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1、06:15:221药物动力学，也称药代动力学或药物代谢动力学，英文名为：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）消除和排泄（elimination,excretion）用数学表达式阐明药物的作用部位（方位）、浓度（量）和时间三者之间的关系。ADME药物动力学药物动力学第1页/共28页06:15:232临床意义临床意义 保障用药的有效性和安全性保障用药的有效性和安全性 I期期:决定给药方案决定给药方案,用法用法,用量用量,间隔间隔时间时间 证实速释证实速释,缓释缓释,控释特征控释特征.II期期:肝功差肝功差,肾
2、功差肾功差,老人老人,进食影响进食影响 III期期:种族种族,代谢物代谢物,对药酶的干扰对药酶的干扰药物动力学药动学模型为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。第2页/共28页06:15:233房室模型房室（compartment）房室的划分是相对的房室模型的客观性房室模型的时间性房室模型的抽象性开放式和封闭式模型房室划分q单室模型单室模型q多室模型多室模型中央室 周边室第3页/共28页06:15:234 一室模型一室模型 二室模型二室模型kaka-吸收速率常数吸收速率常数 ke,k10-消除速率常消除速率常数数k12-1-1室到室到2 2室的
3、室的k k k21-2-2室到室到1 1室室的的k kVd-表观分布容积表观分布容积 V1-1-1室的分布容室的分布容积积kakeVdkak10k21k12V2V1房室模型第4页/共28页06:15:235C-T 曲曲线线一室一室二室二室一室一室二室二室房室模型第5页/共28页06:15:236不受房室数的限制不受房室数的限制,客观性强客观性强 AUC(Area Under Curve)是梯形法计算的曲线下面积是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量与吸收量正比正比 MRT(Mean Residence Time)是平均滞留时间是平均滞留时间.与终末半衰期类似与终末半衰期类似.VRT(Varianc
4、e of Residence Time)是滞留时间的方差是滞留时间的方差 MAT(mean adsorption Time)是平均吸收时间是平均吸收时间.与吸收半衰期类似与吸收半衰期类似.非房室(统计距)模型第6页/共28页06:15:237模型的选择和拟合度问题最小最小AIC(Akaikes information criterion)准则准则;F检验法检验法第7页/共28页06:15:238消除动力学（消除动力学（eliminationkinetics）研究研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：微分方程表示：dC/dtkCn消除动力学模型
5、一级消除动力学零级消除动力学第8页/共28页06:15:239消除动力学模型一级消除动力学零级消除动力学表达式dc/dtkCdc/dtk积分转化CtC0e-ktCtC0kt最主要特点恒比消除恒量消除第9页/共28页06:15:2310150160 80 40 20 10 5 2.51.25非线非线 性性线线 性性 ln C限速消除限速消除(20mg/L)/h第10页/共28页06:15:2411 某些药物的消除有限速因素某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能限速当浓度很高时只能限速消除消除,不能按浓度比例消除不能按浓度比例消除,称为称为“非线性药代非线性药代”其模型方程是米氏方程其模型方程
6、是米氏方程:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)其药代学特征是其药代学特征是:静注的静注的lnC-T曲线曲线 开始血药浓度呈曲线下降开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直后来逐渐转成直线线 其药代参数是其药代参数是:Vm 最大消除速率最大消除速率,反映限速时的消除速反映限速时的消除速率率 Km 米氏常数米氏常数,反映曲线转变中点的血药反映曲线转变中点的血药浓度浓度非线性消除动力学模型第11页/共28页06:15:2412ln C-T曲线C-T曲线线性线性C-T图上恒图上恒为曲线为曲线线性线性lnC-T图上图上恒为直线恒为直线非线性非线性 lnC-TlnC-T图上图上曲线为主曲线为主,低段低段趋
7、趋直线直线非线性非线性 C-T图上图上直线为主直线为主,低段趋曲线低段趋曲线第12页/共28页06:15:2413线性或非线性动力学的比较 线性线性 非线性非线性AUC AUC 与剂量呈直线关系与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加T T1/21/2 基本不变基本不变 大剂量时大剂量时,T1/2T1/2延长延长Cmax Cmax 与剂量基本呈正比与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加模型模型 房室模型房室模型 米氏方程模型米氏方程模型动力学动力学 一级动力学一级动力学 非线性动力学非线性动力学 先零级先
