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1、药理药理(yol)(yol)教研室教研室新华新华那比教那比教授授时间药理学与时间药理学与临床临床(lnchun)(lnchun)合理用药合理用药第一页，共四十一页。n n【目的和要求】【目的和要求】【目的和要求】【目的和要求】n n（一）掌握时辰（一）掌握时辰（一）掌握时辰（一）掌握时辰(shchen)(shchen)药理学研究内容药理学研究内容药理学研究内容药理学研究内容n n（二）掌握时间药理学的临床应用（二）掌握时间药理学的临床应用（二）掌握时间药理学的临床应用（二）掌握时间药理学的临床应用n n（三）熟悉昼夜节律对药动学的影响（三）熟悉昼夜节律对药动学的影响（三）熟悉昼夜节律对药动学的
2、影响（三）熟悉昼夜节律对药动学的影响n n（四）熟悉昼夜节律对药效学的影响（四）熟悉昼夜节律对药效学的影响（四）熟悉昼夜节律对药效学的影响（四）熟悉昼夜节律对药效学的影响n n（五）了解关于机体节律的生物钟学（五）了解关于机体节律的生物钟学（五）了解关于机体节律的生物钟学（五）了解关于机体节律的生物钟学说说教学大纲教学大纲(jioxudn)第二页，共四十一页。一、时间一、时间一、时间一、时间(shjin)(shjin)药理学概述药理学概述药理学概述药理学概述人类和各种生物长期受到地球自转和公转人类和各种生物长期受到地球自转和公转人类和各种生物长期受到地球自转和公转人类和各种生物长期受到地球自转
3、和公转所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。协调一致，从而得以生存和发展。协调一致，从而得以生存和发展。协调一致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这些节在人类和生物漫长的进化过程中，这些节在人类和生物漫长的进化过程中，这些节在人类和生物漫长的进化过程中，
4、这些节律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留(boli)(boli)(boli)(boli)下来，具有遗传性，外界条件的改变不下来，具有遗传性，外界条件的改变不下来，具有遗传性，外界条件的改变不下来，具有遗传性，外界条件的改变不能使之消失。能使之消失。能使之消失。能使之消失。如：具有活动如：具有活动如：具有活动如：具有活动冬眠年节律的花金鼠冬眠年节律的花金鼠冬眠年节律的花金鼠冬眠年节律的花金鼠（Citellus leteralisCitellus leteralisCite
5、llus leteralisCitellus leteralis）的年周期为）的年周期为）的年周期为）的年周期为324-329d324-329d324-329d324-329d，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在3333的的的的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动影响。这些花金鼠仍表现活动影响。这些花金鼠仍表现活动影响。这些花金鼠仍表现活动冬眠年节
6、律。冬眠年节律。冬眠年节律。冬眠年节律。第三页，共四十一页。尽管时间生物学是近尽管时间生物学是近尽管时间生物学是近尽管时间生物学是近60606060年才发展起来的新年才发展起来的新年才发展起来的新年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。时的关系等记载则早已有之。时的关系等记载则早已有之。时的关系等记载则早已有之。在我国，距今在我国，距今在我国，距今在我国，距今(j jn)(j jn)(j jn)(j jn)3000300030
7、003000年的大戴礼记年的大戴礼记年的大戴礼记年的大戴礼记 夏小正夏小正夏小正夏小正中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。的时间规律的描述。的时间规律的描述。的时间规律的描述。我国现存最早的医学专著黄帝内经则比我国现存最早的医学专著黄帝内经则比我国现存最早的医学专著黄帝内经则比我国现存最早的医学专著黄帝内经则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行
