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1、儿童儿童(r tng)(r tng)抗生素相关性腹泻诊治策略抗生素相关性腹泻诊治策略第一页，共五十五页。抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻(fxi)(fxi)Antibiotic Associated Diarrhea，简称简称AAD应用抗菌药物后继发的腹泻应用抗菌药物后继发的腹泻(fxi)(fxi)抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎第二页，共五十五页。抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻(fxi)(fxi)临床诊断(zhndun)近期曾应用或正在应用抗生素，出现腹泻，可伴大便性状改变如水样便、血便、粘液脓血便或见斑块条索状伪膜，可合并下列情况之一:1.发热38。2.腹
2、痛或腹部压痛、反跳痛。3.周围血白细胞升高。第三页，共五十五页。抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻(fxi)(fxi)病原学诊断临床诊断基础上，符合下述三条之一即可诊断。1.大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。2.如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出血，或见到2mm-20mm灰黄(白)色斑块伪膜。3.细菌毒素测定证实。说明：1.急性腹泻次数3次/24小时(xiosh)。2.应排除慢性肠炎急性发作或急性胃肠道感染及非感染性原因所致的腹泻。第四页，共五十五页。第五页，共五十五页。儿童儿童(r tng)(r tng)AAD患病率患病率第六页，共五十五页。儿科病房儿科病房AAD危险
3、因素分析危险因素分析吴芝兰吴芝兰吴芝兰吴芝兰.儿科药学儿科药学儿科药学儿科药学(yo xu)(yo xu)杂志杂志杂志杂志2008,14:17-192008,14:17-192005年年1月月-2008年年1月月因感染性疾病住院患儿因感染性疾病住院患儿纳入病例数纳入病例数 1924例例年龄年龄1月月15岁岁男男998，女，女926危重危重(wi zhng)296，普通，普通1628第七页，共五十五页。儿科儿科(r k)(r k)病房病房AAD危险因素分析危险因素分析吴芝兰吴芝兰吴芝兰吴芝兰.儿科药学杂志儿科药学杂志儿科药学杂志儿科药学杂志2008,14:17-192008,14:17-19患病
4、率：患病率：9.36%(180/1924)危重危重(wi zhng)患者患者 35.1%(104/296)普通患者普通患者 4.70%(76/1628)180例例AAD患者中患者中:1月月6月月 68例例 (37.8%)1岁岁 89例例 (49.4%)3岁岁 15例例 (8.3%)6岁岁 5例例 (2.8%)15岁岁 3例例 (1.7%)87.2%第八页，共五十五页。儿科病房儿科病房AAD危险因素分析危险因素分析(fnx)(fnx)吴芝兰吴芝兰吴芝兰吴芝兰.儿科药学杂志儿科药学杂志儿科药学杂志儿科药学杂志2008,14:17-192008,14:17-19 第九页，共五十五页。儿科病房儿科病房
5、AAD危险因素分析危险因素分析(fnx)(fnx)吴芝兰吴芝兰吴芝兰吴芝兰.儿科药学杂志儿科药学杂志儿科药学杂志儿科药学杂志2008,14:17-192008,14:17-19第十页，共五十五页。儿科儿科(r k)(r k)门诊门诊AAD患病率患病率总数总数(n=650;1 mo15 yrs)11%(500 beds(NNIS 1987 2001)第十七页，共五十五页。出院出院(ch yun)(ch yun)病人中发生病人中发生CDAD者者McDonald,Emerg Infect Dis 2006第十八页，共五十五页。临床表现和并发症临床表现和并发症无症状携带者无症状携带者腹泻（轻腹泻（轻中
6、）中）伪膜性肠炎伪膜性肠炎(结肠镜检查结肠镜检查(jinch)中毒性巨结肠（放射影像学）中毒性巨结肠（放射影像学）肠穿孔、腹膜炎肠穿孔、腹膜炎败血症、中毒性肠麻痹败血症、中毒性肠麻痹第十九页，共五十五页。CD携带者携带者新生儿新生儿1岁健康儿童：岁健康儿童：15%-70%正常成人正常成人(chng rn)：90血性腹泻血性腹泻80%抗生素应用抗生素应用(yngyng)时时（尤其是应用（尤其是应用4-5天）天）20%停用抗生素后停用抗生素后多为多为4周内，最长周内，最长12周周第二十五页，共五十五页。医院内感染医院内感染(gnrn)(gnrn)CDAD无症状携带者常见无症状携带者常见无症状携带者