8、零级,后一级后一级 C-TC-T图图 曲线曲线 先直线后曲线先直线后曲线lnC-TlnC-T图图 直线直线 先曲线后直线先曲线后直线药物药物 多数药物多数药物 少数药物少数药物第13页/共28页06:15:2414吸收吸收 AUC 反映吸收程度、反映吸收程度、Ka反映吸收速度反映吸收速度分布分布 Vd 是表观分布容积是表观分布容积.Vd接近接近0.1 L/kg说明药物主要在血中说明药物主要在血中 Vd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象则说明该药有脏器浓集现象消除消除 包括排泄及代谢包括排泄及代谢,ke,是消除速率常数是消除速率常数 t1/2,t1/2,CL反映药物的消除速度反映药物的消除速度
9、.尿排率尿排率 过大者过大者,肾功能不佳时应注意减量或延肾功能不佳时应注意减量或延时时 过小者过小者,提示代谢为主提示代谢为主,肝功不佳时慎用肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰该药易出现药物相互干扰,联用时应注意联用时应注意个体差异个体差异 AUC,Vd及及t1/2的变异系数大于的变异系数大于50%者者,临床用药时应注意剂量调控临床用药时应注意剂量调控.药代动力学参数及其意义第14页/共28页06:15:2415血药浓度-时间曲线下面积：（area under concentration-time curve,AUC）它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法，也可用样条函数法求得。AUC0
10、t AUC0=AUC0t+Ct/Z AUC0它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用度的基础数值。药代动力学参数第15页/共28页06:15:2416AUC*AUCAUC*+AUC+四种四种AUC第16页/共28页06:15:2517AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线下面积 AUCCmax,TmaxCp,Tp第17页/共28页06:15:2518AUC的计算第18页/共28页06:15:2519表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）：A=VdCVd=Aiv/C0Vd=A/(AUCKe)VZVSS或者VZ/FVSS/F常见参数-表观分布容积第1
11、9页/共28页06:15:2520 C=D/Vd Vd=D/C Vd=C=D/Vd Vd=D/C Vd=体内药量体内药量/血中血中浓度浓度 动物体重动物体重1010kgkg A A药药1010mg iv,mg iv,血浓血浓 1 1mg/L,Vd=10L(1 L/kg)mg/L,Vd=10L(1 L/kg)药物全身药物全身分布分布 B B药药1010mg iv,mg iv,血浓血浓1010mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg)mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg)药物只在药物只在血中血中 C C药药1010mg iv,mg iv,血浓血浓 0.1 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/
12、kg)mg/L,Vd=100L(10 L/kg)药物浓集药物浓集到某脏器到某脏器 实际上实际上1010kgkg动物不可能是动物不可能是1 1L L或或100100L L的容积的容积,故称故称”表观分布表观分布容积容积”Vd 表观分布容积表观分布容积第20页/共28页06:15:2521常见参数-生物半衰期生物半衰期（biological half-life,t1/2）：这个参数只是由测定血浆或血清浓度（表观血浆或血清）的衰变来求出。t1/2=0.693/Ke第21页/共28页06:15:2522 C-T曲线曲线lnC-T曲线曲线 一室一室(少见少见)二室二室(多数药物多数药物)三室三室(与内源
13、物相近者与内源物相近者)决定用药间隔的半衰期决定用药间隔的半衰期:一室一室t t1/21/2,二室二室t t1/21/2,三室三室t t1/21/2 现主张统一用现主张统一用t t1/2z 1/2z 终末半衰期终末半衰期第22页/共28页06:15:2523体内总清除率（total body clearance,TBCL,Cl）：等于代谢清除率加肾清除率。TBCL=A/AUC常见参数-体内总清除率第23页/共28页06:15:2524F=(Div AUCoral/Doral AUCiv)100%Fr=(Dstandard AUCtest/Dtest AUCstandard)100%A=Ke V
14、d AUC生物利用度（bioavailability,F)：常见参数-生物利用度第24页/共28页06:15:2525平均稳态血药浓度（average steady stateconcentration,Cav(ss)：Cav(ss)=AUC/tCav(ss)=FD/(Ke Vd t)常见参数-平均稳态血药浓度第25页/共28页06:15:2526主要软件 NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,DAS,APK等软件 注意合法性,合理性,公认性批处理 先用典型或多点的数据选择最佳房室模型 再按此模型进行统一计算,求均数标准差药物动力学常用软件第26页/共28页06:15:2527谢谢大家！谢谢大家！第27页/共28页06:15:2528感谢您的观看！第28页/共28页