肺癌血管靶向治疗新进展.ppt

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1、肺癌血管靶向治疗新进展AdvancesinVesselTargetedTherapyofLungCancer四川大学华西医院四川大学华西医院卢铀卢铀CONTENTS二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗贝伐单抗重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题评价标准评价标准评估方法评估方法一、肺癌血管靶向治疗概述一、肺癌血管靶向治疗概述三、肺癌血管靶向治疗的探索三、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素CONTENTS一、肺癌血管靶向治疗概述一、肺癌血管靶

2、向治疗概述二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗贝伐单抗重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题评价标准评价标准评估方法评估方法三、肺癌血管靶向治疗的探索三、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素一、肺癌血管靶向治疗概述一、肺癌血管靶向治疗概述新生血管生成在新生血管生成在肿瘤瘤发展展过程的不同程的不同阶段所扮演的角色段所扮演的角色恶变前期前期恶性性肿瘤瘤肿瘤生瘤生长血管侵血管侵袭微微转移休眠移休眠明明显转移移肿瘤无血管瘤无血管血管新生开始血管新生开

3、始肿瘤血管形成瘤血管形成肿瘤瘤细胞胞进入血管内入血管内远道种植道种植再次形成再次形成新生血管新生血管肿瘤的生长和转移依赖新生血管生成肿瘤的生长和转移依赖新生血管生成VEGF家族成家族成员一、肺癌血管靶向治疗概述一、肺癌血管靶向治疗概述缺氧缺氧COX-2 NO癌基因癌基因释放释放VEGF结合并活结合并活化化VEGF受体受体内皮细胞内皮细胞增殖增殖血管形成血管形成合成合成VEGF的的上游激活剂上游激活剂下游信号传导通下游信号传导通路路生存生存 迁移迁移VEGFbFGFIL-6EGFIGF-1PDGFH2O2以血管生成相关基因以血管生成相关基因为靶点靶点VEGF是血管形成关键的介导因子是血管形成关键

4、的介导因子一、肺癌血管靶向治疗概述一、肺癌血管靶向治疗概述CONTENTS一、肺癌血管靶向治疗概述一、肺癌血管靶向治疗概述二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗贝伐单抗重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题评价标准评价标准评估方法评估方法三、肺癌血管靶向治疗的探索三、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素1.贝伐伐单抗抗联合化合化疗与与单用化用化疗治治疗初治局限性或初治局限性或转移性移性NSCLC的系的系统回回顾与与meta分析分析1.Effic

5、acyofbevacizumab(Bev)pluschemotherapy(CT)comparedtoCTaloneinpreviouslyuntreatedlocallyadvancedormetastaticnon-smallcelllungcancer(NSCLC):Systematicreviewandmeta-analysisBotrel TE et al,Lung Cancer,2011 Mar.5二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗Botrel TE et al,Lung Cancer,2011 Mar.5CTBev 7.5mg

6、/kgCTBev 15mg/kgORRHR:0.58(95%CI,0.46-0.74)p0.00001HR:0.53(95%CI,0.45-0.63),p0.00001PFSHR:0.78(95%CI,0.68-0.90)p0.0005HR:0.72(95%CI,0.65-0.80),p3度度)、中性粒中性粒细胞减少和粒缺性胞减少和粒缺性发热的的发生更常生更常见。Botrel TE et al,Lung Cancer,2011 Mar.5结论1.贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与的系统回顾与meta分析分析二、

7、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗2.JO19907：卡铂：卡铂+紫杉醇紫杉醇+贝伐单抗贝伐单抗vs.卡铂卡铂+紫紫杉醇一线治疗日本晚期非鳞杉醇一线治疗日本晚期非鳞NSCLC期随机试验期随机试验2.Randomizedphasestudyoffirst-linecarboplatin-paclitaxelwithorwithoutbevacizumabinJapanesepatientswithadvancednon-squamousnon-small-celllungcancerNiho S,et al.Lung Cancer.2012 Ja

8、n 13.Epub ahead of print二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗卡卡铂铂（C）AUCof6mg/(mLmin)d1,q21,6个个疗疗程程紫杉醇（紫杉醇（P）200mg/m2贝贝伐伐单单抗（抗（B）15mg/kgn=121卡卡铂铂（C）AUCof6mg/(mLmin)d1,q21,6个个疗疗程程紫杉醇（紫杉醇（P）200mg/m22n=59B期期NSCLC伴胸伴胸膜腔和膜腔和/或心包或心包积积液和液和/或胸膜或胸膜转转移移期或复期或复发发的非的非鳞鳞NSCLCPS评评分分01分分预计预计生存期生存期3个月个月2:1随机分随

