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1、制剂处方变更及改换产地制剂处方变更及改换产地的一般的一般(ybn)要求要求主讲人：王亚敏讲习(jingx)组：吕 东、张玉琥药品(yopn)审评中心2005年5月第一页，共五十页。目录目录(ml)前言 变更技术分类的设定 制剂处方变更 制剂产地变更 申报(shnbo)资料的整理 总结第二页，共五十页。前言前言(qin yn)补充申请 药品上市(shng sh)后，持证人根据其后续进行的研 发工作、临床使用信息以及商业等其它方 面的考虑向药品监管理机构提出相应的申 请，一般称之为补充申请，是完善药品注 册工作的重要内容。现 状 申报量不断增加，其中进口药品处方变 更及产地变更有代表性 不同国家或
2、地区对补充申请注册管理和 技术要求存在差异 国内缺乏明确的技术要求 第三页，共五十页。前言前言(qin yn)选择代表 制剂处方变更及产地变更重点介绍 变更的技术分类（对产品品质的影响？）各项变更研究工作的基本思路及重点需要 关注的问题 各项变更研究工作的一般技术要求我们的希望(xwng)尽可能提供有益的参考和帮助。第四页，共五十页。变更技术变更技术(jsh)分类的设定分类的设定依据变更对产品质量、安全性、有效性产生(chnshng)的影响，补充申请分为三类考虑国内药品注册管理和生产(shngchn)现状补充申请技术评价的核心：技术分类EMEAFDATGA第五页，共五十页。较大变更显著变化通过
3、系统的研究工作证明变更对产品品质没有生产负面影响（单凭药学研究工作可能无法完全证明，可能需要生物学研究工作等）中度变更限定条件的变化通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响（一般通过药学研究工作）微小变更限定条件的微小变化凭借经验、药学方面研究工作可以证明对产品品质基本不产生影响第六页，共五十页。制剂处方制剂处方(chfng)变更变更 变更(bingng)辅料用量 变更辅料种类 变更辅料来源、型号或级别对产品质量对产品质量(chn pn zh lin)、安全性、有效、安全性、有效性的影响性的影响类变更 证明变更对产品品质不产生影响类变更 证明对产品品质不产生负面影响第七页，共五十页。具体
4、变更情况1 普通固体制剂崩解剂：淀粉6（w/w），其他为2（w/w）包衣(bo y)液：组成不变，2（w/w）润滑剂：硬脂酸美、硬脂酸钙0.5（w/w），其他2（w/w）助流剂：滑石粉2（w/w），其他2（w/w）片剂填充剂：10（w/w）；对于治疗指数窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，调整幅度5（w/w）制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有类变更类变更(bingng)：变更：变更(bingng)辅料用辅料用量量第八页，共五十页。改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变，用量变更10（w/w）删除或降低着色剂用量2 口服缓冲/控释剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论(ll
5、n)重量计 算，10（w/w）释药控制性辅料：以原处方中释药控制辅料总量计 算，10（w/w）。对于治疗指数窄的药物，5（w/w）。删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中 的一种或多种组分。类变更类变更(bingng)：变更：变更(bingng)辅料用辅料用量量第九页，共五十页。类变更类变更(bingng)：变更：变更(bingng)辅料用辅料用量量3 半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药制剂 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。辅料用量：10（w/w）4非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等）删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。处方中增粘剂：10（w/w）其它辅料：应不
6、属于可能影响药物(yow)体内吸收的，用量变更幅度参照增粘剂用量变更。5注射剂 苯甲醇用量变更：1（w/w）第十页，共五十页。类变更类变更(bingng)：变更：变更(bingng)辅料用量辅料用量 前提条件 1 变更前后(qinhu)药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸 收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。2 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加 严格。第十一页，共五十页。类变更类变更(bingng)：变更：变更(bingng)辅料用辅料用量量 研究(ynji)验证工作 1 说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。2 对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后 药物溶出
7、/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重 要理化参数或指标保持一致。项目的选择？项目的选择？剂型特性、药物性质 口服固体制剂口服固体制剂 变更前后溶出、释放行为相似性 缓释、控制制剂：三种不同介质（水、0.1N HCl、药 典规定的pH4.5、pH6.8的缓冲液）肠溶制剂：0.1N HCl（2hr）pH4.5至7.5缓冲液第十二页，共五十页。药物以混悬状态药物以混悬状态(zhungti)在半固体制剂、液体制剂在半固体制剂、液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致 变更前后药品释放行为（半固体制剂）3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。4 对至少12批生产规模产品或在GM
