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1、第三章 药物的杂质检查 Test for purityp 概 述p 一般杂质检查p 特殊杂质检查第1页/共53页有效性有效性针对某些药效进行检查的项目 如Al(OH)3的制酸力，反映主要质量；明胶的凝冻度，控制物理性能；利福平的结晶度，影响生物利用度均一性均一性含量均一性 如“含量均匀度”试验 一、概 述 第2页/共53页药物纯度：药物的纯度是指药物的纯洁程度。药物的纯度是指药物的纯洁程度。p安全性安全性 进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目p纯度要求纯度要求 对杂质限量进行检查p药物纯度的评价药物纯度的评价 把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度
2、。一、概 述 第3页/共53页例：纯度要求Pethidine Hydrochloride盐酸哌替啶无效异构体I 无效异构体 II第4页/共53页化学试剂纯度与药物纯度区别化学试剂纯度与药物纯度区别p化学试剂纯度 不考虑生理作用，杂质限量只是从可能引起化学变化对使用影响来限定。p药物纯度 从用药安全、有效和药物稳定性的影响考虑。比如：BaSO4（可溶性钡盐检项）第5页/共53页二、杂质来源与种类 source and sorts of impurities1.制备过程中产生 酸度：水解试剂带入 乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)SO32-：产品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全第6页/共53
3、页2.2.贮藏过程中产生 外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、微生物等引起药物产生 例如：麻醉乙醚 醛及有毒的 过氧化物第7页/共53页(1)一般杂质：在多种药物中普遍存在的杂质。(Cl-SO42-Pb As Fe)有害杂质有害杂质 (Pb As)信号杂质信号杂质 （Cl-SO42-）：考察生产工艺，反映药物的纯度水平(2)特殊杂质：个别药物的生产及贮藏中引入的杂质。杂质的种类杂质的种类 第8页/共53页杂质的限量杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。限量表示(g/g)：百分之几（%）百万分之几（10-6）限量检查：检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，通常不要求测定其准确含量。3 3、杂质
4、的限量检查（limit test）第9页/共53页杂质限量检查方法 取一定量(CV)与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。第10页/共53页NaCl对照液葡萄糖 稀硝酸10ml 硝酸银1ml 稀硝酸10ml 硝酸银1ml要求：对照液浊度 供试液浊度第11页/共53页杂质限量的计算：式中：式中：L 杂质的限度（杂质的限度（%）C 对照液浓度对照液浓度（g/ml）V 对照液的加入体积（对照液的加入体积（ml)S 供试品的量供试品的量(g)注意:单位统一第12页/共53页例 1 ：对乙酰氨基酚中氯化物的检查
5、：样 2.0g 溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准NaCl溶液(10g/ml)5ml对照液相比，不得更深。C=10g/ml V=5.0ml S=25 2.0 100=0.5g第13页/共53页第二节 一般杂质检查方法条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml）反应试剂：硝酸银试液 1.0ml杂质对照：NaCl (10g/ml)灵敏度范围：5080 g /50ml 讨论：选择稀硝酸反应条件的意义。一、氯化物（Chloride）检查原理：第14页/共53页1.比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。2.平行操作原则。3.若供试品有色，需经处理后方可检查。注 意：第15页/共53页）干扰及排