9、机分组组n=180入组时间：入组时间：2007年年4月月2008年年3月月u首要终点：首要终点：PFS2.JO19907试验试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗方方案案Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of printNiho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of printlB-CP组组vs.CP组组PFS的的HR为为0.61(95%CI:0.420.89;p=.0090）lB-CP组组vs.CP组组mPFS分别为分别为6

10、.9月月和和5.9月月PFS2.JO19907试验试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗结果果lB-CP组组vs.CP组组OS的的HR为为0.99(95%CI:0.651.50;p=0.9526).lB-CP组组vs.CP组组MST分别为分别为22.8月月和和23.4月。月。Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of printOS2.JO19907试验试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗结果果lB-CP组组ORR显著高于显著高

11、于CP组组(60.7%vs.31.0%;p=0.0013).lB-CP组组DCR显著高于显著高于CP组组(94.0%vs.70.7%；p=0.0002).Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of printORR、DCR2.JO19907试验试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗结果果一线接受一线接受CP化疗联合贝伐单抗组的客观缓解率和疾病控制化疗联合贝伐单抗组的客观缓解率和疾病控制率，均显著高于率，均显著高于CP组。组。一线接受一线接受CP化疗联合贝伐单抗组的化疗联合贝伐单抗组的

12、疾病进展风险降低疾病进展风险降低39%。近期治疗获益（近期治疗获益（RR、PFS）未转化为长期治疗获益。）未转化为长期治疗获益。Niho S,et al.Lung Cancer.2012 Jan 13.Epub ahead of print2.JO19907试验试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗结论3.恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、随机、双盲、对照、多中心对照、多中心期临床研究期临床研究3.EndostarplusNPregimeninadvancedNSCLC：arandomized,double-

13、blind,controlled,phasetrial二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素NSCLC初治或复治初治或复治PS02期期长长春瑞春瑞滨滨 25mg/m2 d1,d8；顺铂顺铂 30mg/m2 d2 4恩度恩度 7.5mg/m2 d1-14；每；每21d为为1周期周期n=326例例长长春瑞春瑞滨滨 25mg/m2 d1,d8；顺铂顺铂30mg/m2 d2 4每每21d为为1周期周期n=167例例2:1随机分随机分组组n=4933.恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随

14、机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素方方案案恩度组恩度组对照组对照组P=0.000315.9%P=0.003P=0.003416.1%15.4%RR3.恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素结果果1.00.80.60.40.20.0肿肿瘤瘤未未进进展展率率(%)时间时间(月月)0124

15、356中位中位TTP:3.6个月个月中位中位TTP:6.3个月个月恩度组恩度组对照组对照组2.7个个月月TTP3.恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素结果果患患者者生生存存率率(%)时间时间(月月)0361291518中位中位OS:9.9个月个月中位中位OS:14.87个月个月恩度组恩度组对照组对照组4.97个月个月1.00.80.60.40.20.0OS3.恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗

16、晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素结果果l两组血液学和非血液学的不良反应如两组血液学和非血液学的不良反应如“中性粒细胞减少、中性粒细胞减少、恶心呕吐、疲乏、皮疹和出血等发生率均无显著差异。恶心呕吐、疲乏、皮疹和出血等发生率均无显著差异。l493例患者中共例患者中共5例患者发生严重不良事件死亡，其中恩例患者发生严重不良事件死亡，其中恩度组度组3例，占例，占0.92;对照组有对照组有2例，占例，占1.20。两组比较无。两组比较无统计学差异，

17、说明恩度不增加严重不良事件。统计学差异，说明恩度不增加严重不良事件。l需要注意的是恩度组心律失常的发生率为需要注意的是恩度组心律失常的发生率为6.4%，略高于，略高于对照组，但并无显著性差异。对照组，但并无显著性差异。3.恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素不良事件不良事件恩度显著提高初治或复治恩度显著提高初治或复治NSCLC患者化疗有效率。患者化疗有效率。恩度可延长晚期恩度可延长晚期NSCLC患者

18、生存。患者生存。恩度不增加化疗毒副反应。恩度不增加化疗毒副反应。3.恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素结论4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究期临床研究4.Aphase trial of EndostarpluschemotherapyinadvancedNSCLC二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素