8、P车间生产的样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。类变更类变更(bingng)：变更：变更(bingng)辅料用辅料用量量第十三页，共五十页。咪唑咪唑(m zu)立宾立宾片片【申请事项】调整乳糖用量（3.3）增加薄膜包衣工艺（3.3）片剂表面(biomin)抛光片芯变更前变更后咪唑立宾25.0mg25.0mg无水乳糖91.5mg86.5mg辅料A20.0mg20.0mg辅料B10.0mg10.0mg润滑剂3.5mg3.5mg欧巴代包衣/5mg巴西棕榈蜡/微量第十四页，共五十页。【研究【研究(ynji)工作工作】变更前后溶出比较研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6
9、.8四种介质中溶出曲线 基本一致 三批产品检验报告书 稳定性实验 三批中试产品经40/RH75加速(ji s)实验6个月，各 项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一致。不需要进行人体生物等效性实验。溶出度和含量测定方法的方法学验证。第十五页，共五十页。类变更：变更辅料来源、型号类变更：变更辅料来源、型号(xngho)或级或级别别 具体变更情况 用同样功能特性的辅料替代另一种辅料 植物源性或合成辅料替代动物源性辅料 玉米淀粉替代小麦淀粉 一种型号辅料替代另一种型号相同辅料 前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收 和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。除产品外形(wi
10、xn)外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。辅料的功能特性一致。第十六页，共五十页。研究验证工作 同变更辅料用量注意！此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放行为改变（一般伴随用量改变）。此时(c sh)变更研究思路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中类变更是一致的！类变更：变更辅料来源、型号类变更：变更辅料来源、型号(xngho)或级别或级别第十七页，共五十页。类变更类变更(bingng)：变更：变更(bingng)辅料种辅料种类类具体变更情况增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方中含量不多于2（w/w）或2（w/v）固体制剂增加水溶
11、性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严 格。研究(ynji)验证工作 同变更辅料用量第十八页，共五十页。类变更类变更(bingng)具体变更情况缓释控制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10，或释药控释性辅料种类发生变化普通片剂处方中辅料种类、用量发生(fshng)重大变化半固体制剂添加了新的渗透促进剂制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变注射剂除苯甲醇用量外，辅料种类、用量发生变更共性！对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证工作第
12、十九页，共五十页。类变更类变更(bingng)研究验证工作 1 说明处方变更必要性，证明处方变更的合理性。如涉 及生产过程变更，对新生产过程进行研究验证。2 根据变更情况、制剂特点、药物性质，对变更前后药 品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起产品 与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变。例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂 证明变更前后有效部位(bwi)药物沉积量未发生改变。如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分 析杂质的毒性。第二十页，共五十页。3 三批样品符合现行(xinxng)质量标准的检验报告书。如标准其他项目同时变更，需进行有关研究。4 对至少13批生产规模产品或
13、在GMP车生产的样品进 行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性 情况进行比较。5 考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。如申 请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析，提供翔实的依据。如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。类变更(bingng)第二十一页，共五十页。某药分散片【申请事项】生产无法放大申请处方变更 问题：工艺(gngy)不易控制 颗粒流动相差 压片粘冲 崩解时间在3min以上原处方现处方处方组成药物 250g填充剂A 77g交联PVP 60g甜味剂 3g微晶纤维素 80g低取代羟丙基纤维素 30g药物 250g填充剂A 150g交联PVP 20g甜味剂 3
14、g微晶纤维素 50g低取代羟丙基纤维素 30g硬脂酸镁 适量制粒用水制粒粒2040乙醇制第二十二页，共五十页。变更变更(bingng)及分析及分析原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的辅料 替代。为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。崩解剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微晶纤维素用量。制粒溶剂采用水可能(knng)影响亲水性崩解剂的特 性，改用乙醇制粒。修改前后的处方存在明显差异！第二十三页，共五十页。药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。对药物溶出行为的影响？对药物溶出行为的影响？处方及工艺改变
