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1、糖皮质激素已经在临床上应用了半个多世纪，是临床应用最广的药物之一。几乎每一位临床医生都非常熟悉，不少医生在日常的医疗工作中积累了丰富的经验，并形成了各自的激素用药习惯。然而，临床上不正确或不合理使用激素的现象却非常泛滥。而且在激素的用法上，的确还存在一些似是而非的问题。因此，激素的临床运用，虽然不是一个新颖的问题，却是一个值得讨论的话题。第1页/共60页激素应用中一些似是而非的问题激素应用中一些似是而非的问题一位60kg体重需要用泼尼松每日0.5mg/kg的病人，有3种用法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能说谁是谁非吗？泼尼松10mg q.d（8Am
2、）与地塞米松1.5mg q.d（8Am）一样吗？一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8 mg，还是用甲基泼尼松龙40mg？每月肌注1次康宁克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感觉也很好，这种疗法对吗？第2页/共60页在激素临床应用中，就是有许许多多的,象这样似是而非的问题。虽然都可以获得控制症状的“满意”疗效，但是在长期的激素使用者中，却带来了不少远期不良反应的问题。因此，虽然每个医生都非常熟悉激素，但在日常的医疗工作中又有许多的医生在错误地或不合理地使用激素。第3页/共60页医源性肾上腺皮质功能亢进表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。这
3、些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻。这些大家都非常熟悉。第4页/共60页医源性肾上腺皮质功能不全：大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少。连续使用泼尼松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等。这种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关。第5页/共60页从下丘脑-垂体-肾上腺轴反应的角度认为，减药和撤药的速度根据激素的疗程而定。短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药。例如：激素疗程在7天之内者，可以迅速
4、撤药，而超过7天之内者，则需要先减药后撤药；泼尼松30mg/d2周者，可以每35日减少泼尼松5mg/d的剂量，泼尼松50mg/d8周者，则需要每1014日减少泼尼松5mg/d的剂量。地塞米松治疗者减药停药往往比较困难，而泼尼松治疗者减药停药一般比较顺利。第6页/共60页诱发和加重感染：长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散。常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。一般来说，小剂量激素（泼尼松10mg/d）主要起抗炎作用，不损伤机体抗感染的免疫功能；当泼尼松15mg/d时，可能出现结核菌素皮试假阴性，提示其可损伤机体抗感染的免疫功能。激素剂量愈大，疗程愈长，
5、诱发和加重感染的危险性愈高。第7页/共60页诱发和加重溃疡：消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有关。由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力。同时，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低。但是，在风湿病抗炎镇痛时，每日2片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。第8页/共60页骨质疏松与自发性骨折：骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关。特别是儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引起骨质疏松。因此，只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二磷酸盐制剂。第9页/共60
6、页无菌性骨坏死：接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处。骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成。骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（MRI）对股骨头坏死的早期诊断比较敏感。但由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此在医疗常规上，并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查。但如果激素治疗者有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共振检查，以便尽早发现和早期治疗。有学者认为，地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死。第10页/共60页对生殖功能的影响：糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月
