药物性肝损伤40514.pptx

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1、药物性肝损伤案例甲硝唑治疗面部座疮死亡甲硝唑治疗面部座疮死亡“土三七土三七”导致肝窦阻塞综合症导致肝窦阻塞综合症颈部淋巴结肿大抗结核治疗致肝衰竭、颈部淋巴结肿大抗结核治疗致肝衰竭、肾衰竭肾衰竭药物既是治病救人的利器药物既是治病救人的利器也可以是致人损伤的暗器也可以是致人损伤的暗器第1页/共49页肝脏为什么易受到伤害药物代谢的主要脏器，药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官也是药物损伤的主要靶器官第2页/共49页药物性肝损伤的定义及流行病学第3页/共49页药物性肝损伤药物性肝损伤：（药物性肝损伤：（drug induced liver injurydrug induced liver in

2、jury，DILI)DILI)药物在治疗过程中，肝脏由于药物的毒性损伤或对药物过敏反应所致疾病，也称药物性肝病（药物在治疗过程中，肝脏由于药物的毒性损伤或对药物过敏反应所致疾病，也称药物性肝病（Drug-Drug-Induced Liver Disease Induced Liver Disease，DILDDILD）第4页/共49页5流行病学 国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应病例国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应病例的的101015%15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 药源性肝损15%85%药物不良反应第5页/共49页6流行病学 一般人群

3、中10、老年人群中40的肝炎为药物性肝损害其它肝炎其它肝炎90药物性肝损害药物性肝损害10药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎其它肝炎60药物性肝损害药物性肝损害40药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）第6页/共49页7流行病学流行病学美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50死亡 50%药物性25药物性暴发性肝功能衰竭第7页/共49页8病因900900种以上的药物明确可以导致药物性肝种以上的药物明确可以导致药物性肝病病中草药同样可以导致严重的药物性肝病中草药同样可以导致严重的药物性肝病第8页/共49页9引起肝损害的药物肝损害构成比（%）西药55中草药45203例药物性肝

4、损害的相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9第9页/共49页10 中草药与生物碱的肝毒性 1 1、整体人群中，中草药应用较整体人群中，中草药应用较1010年前增加年前增加5 5倍多倍多 2 2、片面认为草药有效和安全性，忽视其潜在毒性片面认为草药有效和安全性，忽视其潜在毒性 3 3、因来自自然，非处方药，因来自自然，非处方药，2/32/3无医师指导应用无医师指导应用第10页/共49页药物性肝损伤危险因素1 1、年龄：、年龄：5555岁岁 ，药

5、物的清除速率逐渐变慢。，药物的清除速率逐渐变慢。病毒感染的儿童，阿司匹林易过敏。病毒感染的儿童，阿司匹林易过敏。2 2、性别：女性、性别：女性男性，尤其胆汁淤积型多见。男性，尤其胆汁淤积型多见。3 3、营养：低蛋白饮食降低细胞色素、营养：低蛋白饮食降低细胞色素P450P450酶的活性。酶的活性。4 4、环境因素：二恶因（除草剂），二甲苯、环境因素：二恶因（除草剂），二甲苯5 5、基础疾病：病毒型肝炎，糖尿病、脂肪肝。、基础疾病：病毒型肝炎，糖尿病、脂肪肝。6 6、遗传易感性：药物代谢酶的基因多态性，、遗传易感性：药物代谢酶的基因多态性，CYP2C9CYP2C9与双氯芬酸所致药物性肝损伤有关。与

6、双氯芬酸所致药物性肝损伤有关。第11页/共49页药物性肝病的发病机制第12页/共49页药物性肝损伤的发生机制药物或其代谢产物药物或其代谢产物直接损伤肝脏直接损伤肝脏免疫免疫(过敏过敏)介导的介导的间接损伤肝脏间接损伤肝脏干扰干扰胆盐和有机阴离子的胆盐和有机阴离子的转运和排泄转运和排泄氧应激损伤氧应激损伤第13页/共49页14药物在肝内的代谢 药物药物脂溶性脂溶性 水溶性水溶性第一相反应 P450P450，氧化、还原、水解，氧化、还原、水解 加入加入-OH-OH、-COOH-COOH、-NH2-NH2、-SH-SH 水溶性化合物水溶性化合物第二相反应（结合反应）（结合反应）（氧化反应）（氧化反应