8、的影响及与疾病的关系。行的影响及与疾病的关系。行的影响及与疾病的关系。行的影响及与疾病的关系。第四页，共四十一页。18181818世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。生物医学的研究。生物医学的研究。生物医学的研究。1750175017501750年植物学家年植物学家年植物学家年植物学家Cart Von LinneCart Von LinneCart Von LinneCart Von Linne发现多种植物发现多种植物发现多种植物发现多种植物的花按一定时间
9、规律开放，如果把这些花依开放时间的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时间的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时间的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时间排列排列排列排列(pili)(pili)(pili)(pili)就可以达到报时的目的，这就是著名的就可以达到报时的目的，这就是著名的就可以达到报时的目的，这就是著名的就可以达到报时的目的，这就是著名的“花钟花钟花钟花钟”。许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，如如如如1881188118811881
10、年德国学者年德国学者年德国学者年德国学者Ignaz ZadekIgnaz ZadekIgnaz ZadekIgnaz Zadek首先发现了血压首先发现了血压首先发现了血压首先发现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较低而下午较的节律，证实同一个人的血压早晨较低而下午较的节律，证实同一个人的血压早晨较低而下午较的节律，证实同一个人的血压早晨较低而下午较高。高。高。高。第五页，共四十一页。概念概念(ginin)(ginin):是研究药物与生物的内源性周是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的一门学科期节律变化关系的一门学科.时间时间(shjin)(shjin)药理学的研究对象与药理学的研究对象与
11、内容内容近年近年(jnnin)节律性节律性近日节律性近日节律性生物周期性生物周期性许多生物学现象都有时间节律性。许多生物学现象都有时间节律性。叫生物周期，叫生物周期，有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。受受受受此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，第六页，共四十一页。节律类型节律类型节律类型节律类型 潮潮潮潮汐汐汐汐节节节节律律律律 122h122h122h122h；日日日日节节节节律律律律 244h244h244h2
12、44h；周周周周节节节节律律律律 73d73d73d73d；月节律；月节律；月节律；月节律 305d 305d 305d 305d；年节律年节律年节律年节律 36530d 36530d 36530d 36530d；其他；其他；其他；其他(qt)(qt)(qt)(qt)节律节律节律节律 生物钟学说生物钟学说生物钟学说生物钟学说 昆昆昆昆虫虫虫虫：光光光光感感感感受受受受器器器器；鸟鸟鸟鸟类类类类：松松松松果果果果体体体体；哺哺哺哺乳乳乳乳类类类类：下下下下丘丘丘丘脑脑脑脑视视视视交叉上核（交叉上核（交叉上核（交叉上核（SCNSCNSCNSCN）。）。）。）。最最最最主主主主要要要要的的的的是是是
13、是昼昼昼昼夜夜夜夜节节节节律律律律：研研研研究究究究生生生生物物物物的的的的活活活活动动动动周周周周期期期期约约约约为为为为24h24h24h24h的节律性活动。的节律性活动。的节律性活动。的节律性活动。第七页，共四十一页。时间时间(shjin)(shjin)药理学研究内容药理学研究内容研究内容：研究内容：研究生物的昼夜节律对药物作用和体内过程研究生物的昼夜节律对药物作用和体内过程(guchng)的影响；的影响；研究药物对机体昼夜节律的影响。研究药物对机体昼夜节律的影响。例如例如(lr)(lr)，患者口服，患者口服吲哚美辛吲哚美辛(消炎痛消炎痛)，如在上午，如在上午7 7时服药时服药则血药浓度
14、之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高峰平均值高2020，到达峰值也快；而如在下午，到达峰值也快；而如在下午1919时服药，则时服药，则峰浓度比峰浓度比2424时平均值低约时平均值低约2020二价铁制剂则正相反，二价铁制剂则正相反，1919时服药时吸收率较上午时服药时吸收率较上午7 7时服药之吸时服药之吸收率高约一倍。收率高约一倍。第八页，共四十一页。1 1、机体节律性对药物吸收的影响、机体节律性对药物吸收的影响例例:成年男子口服茶碱成年男子口服茶碱125mg125mg在在9 9点和点和2121点点,9 9点用药到达峰浓度点用药