19、重组人血管内皮抑制素开放、大样本、多中心单臂试验开放、大样本、多中心单臂试验晚期晚期NSCLC入组入组2725例例临床分期临床分期a：145例例(5.34%)b：674例例(24.81%)：1898例例(69.86%)均为不能均为不能/不愿手术或放疗患者不愿手术或放疗患者联合用药联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初复治初复治初治：初治：1621例例(59.66%)复治：复治：1096例例(40.34%)初复治比例初复治比例1.48：1u主要终点主要终点:安全性、安全性、OS、TTPu次要终点：次要终点：RR、CBR4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺

20、癌恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素方方案案NP组组GP组组TP组组DP组组TTP(95%CI）7.506.71,8.327.867.27,8.858.327.11,10.635.795.13,6.78初治患者中，初治患者中，2周期内停用恩度的患者周期内停用恩度的患者MST为为17.4个月，显著低于个月，显著低于使用恩度超过使用恩度超过2周期的患者的周期的患者的21.6个月。个月。复治患者中，复治患者中，2周期停药和周期停药和2周期后继续用药患者的周期后继续用药患者

21、的MST分别为分别为17.6个月和个月和21.1个月，无显著性差异。个月，无显著性差异。l各组各组TTP无显著性差异无显著性差异l2周期后获益初治患者继续使用恩度延长生存周期后获益初治患者继续使用恩度延长生存4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素结结果果4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素重组

22、人血管内皮抑制素不良事件不良事件恩度对初治或复治恩度对初治或复治NSCLC患者显示有效。患者显示有效。恩度不增加化疗毒副反应，安全性值得信赖。恩度不增加化疗毒副反应，安全性值得信赖。4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素结结论论一、肺癌血管靶向治疗概述一、肺癌血管靶向治疗概述二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗贝伐单抗重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题

23、四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题评价标准评价标准评估方法评估方法三、肺癌血管靶向治疗的探索三、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素CONTENTS6.进展期非小细胞肺癌一线化疗（进展期非小细胞肺癌一线化疗（BeTa）失败后贝）失败后贝伐单抗联合厄罗替尼与厄罗替尼单药疗效对比：一伐单抗联合厄罗替尼与厄罗替尼单药疗效对比：一项双盲、安慰剂对照、项双盲、安慰剂对照、期临床试验期临床试验6.Efficacyofbevacizumabpluserlotinibversuserlotinibaloneinadvancednon-small-celllungcanc

24、erafterfailureofstandardfirst-linechemotherapy(BeTa):adouble-blind,placebo-controlled,phase3trialHerbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.二、肺癌血管靶向治疗的探索二、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂厄厄罗罗替尼替尼150mg/d,d1安慰安慰剂剂iv,d1,q3wn=317厄厄罗罗替尼替尼150mg/d,d1贝贝伐伐单单抗抗15mg/kg,iv,d1,q3wn=319组织组织学学/细细胞学胞学证实证实的晚期的晚期NSCLC接受接

25、受过标过标准一准一线线化化疗疗/化放化放疗疗18周周岁岁以上以上PS评评分分02分分鳞鳞癌患者若病灶在胸外或胸癌患者若病灶在胸外或胸内病灶在外周可以入内病灶在外周可以入组组脑转脑转移病史者若接受全移病史者若接受全脑脑放放疗疗且不需要地塞米松治且不需要地塞米松治疗疗、接受抗凝治接受抗凝治疗疗者、接受者、接受过过新新辅辅助助/辅辅助治助治疗疗者均可入者均可入组组直至直至进进展展或不可或不可耐受耐受1:1随机分随机分组组n=636首要首要终终点：点：OSHerbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.方方 案案6.BeTa研究研究二、二、肺癌

26、血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂PFSOSOSHerbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1846-54.6.BeTa研究研究结结 果果l2组组之之间总间总体生存率没有体生存率没有显显著性差异。著性差异。l中位中位OS为对为对照照组为组为9.3个月，个月，贝贝伐伐组为组为9.2个月；个月；贝贝伐伐组组的的PFS（3.4月）月）比比对对照照组组（1.7月）月）长长（）。）。二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂Herbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377(9780):1