15、前后样品(yngpn)溶出曲线基本一致。有关物质变化情况有关物质变化情况 无明显变化。稳定性情况？稳定性情况？改变处方及工艺后三批样品室温放置19个月基本稳 定。经与原稳定性实验资料比较，有效期与原产品 一 致（二年）。生物等效性情况？生物等效性情况？人体生物等效性实验结果提示变更前后产品生物等 效。第二十四页，共五十页。DT滴眼液【申请事项】变更处方 卡泊姆934P 卡泊姆974P 增加防腐剂 硼酸和NLS 修订质量标准 结合态DT量降低30，游离态药物增加【重点关注】本品为DT与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物缓释提高疗效。变更处方引起结合态DT减少，游离态DT增加 产品的药代动力学
16、行为改变？眼睛刺激改变？（新辅料NLS临床(ln chun)前安全性资料）临床疗效改变？药学方面改变？第二十五页，共五十页。【研究工作】说明了处方变更原因及对产品的影响（NLS、硼 酸、pH调节剂等离子强度变化引起游离DT增加）变更前后产品质量比较（pH、游离/结合DT、粘 度）三批产品检验报告书及复核报告 三批中试产品40/RH75加速实验6个月及2524个 月稳定性资料，有效期二年。NLS临床前安全性研究资料（包括(boku)家兔眼局部刺 激实验及长期毒性实验）第二十六页，共五十页。【研究工作（续）】DT滴眼液眼部刺激性实验(shyn)国外临床研究 提示变更前后两种产品临床疗效相当 综合分
17、析，变更辅料后产品国内使用有效性与变更前产品无明显差异，安全性可以接受。第二十七页，共五十页。MZQ缓释片【申请事项】变更处方及制备工艺 微晶纤维素用量由202mg改为207mg类变更缓释颗 粒包衣材料乙基纤维素用量由1020mg改为69mg 类变更【研究工作】变更前后(qinhu)三批产品释放比较研究 变更后三批产品检验报告书及复核报告 变更后三批中试产品40/RH75加速实验6个月 及25/RH60放置12个月，并与原产品进行了比 较，支持有效期三年。第二十八页，共五十页。【研究工作（续）】？EC是控制本品药物释放的关键辅料，用量改变是否需要进行生物等效性实验？用水制粒颗粒表面比水/异丙醇
18、制粒光滑，根据颗粒表面积测定结果减少EC用量，实际颗粒单位面积上EC量没有改变。pH1.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四种释放介质中新旧产品药物释放曲线基本一致。主要作用机制(jzh)为对溃疡组织的局部作用。第二十九页，共五十页。变更(bingng)类变更(bingng)注册情况是符合(fh)前提条件类变更是类变更否第三十页，共五十页。研究工作需要研究工作需要(xyo)关注的因素关注的因素 变更涉及的辅料是否为影响制剂变更涉及的辅料是否为影响制剂(zhj)(zhj)药物溶出药物溶出/释放释放 行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的关行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的关 键性辅料
19、键性辅料 填充剂等非释药控制性辅料变更 释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用 量等变更 药物释放行为 体内生物利用度等经皮给药制剂的渗透促进剂种类或用量变更对药物皮肤渗透量影响大 第三十一页，共五十页。研究工作需要关注研究工作需要关注(gunzh)的因素的因素 辅料辅料 关注新辅料是否可能显著影响产品在肠胃 道排空或吸收 关注辅料性质（HPMC K4MHPMCE4M）生产药品所需辅料必须符合药用要求 不得(bu de)使用需要进行病毒安全性情况评估的人源或 动物源性的新辅料，避免使用可能涉及BSE问题 的动物源性的新辅料第三十二页，共五十页。研究工作需要研究工作需要(xyo)关注的因素关注的因
20、素 制剂的特性制剂的特性 对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。缓解、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓解释放，生产和质控难度大，一般认为缓释、控释制剂处方变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其(yuq)是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题。第三十三页，共五十页。研究工作研究工作(gngzu)需要关注的因素需要关注的因素 药物的生物学性质药物的生物学性质 对评价制剂变更对体内吸收速度与程度的影响有帮助 药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗指数情况 对于治疗指数窄的药
21、物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要(xyo)进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。药品中活性物质是否为不被全身或局部吸收 第三十四页，共五十页。药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况 药物如为线性动力学且完全吸收 药物为非线性动力学模式 处方(chfng)及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内血药水平显著波动 需要进行全面的研究第三十五页，共五十页。制剂制剂(zhj)产地变更产地变更 改变药品(yopn)生产地点 改变药品中间环节的生产地点对产品质量对产品质量(chn pn zh lin)、安全性、有、安全性、有效性的影响效性的影响类变更 证明变
