骨密密度度的的影影响响 影影响响骨骨质质疏疏
30、松松症症发发生生的的因因素素很很多多，包包括括年年龄龄、性性别别、不不同同生生理理状状态态(妇妇女女绝绝经经前前后后)、机机体体营营养养状状况况(特特别别是是钙钙摄摄入入水水平平)、生生活活方方式式(饮饮酒酒、吸吸烟烟、运运动动)等等。但但这这些些环环境境因因素素无无法法解解释释同同一一国国家家内内和和不不同同国国家家间间骨骨质质疏疏松松症症发发生生广广泛泛存存在在差差异异的的原原因因；另另一一方方面面家家族族遗遗传传性性、双双胞胞胎胎配配对对及及不不同同种种族族之之间间的的比比较较研研究究，均均说说明明骨骨质质疏疏松松症症的的发发生生还还存存在在着着遗遗传传因因素素的的影影响响。其其中中由由
31、于于VDRVDR基基因因多多态态性性对对钙钙吸吸收收及及骨骨密密度度均均有有影影响响，因此有可能成为骨质疏松症发生的遗传因素之一。因此有可能成为骨质疏松症发生的遗传因素之一。第三十五页，共六十三页。VDR基因由于碱基突变，形成了三种基因型，即bb基因型、BB基因型和Bb基因型。一项研究发现，携带有BB基因型绝经期妇女，在摄入低钙膳食时，其钙吸收量要比携带有bb基因型绝经期妇女明显减少；另一项研究发现，当每日钙摄入量在300mg(低)至1500mg(高)之间进行变化时，bb基因型的个体始终比BB基因个体钙吸收率高。因此认为bb基因型是钙吸收率高基因型；而BB基因型是钙吸收率低基因型，这种基因型不
32、能适应低钙膳食摄入的情况。目前钙的推荐摄入量(RDA)为800mg1200mg/天，当RDA为800mg/天时，携带有BB基因型的人群，将有相当局部的个体将不能摄入足够的钙量，并将出现钙缺乏现象。因此针对BB基因型人群，钙的RDA要适当高一些。第三十六页，共六十三页。在一项针对72位老年人的18个月的研究发现，所有9个BB基因型老年人的骨密度均发生了丧失，而所有26个bb基因型老年人的骨密度均未发生丧失，而且上述这两种情况均与钙的摄入量无关；另外37人的基因型为Bb，这些人骨密度变化随着钙摄入量的不同而不同。因此，认为bb基因型是高骨密度基因型，BB基因型是低骨密度基因型，这两种基因型骨密度对
33、钙摄入量变化反响不大，甚至与钙摄入量无关；而携带有Bb基因型者骨密度与钙的摄入量呈剂量反响关系。第三十七页，共六十三页。VDR的三种不同基因型在不同的国家、甚至同一国家的不同种族之间的基因频率分布是不同的。例如，日本人群中bb基因型约占75%，而BB基因型所占比例较低；高加索人群中bb基因型约占33%，而Bb基因型约占50%。VDR三种基因型在不同种族人群中的不同分布，可说明不同种族人群钙吸收、骨密度及骨质疏松症发生不同的原因；同时既使在同一个种族，VDR三种基因型在人群中也有不同的分布，这可说明个体之间在钙吸收、骨密度及骨质疏松症发生存在差异的原因。因此针对不同的国家、不同的种族及不同的个体
34、，在制订钙的推荐摄入量时，应考虑不同基因型的影响。第三十八页，共六十三页。如有可能的话，应针对不同的基因型制订不同的膳食供给量标准。另外，在进行补钙膳食干预时，也应考虑不同基因型的影响，以便确定哪种基因型人群在补钙过程中会获得最大益处，而哪些基因型人群获益不大、甚至一点效果也没有，以便有针对性补钙；而对补钙效果不明显的那些基因型人群，那么应采取其它的食物或药物干预，而不是一味盲目补钙。(二)亚甲基四氢叶酸复原酶(MTHFR)基因多态性对叶酸需要量的影响 按照目前叶酸的RDI标准，既使某一人群叶酸的供给量到达这一标准，仍有局部个体发生叶酸缺乏病症，其原因是叶酸代谢发生了障碍。第三十九页，共六十三