7、）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSHGSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物高水溶性化合物胆汁排泄原形原形肾脏排泄肾脏排泄胆汁排泄胆汁排泄原形分子量分子量300300三相转运蛋白转运蛋白第14页/共49页药物性肝损伤的发病机制药物药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活 （第一相反应）活性中间体活性中间体CYP450遗传因素遗传因素细胞坏死细胞坏死环境因素环境因素脂质过氧化脂质过氧化共价结合共价结合 蛋白质蛋白质膜功能损害膜功能损害酶功能损害酶功能损害灭活解毒（第灭活解毒（第二相反应）二相反应

8、）谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶环氧化水解酶 稳定代谢产物稳定代谢产物获得抗原性获得抗原性基因突变基因突变变态反应变态反应癌变，致畸癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外从肾脏，皮肤，乳汁排出体外非免疫机制非免疫机制非免疫机制非免疫机制免疫机制免疫机制免疫机制免疫机制细胞细胞坏死坏死凋亡凋亡重症重症重症重症肝炎肝炎肝炎肝炎半抗原半抗原T淋巴细胞淋巴细胞直接肝损伤直接肝损伤特发性肝损伤特发性肝损伤第15页/共49页直接毒性作用特点可预测性可预测性剂量依赖性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常间隔常 是固

9、定和短暂的是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛)、四氯化、四氯化 碳、氯仿碳、氯仿,2-,2-硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷第16页/共49页直接毒性作用药物不再使用了的不再使用了的“毒药毒药”如：锑剂等金属制剂如：锑剂等金属制剂还必须使用的还必须使用的“毒药毒药”如：各种抗肿瘤化疗药物如：各种抗肿瘤化疗药物被挖掘的新的被挖掘的新的“毒药毒药”如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥“以毒攻毒以毒攻毒”可导致肝脏无辜受损可导致肝脏无辜受损第1

10、7页/共49页间接毒性作用（免疫毒性）不可预测性；不可预测性；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征；可有肝外组织器官损害的表现。可有肝外组织器官损害的表现。第18页/共49页间接毒性作用（免疫毒性）依据：依据：使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现肝外表现”；血液学检查发现嗜酸性细胞增多、非特异性的自身抗体阳性，血液学检查发现嗜酸性细胞

11、增多、非特异性的自身抗体阳性，肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。第19页/共49页间接毒性作用（药酶相关）1 1、药物经过、药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加2 2、具有解毒作用的、具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏3 3、1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反或者相反4 4、2 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积第20页/共49页药物性肝病的分型与诊断第21页/共49页药物性肝

12、损伤的临床分型第22页/共49页诊断p尚无完好确诊方法和诊断金标准尚无完好确诊方法和诊断金标准p诊断常常根据病史及排除法进行诊断常常根据病史及排除法进行p诊断主要依赖临床推断诊断主要依赖临床推断第23页/共49页诊断我国急性我国急性DILIDILI诊断标准诊断标准：药物治疗后与肝损伤症状及肝脏生化异常出现的时间有明显关联性。药物治疗后与肝损伤症状及肝脏生化异常出现的时间有明显关联性。停药后肝脏生化指标迅速恢复正常停药后肝脏生化指标迅速恢复正常 能排除其他病因所致的肝损伤能排除其他病因所致的肝损伤 再次给药后再次给药后ALTALT水平高至正常值水平高至正常值2 2倍以上倍以上符合以上标准的符合以

13、上标准的 ,或或 中有两项符合，加上中有两项符合，加上，可诊断药物性肝损，可诊断药物性肝损伤。伤。第24页/共49页 需要排除其他病因所致的肝损伤既往肝胆疾病既往肝胆疾病酒精性肝病酒精性肝病病毒性肝炎，如病毒性肝炎，如HAVHAV，HBVHBV，HCVHCV，HDVHDV，HEVHEV，巨细胞病，巨细胞病毒，毒，EBEB病毒，疱疹病毒等病毒，疱疹病毒等胆道梗阻胆道梗阻自身免疫性肝炎及胆管炎、代谢异常致肝病自身免疫性肝炎及胆管炎、代谢异常致肝病肝缺血肝缺血细菌、寄生虫感染，如李斯特菌属、弯曲菌属、沙门菌属、细菌、寄生虫感染，如李斯特菌属、弯曲菌属、沙门菌属、血吸虫血吸虫合并合并HIVHIV或或A

14、IDS AIDS 第25页/共49页诊断排除标准排除标准 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期不符合药物性肝损伤的常见潜伏期 停药后肝脏生化指标异常升高的指标不能迅速恢复停药后肝脏生化指标异常升高的指标不能迅速恢复 有导致肝损伤的其他病因或疾病的证据有导致肝损伤的其他病因或疾病的证据具备第具备第项，且具备项，且具备 、两项中任何一项，可排除药物性肝损伤两项中任何一项，可排除药物性肝损伤第26页/共49页诊断的困惑非特异性的、以肝损害为主的症状：非特异性的、以肝损害为主的症状：乏力、厌食、恶心等乏力、厌食、恶心等可以有黄疸可以有黄疸可有发热可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹可有皮疹：典型和非典型的