7、经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗。激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复。妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍有争论。一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量30mg/d，对胎儿影响不大；而地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响。第11页/共60页对儿童生长发育的影响：糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是显而易见的。多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素（如每日泼尼松1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高。因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂、激素助减剂
8、等，以缩短激素疗程。第12页/共60页儿童生长发育的问题：不少临床医生采用一种“朴素的临床思维”治疗儿童风湿病。认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰胺“摧残”，因此对重症的儿童红斑狼疮，不忍心给予环磷酰胺治疗，而是长期靠激素维持，反而导致生长发育障碍。科学的临床思维是，环磷酰胺主要作用于活跃期的细胞（骨髓和生殖细胞），而对静止期的细胞并不敏感。儿童卵巢尚未发育排卵，仍处在静止期，因此对环磷酰胺的耐受性更佳。第13页/共60页儿童生长发育的问题：临床上几乎见不到因为儿童期使用过环磷酰胺，导致终身无月经的女性红斑狼疮患者。相反，我们每年均会遇见多例由于长期依靠激素治疗，导致生长发育障碍的儿童红斑狼疮
9、。这种现象值得我们深思。最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示，延长激素治疗是危险因素，而免疫抑制药治疗是保护性因素。因此我们呼吁，为了生长发育和控制病情，治疗儿童风湿病时，免疫抑制剂的应用指征放宽一点，而激素的剂量和疗程限紧一点。第14页/共60页行为与精神异常：过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发。即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常。其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。第15页/共60页巧妙应用激素，减少副作用 第16页/共60页当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。如果该疾病只需要很短疗程的激素，
10、如13天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用。第17页/共60页但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等，对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。否则，不但造成日后激素减药和停药困难，而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。第18页/共60页选用哪一种激素？选用哪一种激素？激素类药物按其作用时间的长短分为：短效激素：可的松、
11、氢化可的松中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙长效激素：地塞米松、倍他米松改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等复方制剂：泰必治第19页/共60页抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松。而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。长效激素长效激素 地塞米松地塞米松第20页/共60页短效激素（可的松、氢化可的松等）短效激素（可的松、氢化可的松等）虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危
12、害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。第21页/共60页临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素中效激素：泼尼松、泼尼松龙（缺药）、甲基泼尼松龙（美卓乐）。其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙（美卓乐）。对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，则应选用甲基泼尼松龙。第22页/共60页由于注射剂型的甲基泼尼松龙（40mg/支）在国内上市的时间甚短，许多临床医生习惯了使用静脉注射的地塞米松