15、到达峰浓度(nngd)(nngd)的时间缩短，的时间缩短，峰浓度峰浓度(nngd)(nngd)明显升高，明显升高，21 21点与可有很点与可有很大差别，静脉注射无上述差别大差别，静脉注射无上述差别阿米替林与茶碱类似阿米替林与茶碱类似故推荐一日一次睡前服用故推荐一日一次睡前服用一、机体一、机体(jt)节律性对药动学的影响节律性对药动学的影响第九页，共四十一页。2、机体节律性对药物(yow)(yow)分布的影响血浆蛋白具有昼夜节律性1 1地西泮的中枢镇静作用地西泮的中枢镇静作用地西泮的中枢镇静作用地西泮的中枢镇静作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)在早晨给药在早晨给药在早晨
16、给药在早晨给药时强，因为早给药比时，时强，因为早给药比时，时强，因为早给药比时，时强，因为早给药比时，maxmaxmaxmax高高高高,tmax,tmax,tmax,tmax缩短，缩短，缩短，缩短，禁食状态下给药仍然存在这种差异禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异这种变化与血浆蛋白含量血浆蛋白含量的节律(jil)变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99)第十页，共四十一页。2 2 2 2机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合率影机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合率影机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合率影机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结
17、合率影血浆蛋白含量具有昼夜节律性，因而对于血浆血浆蛋白含量具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也可产生昼蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也可产生昼夜节律性。夜节律性。健康人单次口服地西泮（安定）的药物动态因给药健康人单次口服地西泮（安定）的药物动态因给药时间不同而异：时间不同而异：9Am9Am的的CmaxCmax明显高于明显高于9Pm9Pm，且，且TmaxTmax明显短，明显短，而而t1/2t1/2及及AUCAUC完全没有差别，且在绝食状态下静脉用药完全没有差别，且在绝食状态下静脉用药5mg5mg地西泮时，地西泮时，9Am9Am给药组一直到静注后给药组一直到静注后4
18、h4h血中总的地血中总的地西泮浓度西泮浓度(nngd)(nngd)都明显增高，在此段时间的蛋白结合率都明显增高，在此段时间的蛋白结合率也是也是9 9时给药组明显升高。时给药组明显升高。说明：说明：CmaxCmax的变化与血浆中地西泮的蛋白化合率的变化与血浆中地西泮的蛋白化合率变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。第十一页，共四十一页。动物实验表明药物代谢酶有昼夜节律性动物实验表明药物代谢酶有昼夜节律性环环己己巴巴比比妥妥引引起起的的睡睡眠眠(shumin)(shumin)持持续续时时间间在在肝肝脏脏代代谢谢酶酶活活性性最最低低的的时时间间最
19、最长长，酶酶活活性性最高的时间最短最高的时间最短肝脏酶活性低时3 3、机体节律、机体节律、机体节律、机体节律(jil)(jil)性对药物代谢的影响性对药物代谢的影响性对药物代谢的影响性对药物代谢的影响v药物代谢(dixi)慢，作用维持时间长v药物代谢快，作用维持时间短肝脏酶活性高时第十二页，共四十一页。3 3 3 3机体节律性对药物代谢的影响机体节律性对药物代谢的影响机体节律性对药物代谢的影响机体节律性对药物代谢的影响如抗肿瘤药物如抗肿瘤药物如抗肿瘤药物如抗肿瘤药物5-5-5-5-氟脲嘧啶，即使以一定的速氟脲嘧啶，即使以一定的速氟脲嘧啶，即使以一定的速氟脲嘧啶，即使以一定的速度持续静注，仍然表