35、页。MTHFR催化生物性可逆的复原反响，将5,10-亚甲基四氢叶酸复原为5-甲基四氢叶酸，同时脱去一个甲基供体给同型半胱氨酸，从而合成蛋氨酸。目前研究发现，MTHFR基因的第677位的碱基发生了由CT的突变，从而产生了该基因的三种等位基因多态性，即C/C，C/T和T/T三种基因型；同时由CT的突变，造成了该基因所编码的MTHFR中的氨基酸也发生了突变，即由Ala(丙氨酸)Val(缬氨酸)，由此已产生了该酶的三个相应表型，即Ala-Ala(野生型)、Ala-Val(杂合型)、Val-Val(突变纯合型)。上述这种突变增加了酶的热不稳定性，使其不能与MTHFR反响中的辅酶(黄素腺嘌呤二核苷酸FAD
36、)结合，而降低了该酶活性。三种酶的活性由高到低的次序为Ala-Ala，Ala-Val，Val-Val，从而使同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化发生了障碍，导致同型半胱氨酸在血中和尿中浓度增加。第四十页，共六十三页。大量研究已经证实，血中同型半胱氨酸浓度增加，可增加一些疾病发病危险性：在胎儿和儿童时期，出现神经管缺陷、严重的心理发育缓慢，严重时在一周岁内导致死亡；在成年时期，血浆同型半胱氨酸的少量增高(15mmol/L)被认为是血管疾病的一个独立危险因素，包括明显增加心肌堵塞、中风、外周血管疾病和静脉栓塞的危险性。对携带有C/C、C/T和T/T基因型的不同人群血中叶酸和同型半胱氨酸水平进行比较，可发现携
37、带C/C基因型者血中叶酸水平最高，同型半胱氨酸水平最低；携带C/T基因型者，血中叶酸水平较高，同型半胱氨酸水平较高；携带T/T基因型者，血中叶酸水平最低，同型半胱氨酸水平最高。第四十一页，共六十三页。叶酸摄入缺乏只对携带有T/T基因型人群的影响较大，使血中同型半胱氨酸水平升高，而对携带有C/C和C/T基因影响不大(杂合表型与野生表型很接近)，而补充大剂量叶酸时可迅速使血浆中同型半胱氨酸水平恢复正常，其机理为高叶酸状态可增加不耐热基因型MTHFR(val-val型MTHFR)的热稳定性，从而增加了该酶活性。因此提示为使T/T基因型人群的同型半胱氨酸代谢正常，应比一般人群摄入更多的叶酸。第四十二页
38、，共六十三页。不同种族不同人群的MTHFR三种基因多态性的分布频率不同：高加索人群中亚洲人群的T/T基因型约占12%，C/T基因型大于50%；非洲-美洲人群T/T基因发生率较低，而欧洲高加索人群变异很大。一般认为不同种族不同人群的T/T基因型所占比较范围为8%18%(也有认为是5%15%)，可见这种易出现叶酸缺乏的人群所占的比例还是相当大的，应引起高度重视。第四十三页，共六十三页。(三三)载脂蛋白基因多态性对血脂代谢的影响载脂蛋白基因多态性对血脂代谢的影响 载脂蛋白是结合血脂并运输到机体各组织进行代谢和利用的载脂蛋白是结合血脂并运输到机体各组织进行代谢和利用的蛋白。大量研究发现载脂蛋白基因发生
39、突变，形成不同等位基蛋白。大量研究发现载脂蛋白基因发生突变，形成不同等位基因型多态性，并进一步形成不同表型的载脂蛋白，可影响血脂因型多态性，并进一步形成不同表型的载脂蛋白，可影响血脂代谢和利用，从而影响高脂血症、动脉粥样硬化、心、脑血管代谢和利用，从而影响高脂血症、动脉粥样硬化、心、脑血管疾病的发病率。下面以疾病的发病率。下面以APOEAPOE基因为例进行介绍。基因为例进行介绍。APOE APOE基因多态性对血脂代谢的影响基因多态性对血脂代谢的影响 目前所制订的叶酸目前所制订的叶酸RDIRDI，是针对一般人群并是在假设这些人，是针对一般人群并是在假设这些人群是正常的情况下制订的，而没有考虑群是