27、846-54.6.BeTa研究研究结结 果果l 贝贝伐伐组严组严重的不良事件占重的不良事件占42%（130/313），），对对照照组为组为36%（114/313）.l 贝贝伐伐组组出出现现20例（例（6%）5级级不良事件，包括不良事件，包括2例例动动脉血栓脉血栓栓塞，栓塞，对对照照组组出出现现14例（例（4%）5级级不良事件。不良事件。不良事件不良事件二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂EGFR突变、突变、FISH状态、状态、IHC、Kras突变均没有筛选出获益人群突变均没有筛选出获益人群Herbst RS,et al.Lancet.2011 May 28;377

28、(9780):1846-54.6.BeTa研究研究二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂7.SAKK19/05：贝伐单抗（：贝伐单抗（B）与厄洛替尼（）与厄洛替尼（E）一线治疗转移非鳞一线治疗转移非鳞NSCLC患者进展后进行铂类化患者进展后进行铂类化疗：一项多中心疗：一项多中心期试验期试验7.Bevacizumab(B)anderlotinib(E)asfirst-linetherapyinmetastaticnon-squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC)followedbyplatinum-basedchemotherapy(

29、CT)atdiseaseprogression(PD):AmulticenterphasetrialSAKK19/05Zappa et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 7561)二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂 n=103IIIB/IV 期，未接受过化疗期，未接受过化疗非鳞癌非鳞癌NSCLCPS 01贝伐单抗贝伐单抗15 mg/kg,d1厄罗替尼厄罗替尼150 mg/d,po,q21d 顺铂顺铂80 mg/m2 或卡铂或卡铂AUC 5,d1吉西他滨吉西他滨1250 mg/m2,d1,8 6周期或至进展周期或至进展每每3个

30、月直至死亡个月直至死亡u首要终点：首要终点：12周疾病稳定率周疾病稳定率(DSR)入组入组进展或不可耐受进展或不可耐受随访随访治疗治疗化疗化疗方方案案Zappa et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 7561)7.SAKK19/05研究研究二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂All ptsWithout EGFR Exon 19&21 mutation ptsWithout EGFR Exon 19&21 mutation and NA ptsWith EGFR Exon 19&21 mutation pts1.00.80.

31、60.40.200 4 8 12 16 20 24 2832 36 40 44 48OSTime(months)EndpointsPhaseResultDSR at 12 weeksBE54.5%(44.264.4%)TTPBE4.1 months(2.95.5 months)TTPCT3.0 months(2.56.0 months)OSBoth14.1 months(10.719.0 months)lBE一线治疗转移非鳞一线治疗转移非鳞NSCLC患者进展后使用铂类继续化疗是有效的。患者进展后使用铂类继续化疗是有效的。lOS与既往一线化疗疗效类似与既往一线化疗疗效类似(OS14.1m)。Za

32、ppa et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 7561)结结果果7.SAKK19/05研究研究二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂8.NCCTGN0626：培美曲塞：培美曲塞(PEM)+索拉非尼索拉非尼(S)vs.PEM二线治疗晚期非鳞二线治疗晚期非鳞NSCLC患者的患者的期研究期研究8.Arandomizedphasestudyofpemetrexed(PEM)withorwithoutsorafenib(S)assecondlinetherapyinadvancednon-smallcelllungcancer(NSCL

33、C)ofnon-squamoushistology:NCCTGN0626studyMolina et al.J Clin Oncol 29:2011;(suppl;abstr 7513)二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂uB首要首要终点：点：PFSu次要次要终点：点：OS，肿瘤瘤缓解，不良事件解，不良事件Molina et al.J Clin Oncol 29:2011;(suppl;abstr 7513)培美曲塞培美曲塞500mg/m2,q21d索拉非尼索拉非尼400mgpobid21dn=49 培美曲塞培美曲塞500mg/m2q21dn=51l IIIB-期

34、非鳞期非鳞癌癌NSCLC，接，接受过一线标准受过一线标准治疗治疗l接受接受过标过标准一准一线线化化疗疗/化放化放疗疗lPS评评分分01分分1:1随机分随机分组组n=636评评估估DNA多多肽肽性性和和预预后相关性：后相关性：VEGFA,VEGFR1-3,FPGS,GGH,SLC19A1,TYMS方方案案8.NCCTGN0626研究研究二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂两两组之之间PFS、OS相似相似0369121518212403691215182124100806040200100806040200PFSOS%progression free and aliv

35、ePEM+S(43/49 events),median=3.4 months(95%CI:2.65.7)PEM(50/51 events),median=4.1 months(95%CI:1.65.7)Log-rank p=0.26monthsPEM+S(30/49 events),median=9.4 months(95%CI:5.919.5)PEM(43/51 events),median=10.4 months(95%CI:7.213.5)Log-rank p=0.24months%aliveCT+TTgenotypesofVEGFArs3025039wereassociatedwith