20、现出明显的昼夜节律性。度持续静注，仍然表现出明显的昼夜节律性。度持续静注，仍然表现出明显的昼夜节律性。度持续静注，仍然表现出明显的昼夜节律性。这类药物代谢主要在肝脏这类药物代谢主要在肝脏这类药物代谢主要在肝脏这类药物代谢主要在肝脏(gnzng)(gnzng)(gnzng)(gnzng)，表明血，表明血，表明血，表明血药浓度的节律性变化与肝代谢节律性有关。药浓度的节律性变化与肝代谢节律性有关。药浓度的节律性变化与肝代谢节律性有关。药浓度的节律性变化与肝代谢节律性有关。第十三页，共四十一页。4、机体(jt)(jt)节律性对药物排泄的影响庆庆大大霉霉素素99%以以上上从从尿尿中中排排泄泄，不不同同给
21、给药药时时间间（0点点，8点点，16点点）比比较较，0点点Cl显显著著降降低低，t1/2显显著著延延长长，AUC0-明显增大。明显增大。8点和点和16点之间药动学参数完全点之间药动学参数完全(wnqun)没有差别。没有差别。第十四页，共四十一页。4 4 4 4机体昼夜节律性对药物排泄机体昼夜节律性对药物排泄机体昼夜节律性对药物排泄机体昼夜节律性对药物排泄(pixi)(pixi)(pixi)(pixi)的影响的影响的影响的影响人体尿的人体尿的人体尿的人体尿的PHPHPHPH有昼夜节律性，所以水杨酸、有昼夜节律性，所以水杨酸、有昼夜节律性，所以水杨酸、有昼夜节律性，所以水杨酸、阿司匹林等依赖尿液阿
22、司匹林等依赖尿液阿司匹林等依赖尿液阿司匹林等依赖尿液pHpHpHpH值从尿排泄的药物，其值从尿排泄的药物，其值从尿排泄的药物，其值从尿排泄的药物，其排泄也有昼夜节律性。排泄也有昼夜节律性。排泄也有昼夜节律性。排泄也有昼夜节律性。第十五页，共四十一页。5、机体节律性对反复给药时药物动态、机体节律性对反复给药时药物动态(dngti)(dngti)的影的影响响丙戊酸的药物动态丙戊酸的药物动态(dngti)存在昼夜节律，在测存在昼夜节律，在测定其药动学参数值时定其药动学参数值时,由于考虑到早晚给药时由于考虑到早晚给药时间的不同提高了丙戊酸反复给药时血药浓度的间的不同提高了丙戊酸反复给药时血药浓度的预测
23、准确度。预测准确度。第十六页，共四十一页。二、机体二、机体(jt)(jt)节律性对药效学的影响节律性对药效学的影响胆固醇的合成受机体节律性影响胆固醇的合成受机体节律性影响夜间合成增加,因此进行一天一次给药，早晚双盲法比较试验。晚间给药降低血清胆固醇作用强，即从时间药理学角度晚饭后服药是合理的。机体对药物作用的敏感性也有时辰机体对药物作用的敏感性也有时辰(sh chen)(sh chen)节律节律例如，皮肤对例如，皮肤对组胺和过敏原组胺和过敏原(如灰尘如灰尘)的敏感性在的敏感性在1919时至时至2323时之间为高峰。呼吸道对乙酰胆碱和组时之间为高峰。呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在胺反应之峰值
24、在0 0时至时至2 2时之间。时之间。不仅对药动学方面有影响(yngxing)，对药物的效果，毒性也有影响(yngxing)。机体节律机体节律机体节律机体节律性性性性第十七页，共四十一页。时间时间时间时间(shjin)(shjin)药理学的临床应用药理学的临床应用药理学的临床应用药理学的临床应用疾病发作的规律性疾病发作的规律性疾病发作的规律性疾病发作的规律性 1.1.1.1.关节炎的关节关节炎的关节关节炎的关节关节炎的关节“晨僵晨僵晨僵晨僵”2.2.2.2.哮喘在夜间加重哮喘在夜间加重哮喘在夜间加重哮喘在夜间加重 3.3.3.3.心绞痛发作，心绞痛发作，心绞痛发作，心绞痛发作，ECGECGEC
25、GECG异常，夜间加重异常，夜间加重异常，夜间加重异常，夜间加重 4.4.4.4.心梗、脑梗塞多见于午夜心梗、脑梗塞多见于午夜心梗、脑梗塞多见于午夜心梗、脑梗塞多见于午夜 5.5.5.5.消化性溃疡夜间较白天重消化性溃疡夜间较白天重消化性溃疡夜间较白天重消化性溃疡夜间较白天重 6.6.6.6.上上上上呼呼呼呼吸吸吸吸道道道道感感感感染染染染(gnrn)(gnrn)(gnrn)(gnrn)、发发发发烧烧烧烧，午午午午后后后后到到到到夜夜夜夜间较白天重间较白天重间较白天重间较白天重 7.7.7.7.某些过敏性疾病还有月、季、年节律某些过敏性疾病还有月、季、年节律某些过敏性疾病还有月、季、年节律某些
26、过敏性疾病还有月、季、年节律 第十八页，共四十一页。1.心血管药物(yow)2.抗哮喘的药物 3.糖皮质激素胰岛素 4.抗肿瘤药物 5.抗结核药物 6.利尿药时间药理学的实际时间药理学的实际(shj)(shj)应用应用时间治疗法时间治疗法时间治疗法时间治疗法(chronotherapy)应用时间药理学知识提高疗效，减少不良反应的应用时间药理学知识提高疗效，减少不良反应的治疗方法治疗方法第十九页，共四十一页。根据资料，根据资料，去去去去甲甲甲甲肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺素素素素之之之之升升升升压压压压反反反反应应应应曲曲曲曲线线线线在在在在3 3 3 3时时时时为为为为谷谷谷谷，6 6 6 69