15、药物疹重型肝炎的表现重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应第27页/共49页诊断的困惑非特异实验室检查非特异实验室检查肝功能损害的实验室指标：肝功能损害的实验室指标：ALTALT、ALPALP、胆红素、胆红素、GGTGGT等等外周血嗜酸性粒细胞计数可升高外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性血清中非特异性抗体阳性药物激发试验药物激发试验外周血淋巴细胞激发实验外周血淋巴细胞激发实验第28页/共49页诊断的困惑非特异性病理改变非特异性病理改变肝细胞脂肪变性（肝细胞脂肪变性（DILI-PSS3DILI-PSS3）肝细胞性胆汁淤积（肝细胞性胆

16、汁淤积（DILI-PSS1DILI-PSS1）肝细胞凋亡（肝细胞凋亡（DILI-PSS1DILI-PSS1）肝细胞坏死肝细胞坏死嗜伊红白细胞浸润（嗜伊红白细胞浸润（DILI-PSS2DILI-PSS2）上皮肉芽肿（上皮肉芽肿（DILI-PSS1DILI-PSS1）铁沉着（铁沉着（DILI-PSS1DILI-PSS1）第29页/共49页药物性肝损害的治疗第30页/共49页治疗治疗原则治疗原则 停用相关或可疑的药物停用相关或可疑的药物 促进药物的清除促进药物的清除 支持治疗支持治疗 药物治疗药物治疗 肝功能衰竭的处理（人工肝、肝移植）肝功能衰竭的处理（人工肝、肝移植）第31页/共49页治疗1 1、

17、停药、停药 首要处理首要处理必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？1 1.抗结核治疗、抗结核治疗、2.2.肿瘤化疗、肿瘤化疗、3.3.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性4.4.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；5.5.原有肝损害患者的用药问题。原有肝损害患者的用药问题。第32页/共49页治疗FDAFDA处理意见处理意见:停药指证停药指证 ALT8ALT8倍的正常上限倍的正常上限 ALT5 ALT5倍的正常上限持续倍的正常上限持续2 2周周 ALT3 ALT3倍的正常上限倍的正常上限+胆红素

18、胆红素22倍的正常上限倍的正常上限+PT-INR 1.5+PT-INR 1.5倍的正常上限倍的正常上限第33页/共49页治疗2 2、促进药物的清除、促进药物的清除血液透析血液透析 :利用半透膜两侧血浆与透析液之间化学物利用半透膜两侧血浆与透析液之间化学物浓度梯度，将血浆中浓度高的化学物向透析液中移浓度梯度，将血浆中浓度高的化学物向透析液中移动。动。血液灌流血液灌流:能消除一些血液透析不能排除的毒物，特能消除一些血液透析不能排除的毒物，特别是分子量大、脂溶性、蛋白结合率较高的化合物。别是分子量大、脂溶性、蛋白结合率较高的化合物。血浆置换血浆置换:对服用极过量的药物，特别是与血浆蛋白对服用极过量的

19、药物，特别是与血浆蛋白结合率高结合率高(60%)60%)的药物急性中毒的药物急性中毒。第34页/共49页治疗3 3、支持治疗、支持治疗卧床休息卧床休息 密切监测肝功能等指标密切监测肝功能等指标注意水、电解质和酸碱平衡注意水、电解质和酸碱平衡维护重要器官的功能，促进肝细胞再生维护重要器官的功能，促进肝细胞再生必要时应用白蛋白、新鲜血浆必要时应用白蛋白、新鲜血浆第35页/共49页治疗药物治疗药物治疗拮抗剂：拮抗剂：雷米封雷米封 维生素维生素B6B6乙酰氨基酚（扑热息痛）乙酰氨基酚（扑热息痛）乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸第36页/共49页治疗药物治疗药物治疗1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(C

20、YP450)P450(CYP450)诱导剂诱导剂 第37页/共49页“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱38第38页/共49页 “减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱 药物毒性更强第39页/共49页治疗2 2相结合反应相结合反应参与参与2 2相反应的酶主要有：相反应的酶主要有：谷胱甘肽谷胱甘肽S S转移酶：还原型谷胱甘肽转移酶：还原型谷胱甘肽 葡萄糖醛酸转移酶：肝泰乐葡萄糖醛酸转移酶：肝泰乐 第40页/共49页治疗还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH)(reduced gl