7、常见无症状携带者常见第二十六页，共五十五页。第二十七页，共五十五页。胡云建.中国医学科学院学报(xubo).2008;30(5):618-621长期长期(chngq)使用抗使用抗生素生素肠道正常菌群平衡被破坏艰难梭菌过度生长毒素A（肠毒素）毒素B（细胞毒素）CDAD发病发病(f bng)(f bng)机制机制第二十八页，共五十五页。第二十九页，共五十五页。Pathogenicity LocustcdDtcdBtcdBtcdEtcdAtcdAtcdCcdtA cdtBBinary toxinSpigaglia P and Mastrantonio P.J Clin Microbiol.2002
8、Sep;40(9):3470-5.MacCannell DR,et al.J Clin Microbiol 2006;44:2147-52CD主要主要(zhyo)(zhyo)(zhyo)(zhyo)致病因子致病因子第三十页，共五十五页。CD致病因子致病因子(ynz)(ynz)肠毒素肠毒素:toxin A(TcdA)细胞毒素细胞毒素:toxin B(TcdB)Binary toxin(CDT)编码编码(bin m)在不同基因在不同基因:cdtA cdtB阻断肌动蛋白合成而诱导细胞死亡，介导毒素与细胞结合阻断肌动蛋白合成而诱导细胞死亡，介导毒素与细胞结合l对白细胞有趋化作用对白细胞有趋化作用l肠壁
9、炎症肠壁炎症(ynzhng)(ynzhng)l渗出渗出l出血出血l坏死坏死l动物无显著致病作用动物无显著致病作用l是人类的肠毒素是人类的肠毒素l直接破坏肠壁细胞直接破坏肠壁细胞第三十一页，共五十五页。胡云建.中国医学科学院学报(xubo).2008;30(5):618-621长期长期(chngq)使用使用抗生素抗生素肠道正常菌群平衡被破坏艰难梭菌过度生长毒素A（肠毒素）毒素B（细胞毒素）对白细胞有趋化作用，引起肠壁炎症、渗出、出血及坏死 直接破坏肠壁细胞，导致伪膜形成CDADCDAD发病发病(f bng)(f bng)机制机制第三十二页，共五十五页。CDAD肠黏膜肠黏膜(ninm)(ninm)
10、第三十三页，共五十五页。CDAD病理病理(bngl)(bngl)特征特征第三十四页，共五十五页。CD新菌株新菌株高毒力菌株高毒力菌株:限制性内切酶分型：限制性内切酶分型：BI、PFGE分型：分型：NAPI、PCR核糖体分型：核糖体分型：027、毒素分型：、毒素分型：(B1NAPI027毒素毒素型型)tcdC基因缺失，毒素基因缺失，毒素A A和毒素和毒素B B高表达高表达(biod)(biod)，产毒性增加，产毒性增加1616、2323倍倍Binary toxin对氟喹酮高度耐药对氟喹酮高度耐药Warny,Lancet 2005第三十五页，共五十五页。CDAD天然免疫天然免疫(tinrnminy
11、)(tinrnminy)反应反应毒素激活吞噬细胞毒素激活吞噬细胞多形核白细胞和巨噬细胞激活多形核白细胞和巨噬细胞激活NF-kB和有丝分裂原激活蛋白（和有丝分裂原激活蛋白（MAP）激酶信号）激酶信号(xnho)细胞因子（细胞因子（IL-8,IL-1）IL-8启动子启动子SNP与与CDAD症状相关症状相关动物实验：动物实验：anti-CD18mAb对毒素介导黏膜损伤有保护作对毒素介导黏膜损伤有保护作用用第三十六页，共五十五页。CDAD:适应性免疫适应性免疫(miny)(miny)反应反应人群中人群中60%具有高水平血清具有高水平血清CD毒素毒素-IgG和结肠和结肠抗抗CD毒素毒素-IgA动物实验显
12、示抗毒素免疫具有保护作用动物实验显示抗毒素免疫具有保护作用(zuyng)机体免疫反应是机体免疫反应是CD感染临床预后的关键因素感染临床预后的关键因素第三十七页，共五十五页。无症状携带者血清抗毒素无症状携带者血清抗毒素A抗体抗体(kngt)(kngt)IgG水水平平Kyne,et al.NEMJ 2000,342:390第三十八页，共五十五页。毒素毒素A抗体抗体IgG水平水平(shupng)(shupng)与与CDAD复发复发Kyne,et al.Lancet 2001第三十九页，共五十五页。CDAD的诊断的诊断(zhndun)(zhndun)本病可发生于任何年龄本病可发生于任何年龄特别在应用抗
13、生素过程中特别在应用抗生素过程中如果出现非特异性腹泻、腹胀、腹痛、发热、如果出现非特异性腹泻、腹胀、腹痛、发热、白细胞升高等现象，应高度怀疑白细胞升高等现象，应高度怀疑CDAD可能可能及时及时(jsh)进行进行粪便细菌培养，粪便细菌培养，粪便细菌培养，粪便细菌培养，C.difficile毒素鉴毒素鉴毒素鉴毒素鉴定及结肠镜检查定及结肠镜检查定及结肠镜检查定及结肠镜检查可明确诊断可明确诊断第四十页，共五十五页。CDAD的诊断的诊断(zhndun)(zhndun)方法方法内镜（伪膜性结肠炎）内镜（伪膜性结肠炎）粪培养粪培养（CCFA）细胞培养毒素细胞培养毒素(d s)试验试验毒素测定毒素测定（EIA