36、worsePFSinAthaninB(interactionp=0.03)Molina et al.J Clin Oncol 29:2011;(suppl;abstr 7513)结结果果8.NCCTGN0626研究研究二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂该研究没有达到主要终点，两组之间该研究没有达到主要终点，两组之间PFS、OS相似。相似。PEM+S组组3度非血液学不良事件显著增加度非血液学不良事件显著增加（76%vs.39%,p0.001）。）。VEGFA多肽性可能作为索拉非尼治疗预后不佳的预测因子。多肽性可能作为索拉非尼治疗预后不佳的预测因子。Molina e

37、t al.J Clin Oncol 29:2011;(suppl;abstr 7513)结结论论8.NCCTGN0626研究研究二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂lBeTa：二二线治治疗，OS没有没有显著著获益益lSAKK19/05：OS数据与既往一数据与既往一线化化疗疗效效类似似排除排除EGFR突突变人群后的人群后的OS与与总人群无差异人群无差异lNCCTGN0626两两组之之间PFS、OS相似相似TKI制剂在晚期制剂在晚期NSCLC中的应用中的应用小小结结二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂9.B-ANSCLC术后辅助恩度联合术

38、后辅助恩度联合NP方案与方案与单纯单纯NP方案对比的方案对比的期临床研究期临床研究9.UpdateofaPhase TrialofAdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostar(NPE)inPatientswithCompletelyResectedStageB-ANon-SmallCellLungCancer(NSCLC)二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素IB-IIIANSCLC术术后患者后患者PS0-2长长春瑞春瑞滨滨 25mg/m2 d1,d8；顺铂顺铂 80mg/

39、m2 d2-4恩度恩度 7.5mg/m2 d1-14；每；每21d为为1周期周期n=520例例长长春瑞春瑞滨滨 25mg/m2 d1,d8；顺铂顺铂80mg/m2 d2-4每每21d为为1周期周期n=517例例方方 案案1:1随机分随机分组组n=1037u首要终点：首要终点：OSu次要终点：次要终点：RFS、安全性、安全性二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素9.B-A NSCLC术后辅助恩度联合术后辅助恩度联合NP方案与单纯方案与单纯NP方案对比的方案对比的期临床研究期临床研究l恩度联合恩度联合NP组组184例、单纯例、单纯NP组组202

40、例患者复发或死亡。例患者复发或死亡。l恩度联合恩度联合NP组中位组中位RFS为为34.1个月，单纯个月，单纯NP组为组为30.3个月个月（P=0.1573）l因为大部分患者随访时间未达到因为大部分患者随访时间未达到5年，多数病人存活，所以尚不能比年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的中位生存时间。较二组的中位生存时间。l毒副反应：毒副反应：恩度联合恩度联合NP组心脏毒性略高于单纯组心脏毒性略高于单纯NP组，但并无显著性组，但并无显著性差异。差异。结 果果二、二、肺癌血管靶向治疗的探索肺癌血管靶向治疗的探索重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素9.B-A NSCLC术后辅助恩度联合术后辅助恩度

41、联合NP方案与单纯方案与单纯NP方案对比的方案对比的期临床研究期临床研究吉西他吉西他滨顺铂（GPGP）联合恩度及恩度合恩度及恩度维持治持治疗B/B/期非小期非小细胞肺癌胞肺癌的的临床床研究研究研究研究组长单位：四川大学位：四川大学华西医院西医院注册号：注册号：ChiCTR-TNC-00000162研究设计多中心，前瞻性，II期研究B/B/期期初治初治NSCLCNSCLCECOG0-2ECOG0-2（8585例）CR+PR+SDGPX2（85例100%）GP+恩度x2（48例57%）CR+PR+SD恩度维持（33例39%）p主要终点：PFSp次要终点：安全性，OS,DCRp独立专家组对疗效评审C

42、ONTENTS一、肺癌血管靶向治疗概述一、肺癌血管靶向治疗概述二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗贝伐单抗重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题评价标准评价标准评估方法评估方法三、肺癌血管靶向治疗的探索三、肺癌血管靶向治疗的探索TKI制剂制剂重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素l 评价标准评价标准 现多采用现多采用RECIST实体瘤评价标准进行疗效评价，依赖体积变化，而抗血实体瘤评价标准进行疗效评价，依赖体积变化，而抗血管生成治疗作用于肿瘤血管，多数不能迅速缩小肿瘤体积，因此往