21、utathione,GSH)【药理作用药理作用】提供巯基，与药物和毒物结合，降低一些药物和毒物的肝毒提供巯基，与药物和毒物结合，降低一些药物和毒物的肝毒性。性。硫基与体内的氧自由基、亲电子基结合，减低氧应急对肝脏硫基与体内的氧自由基、亲电子基结合，减低氧应急对肝脏的损害的损害.促进肝脏对胆红素、胆汁排泄促进肝脏对胆红素、胆汁排泄 【适应症适应症】药物、酒精、放射性肝损伤。药物、酒精、放射性肝损伤。【用量用法用量用法】600-1200mg/d 600-1200mg/d 静脉注射静脉注射第41页/共49页治疗葡醛内酯（葡醛内酯（Glucurolactone Glucurolactone）肝泰乐）肝

22、泰乐【药理作用药理作用】在肝内能与某些毒物结合而起解毒作用。在肝内能与某些毒物结合而起解毒作用。【适应症适应症】用于急慢性肝炎、肝硬变、食物或药物中毒解毒。用于急慢性肝炎、肝硬变、食物或药物中毒解毒。【用量用法用量用法】0.2 0.20.4g/0.4g/日，静滴日，静滴【规格规格】注射液：每支注射液：每支0 01g1g（2ml2ml）。）。第42页/共49页治疗苯巴比妥苯巴比妥【药理作用药理作用】胆红素胆红素-葡萄糖醛酸转移酶诱导剂，使间接胆红素转化为直接胆红素葡萄糖醛酸转移酶诱导剂，使间接胆红素转化为直接胆红素,改善胆红素代谢。改善胆红素代谢。诱导毛细胆管膜上的诱导毛细胆管膜上的Na+Na+

23、K+-ATPK+-ATP酶活性酶活性,使胆汁分泌增加使胆汁分泌增加,诱导胆诱导胆固醇降解酶固醇降解酶,促使胆固醇分解成胆酸排出体外促使胆固醇分解成胆酸排出体外,从而增加胆汁和胆酸的从而增加胆汁和胆酸的生成。生成。【适应症适应症】药物干扰胆盐和有机阴离子的转运和排泄，导致胆汁淤积型肝炎药物干扰胆盐和有机阴离子的转运和排泄，导致胆汁淤积型肝炎【用量用法用量用法】剂量剂量30-60mg,30-60mg,每日每日3 3次次,通常通常5-75-7日黄疸开始下降日黄疸开始下降,2,2周血清胆红素水平可下降周血清胆红素水平可下降4040-60-60,疗程疗程4-84-8周。周。第43页/共49页治疗氧应激损

24、伤是药物性肝损伤的发病机制氧应激损伤是药物性肝损伤的发病机制抗氧化剂：抗氧化剂：大剂量维生素大剂量维生素C C 静脉注射静脉注射第44页/共49页治疗间接毒性作用（免疫毒性）间接毒性作用（免疫毒性）糖皮质激素糖皮质激素可以用于有明显过敏症状的药物性肝损伤可以用于有明显过敏症状的药物性肝损伤出现发热、关节痛、皮疹等出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现肝外表现”；血血液液学学检检查查发发现现嗜嗜酸酸性性细细胞胞增增多多、循循环环免免疫疫复复合合物物阳阳性性、非非器器官官特特异异性性的的自自身身抗抗体体阳性，可有药物相关自身抗体，或致敏阳性，可有药物相关自身抗体，或致敏T T淋巴细胞；淋巴细胞；肝组织

25、学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。第45页/共49页治疗5 5、人工肝支持系统、人工肝支持系统药物性肝损伤一旦发展为急性肝衰竭而未进行肝移植药物性肝损伤一旦发展为急性肝衰竭而未进行肝移植的患者死亡率极高。的患者死亡率极高。6 6、肝移植、肝移植肝移植是药物性肝损伤所致晚期肝衰竭最有效的治疗肝移植是药物性肝损伤所致晚期肝衰竭最有效的治疗手段。手段。第46页/共49页小结药物性肝损伤临床常见药物性肝损伤临床常见药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和间接性肝药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和间接性肝毒性两种；毒性两种；药物性肝损伤的诊断主要排除性方法，没有诊断的金药物性肝损伤的诊断主要排除性方法，没有诊断的金标准；标准；药物性肝损伤的治疗主要是药物性肝损伤的治疗主要是 停用相关药物停用相关药物 促进药物的清除促进药物的清除 药物治疗药物治疗第47页/共49页第48页/共49页感谢您的观看！第49页/共49页