27、9 9 9时时时时为为为为峰。峰。峰。峰。12121212时又为谷时又为谷时又为谷时又为谷，21212121时又有一个峰，以后又渐下降。时又有一个峰，以后又渐下降。时又有一个峰，以后又渐下降。时又有一个峰，以后又渐下降。血压在上午血压在上午血压在上午血压在上午911911点为高峰值，夜间入睡后则下降点为高峰值，夜间入睡后则下降点为高峰值，夜间入睡后则下降点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点到一天中的最低点到一天中的最低点到一天中的最低点治疗治疗治疗治疗(zhlio)(zhlio)高血压一般只需白天用药，且上午用药高血压一般只需白天用药，且上午用药高血压一般只需白天用药，且上午用药高血压
28、一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓脑血栓脑血栓脑血栓 第二十页，共四十一页。1 1 1 1 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响(yngxing)(yngxing)(yngxing)(yngxing)机机机机体体体体为为为为适适适适应应应应内内内内外外外外环环环环境境境境的的的的变变变变化化化化，每每每每日日日日清
29、清清清醒醒醒醒后后后后的的的的短短短短短短短短几几几几个个个个小小小小时时时时内内内内，血血血血压压压压都都都都有有有有一一一一个个个个较较较较大大大大幅幅幅幅度度度度的的的的升升升升高高高高。但但但但对对对对高高高高血血血血压压压压患患患患者者者者来来来来说说说说这这这这种种种种升高血压可导致升高血压可导致升高血压可导致升高血压可导致(dozh)(dozh)(dozh)(dozh)心血管意外的发生。心血管意外的发生。心血管意外的发生。心血管意外的发生。如如如如果果果果投投投投以以以以硝硝硝硝苯苯苯苯地地地地平平平平控控控控释释释释片片片片（拜拜拜拜新新新新同同同同）达达达达稳稳稳稳态态态态血
30、血血血药药药药浓浓浓浓度度度度，可可可可以以以以完完完完全全全全取取取取消消消消6 6 6 612121212时时时时发发发发生的心肌缺血高峰。生的心肌缺血高峰。生的心肌缺血高峰。生的心肌缺血高峰。vv拜新同可抑制血压的昼夜波动，降低心肌拜新同可抑制血压的昼夜波动，降低心肌拜新同可抑制血压的昼夜波动，降低心肌拜新同可抑制血压的昼夜波动，降低心肌的发病率。的发病率。的发病率。的发病率。第二十一页，共四十一页。心衰病人对洋地黄、地高辛和西地兰心衰病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心药物，等强心药物，以凌晨以凌晨44点最为敏感点最为敏感(m(m(m(m ngngngng n)n)n)n)，此时的药物作
31、用比其他时间约，此时的药物作用比其他时间约高高1020倍若此时仍按常规剂量服用，倍若此时仍按常规剂量服用，极易中毒极易中毒最近发现：暴风雨天气或气压较低时，最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强，病人应用也会使这类药物的毒性增强，病人应用药物时需提高警惕药物时需提高警惕 2治疗治疗(zhlio)(zhlio)心衰心衰第二十二页，共四十一页。小剂量阿司匹林在预防心肌梗死、心源性猝死是个不小剂量阿司匹林在预防心肌梗死、心源性猝死是个不可多得的药物。可多得的药物。有研究报道有研究报道:n n 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对隔日服用对6
32、969时的心梗发作时的心梗发作(fzu)(fzu)有明显疗效；有明显疗效；对其他时段的作用弱对其他时段的作用弱3 3 3 3 阿司匹林对心肌梗死阿司匹林对心肌梗死阿司匹林对心肌梗死阿司匹林对心肌梗死(xn j n s)(xn j n s)(xn j n s)(xn j n s)昼夜节律的昼夜节律的昼夜节律的昼夜节律的影响影响影响影响 第二十三页，共四十一页。哮喘病人呼吸道阻力增加，通气功能下降，并呈现昼夜节律性变化，所以当夜晚或清晨气道阻力增加时，即可诱发哮喘。氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低，茶碱：茶碱：8时时250mg和和20时时500mg，均可使血药浓度维持相