13、。为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期副作用，以及降低日后激素减药的难度，我们呼吁要将这种不恰当的用药习惯纠正过来。危重的自身免疫性疾病（如狼疮危象），常常需要甲基泼尼松龙冲击治疗，每日剂量500mg1000mg，静脉滴注，每个疗程3日，然后减为标准的大剂量激素疗法。第23页/共60页如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用。首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜12点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾
14、上腺轴。口服中效激素口服中效激素第24页/共60页中效激素中效激素（泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙）夜间睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。有人戏称：“早上2片美卓乐，晚上1片西乐葆”。这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效和最大的胃肠道安全性。第25页/共60页Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松。Qd：如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。第26页/共60页Qod：将两日剂量的泼尼松合在
15、一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。第27页/共60页 因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素（泼尼松、美卓乐等），不应该选用长效激素（地塞米松等），更不应该使用“超长效”激素（康宁克通等）！第28页/共60页临床上常常遇见一些风湿病病人，曾经反复肌肉注射泰必治、康宁克通A、曲安奈德、得宝松或利美达松；在一些学术会议上，也可见到一些肌肉注射泰必治、康宁克通A、曲安奈德、得宝松或利
16、美达松治疗类风湿关节炎或系统性红斑狼疮的论文在会上交流。我们认为，这些均是不合理使用激素的现象。第29页/共60页康宁克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右。由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力。然而，在药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知。第30页/共60页泰必治是地塞米松和保泰松的复方制剂。前面谈过，抗风湿治疗的激素应选用中效激素，而非地塞米松；保泰松是一种非甾体抗炎药，虽有很强的
17、抗炎镇痛作用，但由于其严重的毒副反应，早已被我国列入淘汰药品。国产的保泰松早被勒令淘汰，有何理由继续使用进口的保泰松。因此，反复注射泰必治无疑是不明智的选择。第31页/共60页从下列几个方面来讨论激素的临床应用：激素的不良反应与用药对策激素在关节病的应用激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用甲基泼尼松龙冲击治疗的临床应用第32页/共60页激素在关节炎的治疗有2种用药途径：局部性用药（关节腔注射）全身性用药（口服）第33页/共60页关节腔注射激素的要点：对于寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注射12次得宝松有利于减轻滑膜炎症，但不主张反复使用。美国风湿病学会的类风湿关节炎治疗指南要求，关节
18、腔注射激素的间隔期3个月以上，每年不超过3次。关节腔注射激素的目的在于迅速控制滑膜炎，但对关节软骨是一个负面的影响。主张用得宝松，而不主张用康宁克通A、曲安奈德。第34页/共60页口服激素在关节病的应用激素治疗类风湿关节炎的历史肯定否定再肯定激素治疗类风湿关节炎的争议拒绝滥用合理使用激素激素在关节病的合理应用过渡性用药必要性用药第35页/共60页激素在关节病的合理应用强调小剂量激素泼尼松 10mg/d，或甲基泼尼松龙（美卓乐）8mg/d，进展型类风湿关节炎必须与甲氨蝶呤等慢作用药联合使用激素多主张作为过度性用药，不要过分依靠激素最新观点：激素治疗类风湿关节炎属DMARD？！寡关节受累者可以局部
19、注射激素第36页/共60页总的来说，激素是一个快作用药，具有快速起效的作用。主要用于缓解症状和控制急性期的病变。虽然它可以延缓类风湿关节炎的早期关节破坏，但真正控制疾病，主要靠慢作用药，因为长期使用激素副作用太大。美国ACR的观点也还是强调激素必须与MTX合用。第37页/共60页从下列几个方面来讨论激素的临床应用：激素的不良反应与用药对策激素在关节病的应用激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用甲基泼尼松龙冲击治疗的临床应用甲基泼尼松龙与泼尼松的区别第38页/共60页激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用：风湿病：系统性红斑狼疮，血管炎，皮肌炎等各种累及内脏的结缔组织病。其它系统：肾
20、小球肾炎肾病综合征，特发性血小板减少性紫癜，溶血性贫血等。严重的哮喘等也常需要使用较大剂量的激素。第39页/共60页标准的激素治疗大剂量激素疗法：每日12 mg/kg的泼尼松急性期可分3次口服，稳定后尽量改为每日1次8AM顿服，缓解后改为隔日1次。剂量1mg/kg者，6-8周开始减量，一般以每10天减10%的剂量，为了方便记忆，可每2周减1片激素。剂量2mg/kg者，应尽量在1-3周内将剂量减至1mg/kg。有学者主张当剂量减至0.5mg/kg时，维持2-3个月，以后再缓慢减药，实际应用时，应根据病情需要而定。第40页/共60页总体原则是：剂量和疗程因病情需要而定；避免过分依靠激素和延长疗程；
