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1、2.Association拼合原理 Association principle药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药（Twin drugs）：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子。第1页/共35页双分子孪药第2页/共35页协同孪药 血管舒张剂肼基哒嗪b-受体阻断剂propranololAspirinParacetamol 扑热息痛第3页/共35页双效作用孪药 抗溃疡，治疗褥疮抗溃疡，治疗褥疮（外用）Prednisolone,Cortisol类似物，消炎Chlorambucil,化疗药物，治疗CLLRetinoic acid Vitamin E第4页/共35页
2、通过间隔基相连药效结构的拼合Tacrine(Cognex):treat Alzheimers disease.石杉碱甲：acetylcholinesterase inhibitor第5页/共35页3.Local manipulation同系物变换开环关环引入烯键大基团的引入、除去或置换改变基团的电性第6页/共35页同系物变换(Homology principle)A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion0102030405060708090100C1 C2 C3 C4 C5
3、 C6HRDuration of Anaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993麻醉剂第7页/共35页活性递增050100150200250300350400450500C1 C2 C3 C4 C5 C6HRSpasmolytic activityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7解痉挛第8页/共35页PAF-acether 同系物的抗凝作用020040012006008001400100059 11 15 17 193Chain length第9页/共35页GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和
4、性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1第10页/共35页Alternation:氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910 Effectn第11页/共35页羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763n第12页/共35页InversionR血压升高血压降低HCH3C2H5C3H7i-C3H7C4H9i-C4H9Carbachol拟胆碱药拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药抗胆碱药第13页/共35页合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质(药效不变/药效增强/药效降低/产生新药效/活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药第14页/
5、共35页作用增强作用增强第15页/共35页氯胍前药氯胍前药环氯胍环氯胍estradiolallenestroldiethylstibestrol开环可能降低药理活性第16页/共35页引入烯键插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。第17页/共35页第18页
6、/共35页作用相似，时间缩短作用相似，时间缩短第19页/共35页大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布H1 receptor agonistH1 receptor antagonist乙酰胆碱第20页/共35页a-肾上腺能激动剂拮抗剂(血管扩张药）b-受体阻断药第21页/共35页易变结构附近引入障碍基团，稳定易变部位第22页/共35页稳定基团换以易变基团，使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用中枢积蓄致惊中枢积蓄
7、致惊第23页/共35页引入极性或离子性基团，可限制药物分布,改变药物的作用范围第24页/共35页限制药物分布可提高药物的选择性作用 第25页/共35页改变基团的电性诱导效应(由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力)负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH 正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-共轭效应（分子中存在共轭或p共轭，电子离域化导致的电荷流动）同时具有-
8、R和-I的基团 -NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团 -O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团 -F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR第26页/共35页4.生物电子等排 Bioisosterism1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-1921,Hckle 1925,G
9、rimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体第27页/共35页Hydride displacement theory从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子 pseudo atom假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似第28页/共35页1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件用
10、电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系50 Friedman,生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体 I:F Cl Br I;OH SH SeH;NH2;CH3II:O S Se Te;NH;CH2III:N P As Sb Bi;CHIV:C Si N+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH-S-O-NH-(in aromatic ring)70 Burger classical isosteres nonclassical isosteres第29页/共35页classical isosteres1
11、.Univalent atoms and groupsa.CH3 NH2 OH Fb.Cl PH2 SHc.Br i-Prd.I t-Bu2.Bivalent atoms and groupsa.-CH2-NH-O-S-Se-b.-COCH2R -CONHR -CO2R -COSR3.Trivalent atoms and groupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalent atomsa.CSi b.=C=N+=P+=5.Ring equivalentsa.-CH=CH-S-b.-CH=-N=c.-O-S-CH2-NH-第30页/共35页nonclassical iso
12、steres1.Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22.HalogenF Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)33.Ether -O-S-4.Carbonyl group第31页/共35页5.Carboxylic acid group6.Thiourea7.Spacer group 第32页/共35页8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogen第33页/共35页Bioisosteric replacements of the pyridine ring in a series of factor Xa inhibitors第34页/共35页感谢您的观看！第35页/共35页