33、对恒定，均可使血药浓度维持相对恒定(hngdng)凌晨12点，是哮喘病人对引起支气管痉挛的乙酰胆碱和组织胺反应最为敏感的时段，其他平喘药以临睡前服用效果最佳特布他林：8时5mg和20时10mg，4 平喘药物平喘药物(yow)第二十四页，共四十一页。5.5.糖皮质激素糖皮质激素胰岛素胰岛素激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系更激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系更密切。密切。例如，内源性例如，内源性ACTHACTH和糖皮质激素的分泌有昼夜节律，和糖皮质激素的分泌有昼夜节律，血浓度在午夜后最低，以后逐渐血浓度在午夜后最低，以后逐渐(zhjin)(zhjin)升高，到上升高，到上午午6-
34、86-8时达到最高，以后又渐降，直至午夜后又达最时达到最高，以后又渐降，直至午夜后又达最低点。低点。第二十五页，共四十一页。肾上腺素的昼夜节律性与药物肾上腺素的昼夜节律性与药物(yow)(yow)治疗治疗vv血浆糖皮质激素的峰值为血浆糖皮质激素的峰值为血浆糖皮质激素的峰值为血浆糖皮质激素的峰值为78787878时，此时的激素水平增加时，此时的激素水平增加时，此时的激素水平增加时，此时的激素水平增加对促皮质激素释放的抑制程度对促皮质激素释放的抑制程度对促皮质激素释放的抑制程度对促皮质激素释放的抑制程度(chngd)(chngd)(chngd)(chngd)最弱最弱最弱最弱vv肾上腺皮质功能亢进时
35、，丧失糖皮质激素和肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和ACTHACTHACTHACTH的昼夜节律性的昼夜节律性的昼夜节律性的昼夜节律性vv下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律性性性性第二十六页，共四十一页。凌晨凌晨凌晨凌晨4 4 4 4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使点，人体对胰岛素最为敏感，此时
36、，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果上午上午上午上午8 8 8 8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药点可口服作用强而持久的降糖药物，使药点可口服作用强而持久的降糖药物，使药点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应，即可收效与体内血糖浓度变化的规律相适应，即可收效与体内血糖浓度变化的规律相适应，即可收效与体内血糖浓度变化的规律相适应，即可收到显著的治疗效果，又可使药物副作用降到最到显著的治疗效果，又可使药物副作用降到最到显著的治疗效果，又可使药物副作用降
37、到最到显著的治疗效果，又可使药物副作用降到最低程度低程度低程度低程度(chngd)(chngd)(chngd)(chngd)致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因此，早致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因此，早致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因此，早致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因此，早晨应用胰岛素剂量要大些晨应用胰岛素剂量要大些晨应用胰岛素剂量要大些晨应用胰岛素剂量要大些治疗(zhlio)(zhlio)糖尿病第二十七页，共四十一页。糖糖尿尿病病患患者者的的尿尿钾钾排排泄泄峰峰值值较较正正常常人人延延迟迟2 2小小时时(xiosh)(xiosh)，在血糖回复正常后在血糖回复正常后4-54-5天回复
38、正常节律；天回复正常节律；胰岛素的疗效指标应以尿钾节律回复正常为准胰岛素的疗效指标应以尿钾节律回复正常为准第二十八页，共四十一页。风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀胀胀胀(zhngzhng)(zhngzhng)(zhngzhng)(zhngzhng)、僵直和握力下降等症状，以早晨、僵直和握力下降等症状，以早晨、僵直和握力下降等症状，以早晨、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好最为严重；此时人体的免疫反应最强，