21、当出现减药，停药困难时，需要考虑的是加用激素助减剂（主要是免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。激素主要是控制急性期的活动性病变，不能从根本上控制疾病，因此要注意及时选用适当的免疫抑制剂。第41页/共60页从下列几个方面来讨论激素的临床应用：激素的不良反应与用药对策激素在关节病的应用激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用甲基泼尼松龙冲击治疗的临床应用第42页/共60页重症的风湿病需要大剂量激素，甚至冲击治疗第43页/共60页激素冲击疗法在危重风湿病中的应用对于危重风湿病，临床常需要超大剂量激素的冲击治疗。由于甲基泼尼松龙是最佳选择，因此也叫做甲基泼尼松龙（MP）冲击疗法。第44页/共60页甲
22、基泼尼松龙（MP）冲击疗法：疗法：MP 5001000mg，加入5%葡萄糖100200ml，静脉滴注12小时左右；疗程：每日1次，连续3天为一个疗程，病情笃重者的第一个疗程可用5天，疗程间隔期530天；MP冲击治疗间隔期用标准大剂量激素，即MP80mg/d大部分病人在12个疗程后病情可有转机，而改用标准的大剂量激素疗法，少数病人需要多个疗程才能使病人脱离险情。第45页/共60页MP冲击治疗对于风湿病的危象（如狼疮危象）疗效快，常有立竿见影，起死回生的效果。但是，由于其剂量高于常规大剂量激素的25倍，难免会存在一些副反应。有些临床医生不敢使用MP冲击治疗，使病人失去了抢救的时机；另一些医生则大胆
23、地使用MP冲击治疗，而不懂得其副反应的防治，冒险用药。第46页/共60页另外，需要注意的是，激素冲击治疗只能暂时缓解急性期的炎症性病变，不能从根本上控制病情；因此，需要加用治疗风湿病的慢作用药，如环磷酰胺等；激素冲击治疗在危重风湿病中，很大程度上是为了缓解急性期症状，为抢救治疗创造条件。第47页/共60页MP冲击副反应的防治：MP冲击疗法的副反应包括：高血压与水钠潴留；上消化道大出血；精神症状；感染等。第48页/共60页防止MP冲击治疗的副反应的措施水钠潴留：MP冲击治疗期间，须每日记24小时尿量，用药日住院医生或值班医生须在中午、下午下班前和晚上睡觉前询问病人的尿量，并与昨日尿量作比较。MP
24、冲击日的尿量最好有1500ml以上，否则需加用利尿剂，如速尿静脉注射。对于高度水肿、大量腹水、心功能不全等情况的病人，须在MP冲击治疗之前先进行透析脱水和补充白蛋白或血浆。第49页/共60页高血压：MP冲击治疗前测基础血压，MP开始滴注后每2小时测血压1次，有高血压者应更密切监测血压。必要时可在静脉滴注MP的同时，另一管滴注降压药。第50页/共60页上消化道大出血：MP冲击治疗的病人均为危重病人，如果合并上消化道大出血无疑是雪上加霜。我们常规在MP冲击治疗日，加用静脉注射质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂。多年来未见因MP冲击治疗导致的上消化道大出血。第51页/共60页精神症状：部分病人在MP冲击治
25、疗后表现比较兴奋或失眠，仅极少数出现精神分裂症症状。因此在MP冲击治疗期间需注意病人的精神反应，加强护理，对于兴奋和失眠者可给予普通的镇静药。确实有精神症状者，须按精神病护理，并给抗精神病药物。第52页/共60页感染：一般来说，由于MP冲击治疗导致免疫功能下降而继发的感染，多在冲击治疗后的12周才出现。不论如何，MP冲击治疗的病人，一旦出现发热，必须立即做血培养，然后给予广谱抗生素。第53页/共60页但对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗生素，因为抗生素不能预防免疫抑制者的感染。按照我们的经验，预防性地使用抗生素，尤其是预防性使用二线或三线抗生素的狼疮危象者，最终多死于感染。在没有预防性使
26、用抗生素的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等，此时抗生素效果多很好。若预防性使用二线或三线抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感染的菌种复杂化。第54页/共60页然而，有时危重风湿病伴发热者，MP冲击治疗后体温再次升高，医生们常常为此纳闷，究竟是感染性发热，还是风湿病性发热。根据我们的体会，多数风湿病性发热在MP连续冲击3天后，体温多可维持正常5天以上，如果在5天之内再次发热，多是感染性发热。这只是一个粗略的估计，临床上必须根据病人的伴随症状等仔细分析和判断。第55页/共60页风湿科激素冲击治疗的指征系统性红斑狼疮严重的中枢神经系统损害急进性狼疮性肾炎严重血管炎严重的狼疮性肺炎严重的血液系统损害：溶血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症其它：非感染性高热、严重心肌炎、严重狼疮性 肝炎等等。第56页/共60页系统性坏死性血管炎：各种血管炎的急性期，在危及到生命、重要脏器功能、肢体功能、非感染性发热等时，均是激素冲击治疗的指征。韦格纳肉芽肿结节性多动脉炎显微镜下多血管炎等等第57页/共60页皮肌炎与多发性肌炎严重间质性肺炎吞咽困难严重的肌无力第58页/共60页其它：严重的类风湿关节炎、类风湿血管炎；严重的混合性结缔组织病；严重的干燥综合征（如间质性肺炎低氧血症）；严重的脂膜炎、白塞病等。第59页/共60页感谢您的观看！第60页/共60页