43、往低估了管生成治疗作用于肿瘤血管，多数不能迅速缩小肿瘤体积，因此往往低估了疗效。疗效。l 评估方法评估方法 影像学（血流灌注、肿瘤中空洞、分子功能成像）：影像学（血流灌注、肿瘤中空洞、分子功能成像）：价格高昂价格高昂 形态学（形态学（MVD）：）：需获取肿瘤组织需获取肿瘤组织 临床症状（血压变化）：临床症状（血压变化）：不准确不准确 生物标志物（细胞因子、生物标志物（细胞因子、CECs、CTCs）：）：缺乏标准化缺乏标准化可成为监测抗血管生成良好可成为监测抗血管生成良好的标志物的标志物四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题四、肺癌

44、血管靶向治疗亟待解决的问题血管结构正常化与治疗时间窗血管结构正常化与治疗时间窗Huang G.J Cancer Res Clin Oncol.2010;136(8):1201-11.血管成熟指数（vs.Control）：D6和D9时，P0.05恩度治疗恩度治疗LLC缺氧染色（vs.Control）：D6时，P0.05临床前研究证据！临床前研究证据！临床研究证据！临床研究证据！Willett CG.Nat Med.2004 Feb;10(2):145-7.血管密度（vs.治疗前）：所有患者均明显减少（P0.05）第12天FDG摄取（vs.治疗前）：仅患者3明显下降（P0.05）BEV治疗直肠癌治

45、疗直肠癌周细胞覆盖率（vs.治疗前）：排除患者2时（P0.001）IFP：均有明显差异（P0.01）四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题血管结构正常化与治疗时间窗血管结构正常化与治疗时间窗发现DC101对放疗的增敏效果与其血管正常化增强肿瘤氧合的曲线一致。DC101治疗治疗U87胶质瘤胶质瘤Winkler F.Cancer Cell.2004 Dec;6(6):553-63.增强肿瘤氧合从而对增敏放疗的临床前研究证据！增强肿瘤氧合从而对增敏放疗的临床前研究证据！四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题同DC101一致，其对放疗的增敏最

46、佳效果出现在其血管正常化最大增强肿瘤氧合的那一天。BEV治疗横纹肌肉瘤治疗横纹肌肉瘤Myers AL.J Pediatr Surg.2010 Jun;45(6):1080-5.增强肿瘤氧合从而对增敏放疗的临床前研究证据！增强肿瘤氧合从而对增敏放疗的临床前研究证据！四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题抗血管药物恩度使用5天后，IHC、RT-PCR、Western Blot、免疫荧光及透射电镜均显示周细胞覆盖于肿瘤内皮细胞，数量增加.恩度使用5天后，肿瘤乏氧改善初步结论：恩度有肿瘤血管正常化效应肿瘤血管正常化时间窗始于用药后第5天四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题四

47、、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题血管结构正常化与治疗时间窗血管结构正常化与治疗时间窗动物实验结果临床效应临床试验适合患者入组，恩度用药5天后才开始化疗。利用CT成像观察血流灌注的变化已经通过伦理审查。小结：存在的问题小结：存在的问题1、抗血管生成治疗是否能够诱导周期性，或者持续性的血管正常化以配合抗血管生成治疗是否能够诱导周期性，或者持续性的血管正常化以配合化化疗，或疗，或分割放疗的进行。如果仅能诱导一次血管正常化，那么其对分割放疗的进行。如果仅能诱导一次血管正常化，那么其对随后的周期随后的周期化疗、或化疗、或常规分割放疗的增敏作用可能微不足道。常规分割放疗的增敏作用可能微不足道。2、其次，人体内诱导血管正常化的最佳剂量和时间窗尚不明确。目前血管正其次，人体内诱导血管正常化的最佳剂量和时间窗尚不明确。目前血管正常化的剂量和时间窗均为小鼠移植瘤试验中获得，然而药物在小鼠和人中的代常化的剂量和时间窗均为小鼠移植瘤试验中获得，然而药物在小鼠和人中的代谢、吸收均有明显差别谢、吸收均有明显差别。3、抗血管生成药物诱导血管正常化的机制仍有争议。抗血管生成药物诱导血管正常化的机制仍有争议。谢谢！