40、正常的情况下制订的，而没有考虑T/TT/T突变纯合型这局部个突变纯合型这局部个体的特殊需要，因此为防止叶酸缺乏造成的危害，对这局部特殊体的特殊需要，因此为防止叶酸缺乏造成的危害，对这局部特殊人群应制订更高的叶酸供给量。人群应制订更高的叶酸供给量。第四十四页，共六十三页。APOE可与乳糜微粒、乳糜微粒剩余物，VLDL、IDL和HDL等结合形成脂蛋白，并可调控这些脂蛋白与特异受体(APOE受体或APOB、E受体)相结合，以便被代谢或利用，因此在调节血脂和脂蛋白代谢方面起着非常重要作用。人类的APOE基因位于第19号染色体长臂上，由于某一碱基可被另外两种碱基替代(发生在两个不同位点)，因而出现了三种
41、等位基因，使人群中有6种不同的基因型：3种纯合子(E2/E2、E3/E3、E4/E4)；3种杂合子(E2/4，E2/3，E3/4)。相应的人群就有6种APOE表型。第四十五页，共六十三页。一般情况下，人群中以APOE3基因所占比较最多，约占78%(其中APOE3/3占50%以上，APOE3/4、E3/2约占20%左右)，APOE4约占14%，APOE2约占7%。因此，一般认为APOE3是野生型，而APOE4、APOE2是变异型。由于APOE不同表型与受体的结合活性不同及自身在体内的代谢速率存在明显差异；另外APOE不同表型还可影响肠道对胆固醇的吸收率，因此APOE不同表型可影响血脂水平及心脑血
42、管的发病率。第四十六页，共六十三页。有研究报道，人群中LDL胆固醇水平的16%总变异可能与APOE等位基因变异有关。携带有APOE等位基因(除APOE3/3外)的人群容易出现高总胆固醇、高LDL胆固醇和型高脂蛋白血症的倾向，如APOE4携带者易出现高胆固醇血症；而APOE2那么容易出现型高脂蛋白血症和乳糜微粒、VLDL堆积，但其胆固醇水平较低，可能由于LDL形成受阻，以及LDL受体向上调节，去除胆固醇能力增强。来自不同国家、不同人群的大量研究发现，在血脂正常的人群中，不同APOE表型者血浆TC、LDL-C水平上下依次是：E4/E4E4/E3E3/E3E3/E2E2/E2。可见APOE表型对血中
43、胆固醇水平有着明显的影响，而这种影响不受环境和其它遗传背景的干扰。第四十七页，共六十三页。APOE等位基因在家族性高胆固醇血症和冠心病人当中出现的频率较高。如美国黑人、芬兰人冠心病患病率较高，他们携带有APOE4基因频率也较高，而携带APOE3等位基因频率较低。因此认为APOE4基因型携带者有易患高胆固醇血症和冠心病的倾向。第四十八页，共六十三页。APOE不同等位基因型对低胆固醇膳食的反响也不相同，有研究发现，携带有APOE4等位基因的芬兰人，对于摄入胆固醇的反响要比携带有APOE2等位基因的芬兰人要明显的多；在由高脂膳食向低脂膳食转变过程中，携带有APOE4等位基因的受试者表现出了血清总胆固
44、醇和LDL胆固醇较大幅度的减少，其减少程度比APOE3/3基因型大得多(这是美国人群研究结果)；在美国的另一项研究发现，具有APOE3/2型的妇女在摄入多不饱和脂肪酸以后血脂异常并没有得到明显改善，因为HDL明显减少，而具有APOE4/3型的男性却获得了明显改善。由以上实验结果可发现，APOE4基因型携带者可从低脂膳食干预中获得最大益处。第四十九页，共六十三页。近年来，世界范围内大样本群体调查发现，APOE基因型分布在欧美高加索人种以E3/3为常见，其次为E3/4；亚洲蒙古人种也以E3/3为常见，其次为E2/3；我国汉族APOE基因型分布与亚洲蒙古人种相似；而维吾尔族与高加索人相似。了解不同种
45、族、不同人群的APOE基因型分布，有利于针对不同基因型人群采取不同的低脂肪或低胆固醇膳食干预方案，尤其发现APOE4携带者将助于通过膳食预防和控制心脑血管疾病发病率。第五十页，共六十三页。四、营养素与基因相互作用在四、营养素与基因相互作用在疾病发生中的作用疾病发生中的作用第五十一页，共六十三页。远在古代时期，国内外的哲学家和医学家就认识到遗传因素和环境相互作用，共同影响着人类的健康和疾病的发生，其中营养素作为环境中的重要因素之一，它与遗传因素基因相互作用导致疾病的证据，不仅可从整个人类社会进化过程中，遗传因素进化落后于营养因素变化的矛盾中找到一些蛛丝马迹，还可从现代分子遗传学、分子流行病学和分