6、除 （1）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。（2）内消色法：倍量法供试品有色处理方法第16页/共53页二、重金属（Heavy Metals）的检查1、第一法 硫代乙酰胺法 适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物 原 理：Pb2+醋酸盐缓冲液 +硫代乙酰胺(CH3CSNH2)PbS (黄棕黑)条件：介质：醋酸盐缓冲液 (pH 3.5)2ml 试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml杂质对照液：PbNO3 (10g/ml)灵敏度范围：1020 g /27ml第17页/共53页葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓冲盐，依法检查，其重金
7、属不得超过 百万分之五，取标准铅（10g/ml），v=?C=10g/ml L=5 10-6 S=4.0g V=2.0 ml 例 2 2：第18页/共53页 注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。1.外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。2.内消色法。3.改用第四法，微孔滤膜过滤法。第19页/共53页第二法：灼烧后的硫代乙酰胺法 适用于含芳环或杂环有机药物，如苯佐卡因、甲硝唑第三法:硫化钠法 适用于溶于碱的药物或在稀酸产生沉淀的药物，如磺胺类、巴比妥类第四法：微孔滤膜法 适用于重金属限量低（25 g）的药物。第20页/共53页C 垫圈(
8、外径10mm,内径6mm)D 滤膜(直径10mm,孔径3.0m)E 辅助滤板CDABFE滤器下部滤器上盖连接头 微孔滤膜过滤法检查重金属装置第21页/共53页三、砷盐检查法 第一法 古蔡氏法 Gutzeit第二法 Ag-DDC法白田道夫法 Bettendorff 国内外常用方法：第22页/共53页古 蔡 氏 法：Zn+HCl第23页/共53页白田道夫法第24页/共53页 检查砷盐仪器装置8cm18cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶醋酸铅棉花溴化汞试纸第25页/共53页二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法原理：是利用砷化氢与原理：是利用砷化氢
9、与Ag-DDC吡啶溶液作用，使吡啶溶液作用，使Ag-DDC中的中的 银还原为红色胶态银，以银还原为红色胶态银，以Ag-DDC溶液为空白，溶液为空白，于于510nm的波长处，测定吸收度，供试品溶液的吸收度不的波长处，测定吸收度，供试品溶液的吸收度不得大于标准砷溶液的吸收度。得大于标准砷溶液的吸收度。第26页/共53页四、干燥失重 （loss on drying）p恒温干燥 p干燥剂干燥 p减压干燥p热分析法 thermal analysis,TA干燥失重物主要指水分(结晶水或吸附水)或挥发性物质第27页/共53页在程序控制温度下,测量物质的质量与温度关系的方法热重分析法热重分析法 thermal
10、 gravimetric analysis,TGA:差示热分析法差示热分析法在程序控制温度下,测定供试品与参比物质之间的温差(T)随温度变化的函数关系differential thermal analysis,DTA:第28页/共53页草酸钙草酸钙(CaC(CaC2 2O O4 4H H2 2O)O)的热重曲线的热重曲线G1G2G310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T()在温度T1时 CaC2O4H2O CaC2O4+H2O在温度T2时 CaC2O4 CaCO3+CO在温度T3时 CaCO3 CaO+CO2第29页/共53页样品 参比加热炉至信
11、号放大器加热器导线炉温控制器热差曲线的直线吸热峰放热峰T()T热差曲线示意图差示热分析仪主要结构简图载气？第30页/共53页盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线10090807060DTAT(/min)196233第31页/共53页15/min Program1、纯双氯青霉素转变成液态并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸镁4、加入硬脂酸，主成分峰消失5、单加入硬脂酸，主峰亦消失0100200T12345DTA扫描图第32页/共53页甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线50100150200DSCTGA第33页/共53页不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度97.2%98.6%标准品第34页/共53页温度(