22、更对产品品质不产生影响类变更 证明对产品品质不产生负面影响第三十六页，共五十页。变更产地对药品生产变更产地对药品生产(shngchn)的影响的影响 硬件（生产设备、环境等）差异 软件（人员情况(qngkung)）差异 GMP执行情况差异 影响大小还与制剂特性有关影响大小还与制剂特性有关 变更产地需要进行相应的研究验证工作变更产地需要进行相应的研究验证工作 总体上，除生产设备外，变更产地药品处方及制备工艺等没有改变，包括辅料、溶剂、生产过程的中控标准和方法等需保持一致。第三十七页，共五十页。类变更类变更(bingng)前提条件1变更前后药物溶出/释放行为一致，或药品与体 内吸收或疗效有关的重要理
23、化(lhu)参数或指标保持 一致。2药品不属于无菌制剂，也不属于任何给药途径 使用的缓释、控释制剂。3新产地已获GMP认证，该变更已获得生产国或地 区药品主管当局批准。第三十八页，共五十页。类变更类变更(bingng)研究验证工作1详细说明新产地生产和操作过程情况。对调整或使用的新设备，需按GMP基本原则进行(jnxng)验证。2 对变更前后至少二批中试规模产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或药品与体内吸收或疗效有关的物理性质没有改变。证明新产地药品杂质情况（个数、含量）与原产地一致的或在相同的范围，未产生新的杂质。3新产地三批样品的检验报告书。4 新产地1-3批生产规模
24、或在符合GMP条件的车间生产的药品进行3-6个月的加速及长期留样实验，并与原产地产品稳定性情况进行比较。第三十九页，共五十页。拉米夫定片【申请事项】变更包装产地（澳大利亚）【研究工作】变更后包装厂符合GMP的证明文件 近期三批产品检验报告书 变更后包装厂三批中试(zhn sh)产品40/RH75加速实验6个月数据，并与原产品进行了比较，支持有效期三年。第四十页，共五十页。类变更类变更(bingng)具体变更情况 新产地杂质情况与原产地产品不同 产生新的杂质等 任何给药途径的缓释、控释制剂生产地点的变更 其他改变 研究验证工作(gngzu)1申明新旧产地药品生产过程和生产中质量控制方法是一致的。
25、如生产过程有任何不同，需详细说明。2 详细说明新旧产地生产情况。第四十一页，共五十页。类变更类变更(bingng)3新产地生产过程有关验证资料，证明新产地药品生产、过程控制符合原产品注册时的要求，终产品质量符合标准的规定。如药品生产质量控制方法发生改变，需进行(jnxng)方法学验证研究。4根据剂型特性，药物性质，选择适当项目对变更前后药品进行比较性研究，证明药品产地变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变。如研究发现产地变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。第四十二页，共五十页。类变更类变更(bingng)5新产地三批产品检验报告书。6对新产地1-3批生产规模或在符合GM
26、P条件的车间生产的药品进行3-6个月的加速及长期留样实验，并与原产地产品稳定性情况进行比较。7对于(duy)全身给药的缓释、控释等特殊释放制剂，由于变更产地可能对药品产生较显著的影响，需要进行比较全面的研究和验证工作，需考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。如有充分的理由和依据，申请免除生物等效实验，需进行翔实的研究和分析。如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。第四十三页，共五十页。申报资料申报资料(zlio)的整理的整理 资料2证明性文件 资料5修订后的说明书样稿 资料6修订后的包装标签样稿 资料7处方及工艺研究 说明处方变更情况，相关(xinggun)研究资料，相应的 制备工艺
27、等。变更处方无研究过程 资料9质量研究资料 质量比较性研究资料，如溶出、释放比较研 究实验，有关物质比较研究，粒度及分布比较 研究等。第四十四页，共五十页。申报资料申报资料(zlio)的整理的整理 未提供，或未提供充分的比较性研究资料 未提供标准中有关检查方法的验证资料 资料10标准修订情况及起草说明 资料11变更后产品检验报告书 资料12使用的新辅料来源及药用标准 未提供新辅料来源、标准 资料14稳定性实验资料 变更后产品(chnpn)加速、长期留样等考察情况 变更前产品稳定性实验资料进行比较 未提供变更前药品稳定性实验资料第四十五页，共五十页。申报申报(shnbo)资料的整理资料的整理 资
28、料16有关安全性实验资料 如新辅料的安全性资料 如变更后产品的安全性资料 未提供新辅料的安全性资料 资料23有关临床(ln chun)研究资料（BE/临床(ln chun)验证）未提供有关临床研究资料 未从技术方面对免除临床研究进行阐述和分析第四十六页，共五十页。申报资料申报资料(zlio)的整理的整理 资料16有关安全性实验资料 如新辅料的安全性资料 如变更后产品的安全性资料 未提供新辅料的安全性资料 资料23有关临床研究资料（BE/临床验证(ynzhng)）未提供有关临床研究资料申请免除临床研究，未提供支持性资料或不够充分第四十七页，共五十页。总结总结(zngji)补充申请为进一步完善药品
29、注册提供了有效的途径。补充申请技术评价(pngji)的核心：技术分类 全面和综合评价各类变更对药品质量、安全性、有效性的影响是补充申请研究的基本思路和基本原则。补充申请研究工作的主体是申办人，加强对变更的自我评估。第四十八页，共五十页。希望我们的工作能为补充申请研究及注册提供有益的借鉴(jijin)和帮助！希望(xwng)加强彼此的沟通和交流！第四十九页，共五十页。内容(nirng)总结制剂处方变更及改换产地的一般要求。补充申请技术评价的核心：技术分类。玉米淀粉替代小麦淀粉。三批中试产品40/RH75加速实验6个月及2524个。粒包衣材料乙基纤维素用量由1020mg改为69mg。经皮给药制剂的渗透促进剂种类或用量变更对药物皮肤(p f)渗透量影响大。药物最小有效水平与最小中毒水平之间的。处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内血药水平显著波动。需要进行全面的研究第五十页，共五十页。