14、）毒素基因检测毒素基因检测（PCR）第四十一页，共五十五页。各种各种(zhn)(zhn)诊断方法的临床意义诊断方法的临床意义第四十二页，共五十五页。CDAD治疗治疗(zhlio)(zhlio)策略策略第四十三页，共五十五页。CDAD抗生素治疗抗生素治疗(zhlio)(zhlio)万古霉素万古霉素适用于中重度病人适用于中重度病人(bngrn)，疗程，疗程714天，天，24天后症天后症状可消失状可消失甲硝唑甲硝唑，疗程，疗程714天天第四十四页，共五十五页。病情病情治愈率治愈率(%)P MtzVanco 轻轻 37/41(90)39/40(98)0.36 重重 29/38(76)30/31(97)
15、0.02复发率复发率(%)9/66(14)5/69(7)0.27第四十五页，共五十五页。CDAD复发复发(f f)(f f)复发率复发率 20%(5%to 66%)导致复发的危险因素导致复发的危险因素既往既往(j wn)(j wn)复发次数复发次数 应用额外的抗生素应用额外的抗生素一些特定菌株感染一些特定菌株感染治疗治疗4 4周后毒素持续阳性周后毒素持续阳性第四十六页，共五十五页。复发性复发性CDAD的治疗的治疗(zhlio)(zhlio)Monagan T,et al.Gut 2008,57:850-860Monagan T,et al.Gut 2008,57:850-860第四十七页，共五
16、十五页。CDAD治疗治疗(zhlio)(zhlio)策略策略第四十八页，共五十五页。研究研究研究研究(ynji)(ynji)方法：方法：方法：方法：蒙脱石散稀释液（1ml）1：21：41：81：161：321：641：1281：256+37孵化(fhu)1h离心(lxn)取上清用ELISA法对毒素进行测定含毒素的无菌上清液（1ml）结果判定：结果判定：结果判定：结果判定：根据颜色反应强度推断毒素的存在情况，分值在根据颜色反应强度推断毒素的存在情况，分值在根据颜色反应强度推断毒素的存在情况，分值在根据颜色反应强度推断毒素的存在情况，分值在0-4+0-4+0-4+0-4+之间，分之间，分之间，分之
17、间，分值越大，说明毒素浓度越高值越大，说明毒素浓度越高值越大，说明毒素浓度越高值越大，说明毒素浓度越高思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用Weese JS,Cote NM,deGannes RV.Equine Vet J.2003 Nov;35(7):638-41第四十九页，共五十五页。研究结果：蒙脱石散稀释度研究结果：蒙脱石散稀释度研究结果：蒙脱石散稀释度研究结果：蒙脱石散稀释度1:21:2到到到到1:161:16时可完全吸附艰难梭菌毒素；时可完全吸附艰难梭菌毒素；时可完全吸附艰难梭菌毒素；时可完全吸附艰难梭菌毒素；稀释到稀释到稀释到稀释到1:2561:256仍存在仍
18、存在仍存在仍存在(cnzi)(cnzi)部分吸附作用部分吸附作用部分吸附作用部分吸附作用1:2 1:4 1:8 1:16 1:32 1:64 1:128 1:256 对照组稀释度012345ELISA反应强度Weese JS,Cote NM,deGannes RV.Equine Vet J.2003 Nov;35(7):638-41思密达对艰难梭菌毒素思密达对艰难梭菌毒素(d s)(d s)的吸附作用的吸附作用第五十页，共五十五页。肠通透性试验肠通透性试验(shyn)(shyn)（IPT）：）：尿中乳果糖与甘露醇的比率(L/M)反映(fnyng)肠黏膜通透性的改变，L/M比值增大，说明肠黏膜遭
19、受破坏，通透性增高。Dupont C,J.L.Moreno,E.Barau,et al,J pediat Gastroenterol Nut,1992;14(4):413-418.思密达治疗后，思密达治疗后，L/ML/M降低降低(jingd)(jingd)，表明思密达可有效改善肠黏膜通透性。，表明思密达可有效改善肠黏膜通透性。思密达对肠黏膜通透性的作用思密达对肠黏膜通透性的作用第五十一页，共五十五页。CDAD治疗治疗(zhlio)(zhlio)策略策略第五十二页，共五十五页。CDAD预防预防(yfng)(yfng)合理使用合理使用(shyng)抗生素抗生素有效隔离有效隔离CDAD病人病人彻底消毒环境彻底消毒环境手卫生手卫生第五十三页，共五十五页。感谢您的聆听感谢您的聆听(ln tn)(ln tn)第五十四页，共五十五页。内容(nirng)总结儿童抗生素相关性腹泻诊治策略。临床诊断基础上，符合下述三条之一即可诊断。1.大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。2.应排除慢性肠炎急性发作或急性胃肠道感染及非感染性原因所致(su zh)的腹泻。儿科病房AAD危险因素分析吴芝兰.儿科药学杂志2008,14:17-19。2005年1月-2008年1月。13的患者在抗生素已经停用，甚至停用12周后发病。大便次数增多，大便性状改变。感谢您的聆听第五十五页，共五十五页。