12、)50 80 110 140 170 200 230 260 29015.000.007.50盐酸舍曲林晶型盐酸舍曲林晶型的的DSCDSC曲线曲线mcal/sec第35页/共53页温度()50 80 110 140 170 200 230 260 2905.000.002.50mcal/sec盐酸舍曲林晶型盐酸舍曲林晶型的的DSCDSC曲线曲线第36页/共53页有机溶剂残留量有机溶剂残留量测定法测定法有机溶剂 限度,%限度,%苯 0.01 0.0002 氯仿 0.005 0.006 二氧六环 0.01 0.038 二氯甲烷 0.01 0.06 吡啶 0.01 0.02 甲苯 0.01 0.08
13、9 环氧乙烷 0.001 0.001 Ch.P(95)Ch.P(2000)第37页/共53页六、有机溶剂残留量测定六、有机溶剂残留量测定色谱系统与系统适用性试验System Suitability Tests;SSTs以直径为0.250.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为80170；并符合下列条件：用待测物的色谱峰计算的N应大于1000；内标物与待测物的两个色谱峰的R1.5；每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的RSD5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD10%第38页/共53页嗅味及挥发性的差异嗅味及挥发性的差异颜色的差异颜色的差异溶解行为
14、的差异溶解行为的差异旋光性质的差异旋光性质的差异吸附或分配性质的差异吸附或分配性质的差异对光选择吸收性质的差异对光选择吸收性质的差异第三节 特殊杂质检查物理性质上差异：第39页/共53页酸、碱性质的差异氧化还原性的差异杂质与一定试剂产生沉淀杂质与一定试剂产生颜色反应杂质与一定试剂反应产生气体化学性质上差异：化学性质上差异：第40页/共53页旋光性质旋光性质的差异的差异Ch.P规定黄体酮在乙醇中的比旋度为：186198黄体酮及其中间体的比旋度（溶剂：乙醇）化合物 浓度%温度 D 黄体酮 11.4 2025 +1934 醋酸双烯醇酮 0.9 20 -312 醋酸妊娠烯醇酮 1 常温 +202第41
15、页/共53页220 260 300 nm肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线max310nm第42页/共53页第43页/共53页第44页/共53页第45页/共53页 常常 用用 方方 法：法：杂质对照品法供试品自身对照法对照药物法第46页/共53页供试品10l N-甲基哌嗪10l 50mg/ml 50g/ml 枸橼酸乙胺嗪I2蒸气显色第47页/共53页 规定：如显杂质斑点，不得多于2个，其颜色与对照品主斑点相比较，不得更深。地塞米松磷酸钠 地塞米松 20mg/ml 0.20mg/ml 第48页/共53页如有12个杂质点超过时，应不得深于0.01%对照液的主斑点。其中有1个杂质点应不深于0.002%
16、供试品的主斑点。氨苯砜中检查“有关物质”规定：0.01%供试品100g/ml1%供试品10mg/ml0.002%供试品20g/ml第49页/共53页 分类 柱填充剂流动相正相色谱正相色谱硅胶硅胶极性小的有机溶剂极性小的有机溶剂极性化学键合硅胶极性化学键合硅胶正己烷正己烷,氯仿氯仿,二氧六环等二氧六环等反相色谱反相色谱十八烷基硅烷键合硅胶十八烷基硅烷键合硅胶甲醇甲醇/水水乙腈乙腈/水水四氢呋喃四氢呋喃/水水离子对色谱离子对色谱ODSRP流动相中加离子对试流动相中加离子对试剂剂离子交换色谱离子交换色谱离子交换填料离子交换填料电解质水溶液电解质水溶液排阻色谱排阻色谱 凝胶渗透凝胶渗透有机凝胶有机凝胶
17、有机溶剂有机溶剂 凝胶过滤凝胶过滤玻璃微孔球玻璃微孔球水溶液水溶液高效液相色谱法高效液相色谱法 HPLC第50页/共53页主主 要要 方方 法：法：峰面积归一化法峰面积归一化法不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法 加校正因子的主成分自身对照法：用于加校正因子的主成分自身对照法：用于有杂质对照有杂质对照品品时，时，杂质的含量测定。杂质的含量测定。内标法加校正因子测定供试品中杂质的含量：用于内标法加校正因子测定供试品中杂质的含量：用于有杂质对照品有杂质对照品时，时，杂质的含量测定。杂质的含量测定。外标法测定供试品中某个杂质或主成分的含量：用外标法测定供试品中某个杂质或主成分的含量：用于于有杂质对照品有杂质对照品或杂质对照品易制备的情况。或杂质对照品易制备的情况。第51页/共53页供试品 供试品+内标内标峰内标峰杂质杂质第52页/共53页感谢您的观看！第53页/共53页