39、最好最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨在凌晨在凌晨在凌晨45454545点钟服用激素点钟服用激素点钟服用激素点钟服用激素目前主张目前主张目前主张目前主张“激素顿服疗法激素顿服疗法激素顿服疗法激素顿服疗法”，即把，即把，即把，即把“每日三次每日三次每日三次每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作
40、用降到最低点降到最低点降到最低点降到最低点 6治疗(zhlio)(zhlio)风湿性关节炎第二十九页，共四十一页。7、抗癌治疗 目前癌症病人普遍使用免目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；作用；如改在晚间用药，则副作用如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；疗效不减几乎不发生；疗效不减(b jin)(b jin)(b jin)(b jin)晚期疼痛严重的癌症病人，晚期疼痛严重的癌症病人，使用镇痛药的时间也又规律；使用镇痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌人的痛觉以上午最为
41、迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳用效果更佳 第三十页，共四十一页。8 肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有(jyu)(jyu)周周期节律性期节律性人正常骨髓细胞增值高峰在人正常骨髓细胞增值高峰在8 8时时1616时时恶性淋巴瘤的增值高峰在恶性淋巴瘤的增值高峰在0 0时时44时时第三十一页，共四十一页。Thecircadianrhythmoftoxicreaction两种化疗时间患者(hunzh)(hunzh)发生恶心、呕吐程度比较用药时间0度度度度度日间12764晚间54920 2020例例第三十二页，共四十
42、一页。Thecircadianrhythmoftoxicreaction两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较 用药时间例数白细胞数(109/L)日间204.051.22晚间204.051.22二种时间的化疗在骨髓抑制方面二种时间的化疗在骨髓抑制方面(fngmin)(fngmin)无显著性差异无显著性差异第三十三页，共四十一页。抗癌药物的时间药理学抗癌药物的时间药理学阿霉素阿霉素晚6时给予阿霉素，毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比一日内其他时间点给药效果好阿糖胞苷阿糖胞苷在睡眠时给固定剂量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活动期间用药则相反甲氨喋呤甲氨喋呤早6时给药毒性最大，零时(lns
43、h)(lnsh)给药毒性最小，因此选择12时20时之间给药第三十四页，共四十一页。9 9、治疗结核病、治疗结核病结核杆菌需靠药物浓度结核杆菌需靠药物浓度(nngd)(nngd)峰值来峰值来杀灭或抑制其繁殖生长；异烟肼、利福杀灭或抑制其繁殖生长；异烟肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗结核药物，应以平和乙胺丁醇等常用抗结核药物，应以早晨一次服用为佳，即早晨一次服用为佳，即“冲击疗法冲击疗法”1010、利尿药、利尿药利尿剂的效应，与肾功能和血液动力学利尿剂的效应，与肾功能和血液动力学等密切相关等密切相关氢氯噻嗪，早晨氢氯噻嗪，早晨7 7点服药较其他时间服用点服药较其他时间服用的副作用要小；呋塞米于上午的副
44、作用要小；呋塞米于上午1010点服用，利点服用，利尿作用最强尿作用最强 第三十五页，共四十一页。药物药物(yow)(yow)毒性的昼夜节律毒性的昼夜节律实验实验(shyn)(shyn)动物作药物毒性试验时，动动物作药物毒性试验时，动物的生物节律也可影响实验物的生物节律也可影响实验(shyn)(shyn)结果。结果。与此相反，烟碱对大鼠的毒性则以与此相反，烟碱对大鼠的毒性则以1414时给药为最小。时给药为最小。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性试验，例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性试验，在在1414时给动物时给动物190mg190mgkgkg，则动物全部，则动物全部死亡，而在死亡，而在2323时至时至1