46、子营养学中找到一些线索。第五十二页，共六十三页。(一一)营养因素变化与遗传因素进化之间的矛盾营养因素变化与遗传因素进化之间的矛盾 在在原原始始社社会会，人人类类主主要要靠靠采采集集、打打猎猎、捕捕鱼鱼为为生生，经经常常是是饥饥一一顿顿，饱饱一一顿顿，在在当当时时这这种种营营养养条条件件作作用用下下，人人类类的的遗遗传传因因素素做做了了适适应应性性变变化化，即即产产生生了了所所谓谓“节节约约基基因因型型，即即在在食食物物或或能能量量供供给给充充足足的的情情况况下下，能能最最大大限限度度地地贮贮存存能能量量，供供缺缺少少食食物物时时使使用用，以以便便维维持持生生存存。应应当当说说，遗遗传传因因素素
47、的的改改变是为了适应当时的营养条件，从而使人类适应当时的环境。变是为了适应当时的营养条件，从而使人类适应当时的环境。第五十三页，共六十三页。随着人类社会的进步，食物逐渐丰富起来，这些“节约基因型显然不再有用了，在充足能量和营养作用下，这些基因应该逐渐失活、变异或“关闭。大多数人适应了营养这种变化，这些基因不再起作用了；而仍有一局部这些基因并没有“关闭，仍在起作用，暴露于食物充足的情况下，这些“节约基因仍在大量贮存能量，从而导致人类肥胖、糖尿病、心脑血管疾病和高血压。这局部现在仍携带有“节约基因型的人群对高脂肪、高能量特别易感，是易感人群。第五十四页，共六十三页。大约在旧石器时代晚期(即4万年以
48、前)，人类的基因型就已确定下来，而且这种基因型确实定是适应了当时的营养状况的。当时的营养状况与现代社会(尤其是西方社会)相比，摄入了较高的蛋白质、钙、钾和抗坏血酸，而钠摄入量较低。而现代社会的膳食结构发生了几个重要变化，其特征是：(1)能量摄入增加而消耗减少；(2)饱和脂肪、-6脂肪酸和反式脂肪酸摄入增加，而-3脂肪酸摄入减少；(3)复杂碳水化合物(主要是寡糖)和膳食纤维摄入减少。现代社会膳食中-6脂肪酸/-3脂肪酸的比例是20:114:1，而不是对人体健康有益的1:1。第五十五页，共六十三页。在过去的1万年里，即从农业革命开始以来，人类的膳食结构发生了巨大变化，而人类的基因却没有变化或变化甚
49、微。人类基因组自发突变的频率为0.5%/百万年，因此在过去的1万年里，人类的基因只发生了很小的变化，大约为0.005%。事实上，我们今天所携带的基因与4万年前旧石器时代晚期我们祖先所携带的基因几乎一样。营养因素变化快，而遗传因素变化慢，因此从遗传学角度讲，人类目前的基因型已不能适应目前的营养条件，膳食结构的快速变化(尤其是在过去的150年里)必然会导致一些慢性疾病，如动脉粥样硬化、高血压、肥胖、糖尿病和一些癌症(乳腺癌、结肠癌、前列腺癌)的发病率升高。第五十六页，共六十三页。(二二)营养素与基因相互作用的模式及在疾病发生中的作用营养素与基因相互作用的模式及在疾病发生中的作用 虽然许多疾病，主要
50、包括先天性代谢缺陷和慢性疾病的发生是由营养素(当然还包括其它环境因素)与基因相互作用的结果，但二者相互作用的方式不同，在疾病发生中所起的作用亦不相同。有人将营养素、基因和疾病三者的关系用5种模型进行了描述(见图)。第五十七页，共六十三页。图图 环境因素与基因相互作用的五种模式环境因素与基因相互作用的五种模式 第五十八页，共六十三页。模型A描述的情况是，基因型决定了某种营养素是危险因素，然后该种营养素才导致疾病；在模型B中，营养素可直接导致疾病，基因型不直接导致疾病，但可在营养素导致疾病过程中起促进或加重作用；在模型C中，基因型可直接导致疾病，营养素不直接导致疾病，但可在基因型导致疾病过程中起促