45、1时之间给同样剂量，时之间给同样剂量，则动物全部存活。则动物全部存活。第三十六页，共四十一页。药物药物(yow)毒性的年节律毒性的年节律有的药物的毒性还有年节律现象；例如，对氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。时间(辰)节律对药物毒性的影响目前尚未发现有统一的规律性。应该(ynggi)(ynggi)加强这方面的研究。第三十七页，共四十一页。思考(sko)(sko)练习题n n1.1.时间药理学是研究（时间药理学是研究（）与（）与（）相互关系的一门科学。）相互关系的一门科学。n n2.2.时间药理学研究内容主要包括两个方面（时间药理学研究内容主要包括两个方面（），（），（）。）。n
46、n3.3.时间治疗学是指（时间治疗学是指（）。）。n n4.4.时间药效学是指研究时间药效学是指研究 n n5.5.时间药动学是研究机体昼夜节律性对对药物吸收时间药动学是研究机体昼夜节律性对对药物吸收(xshu)(xshu)、（、（）、（）、（)、（、（）的影响）的影响。n n6.6.哮喘病呼吸道阻力呈现昼夜节律性变化，一般（哮喘病呼吸道阻力呈现昼夜节律性变化，一般（）或（）或（）时候气道阻力增加易诱发哮喘。）时候气道阻力增加易诱发哮喘。n n7.B27.B2受体激动药治疗哮喘可依据时间药理学，采取（受体激动药治疗哮喘可依据时间药理学，采取（）的）的给药方法，有利于清晨在呼吸道阻力增加时达到较
47、高血药浓度。给药方法，有利于清晨在呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。第三十八页，共四十一页。n n8.8.糖尿病人的（糖尿病人的（）、尿糖都有昼夜节律性，而非糖尿病）、尿糖都有昼夜节律性，而非糖尿病人无此节律。人无此节律。n n9.9.胰岛素的降糖作用不论对正常或糖尿病人都有昼夜节胰岛素的降糖作用不论对正常或糖尿病人都有昼夜节律，即上午作用比下午强，峰值在（律，即上午作用比下午强，峰值在（）点。尽管如此）点。尽管如此糖尿病然早晨需要胰岛素的量还是要多一些，因为糖尿糖尿病然早晨需要胰岛素的量还是要多一些，因为糖尿病患者的（病患者的（）的在早晨也有一峰值。）的在早晨也有一峰值。n n10.10.举
48、例说明利用疾病及其药物的昼夜节律特点，合举例说明利用疾病及其药物的昼夜节律特点，合理制定给药方案。理制定给药方案。n n11.11.治疗高血压的给药时间治疗高血压的给药时间(shjin)(shjin)与治疗效果的差异与治疗效果的差异n n12.12.不同降糖药物的最佳给药时间不同降糖药物的最佳给药时间n n13.13.举例说明昼夜规律性对药动学的影响举例说明昼夜规律性对药动学的影响第三十九页，共四十一页。答案答案(dn)(dn)：n n11药物药物 生物生物(shngw)(shngw)周期周期n n22机体的昼夜节律对药物作用或药物体内过程的影响；机体的昼夜节律对药物作用或药物体内过程的影响；
49、药物对机药物对机体节律的影响体节律的影响n n33在药物治疗中利用时间药理学知识来提高疗效减少药物不良在药物治疗中利用时间药理学知识来提高疗效减少药物不良反应的治疗方法反应的治疗方法n n44机体对药物反应性的周期变化机体对药物反应性的周期变化n n55分布分布 代谢代谢 排泄排泄n n6 6夜晚或清晨夜晚或清晨 n n77晨低夜高晨低夜高n n8 8空腹血糖空腹血糖 n n9.109.10点点致糖尿病因子致糖尿病因子 n n10.11.12.13.10.11.12.13.答案见课件答案见课件第四十页，共四十一页。内容(nirng)总结药理教研室 新华那比教授。尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时(tinsh)的关系等记载则早已有之。概念:是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的一门学科.。研究生物的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响。但对高血压患者来说这种升高血压可导致心血管意外的发生。激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系更密切。8空腹血糖第四十一页，共四十一页。