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1、2023/4/201第一节 概述一、CHF 的病理生理机制和临床常用药物作用的环节一）N-内分泌变化和心肌重构图1 第1页/共54页2023/4/202慢性心功能不全 Cardiac glyco.Inotropics CO心室充盈压 血管收缩 Vasodilators水钠潴留 Diuretics-Blocker交感N张力 RAAS ACE IARB Ald antagonist心脏重构第2页/共54页2023/4/203*受体信号转导的变化 -受体下调正常时CHF时心肌细胞膜:1受体为708050 2、为203050（但反应性部分与G蛋白脱偶联）第3页/共54页2023/4/204 受体激酶（
2、ARK1）活性升高，增加1受体的磷酸化，是受体脱敏感的重要原因。治疗可考虑：受体剂美托洛尔，卡维地洛 拮抗过高的交感神经活性,上调1受体。第4页/共54页2023/4/205*RAAS Ang：血管收缩、促生长、心脏的重构 AT1受体-促生长和促进纤维化作用 AT2 受体-抗肥厚或抗增殖，但促进凋亡。Ang的其他作用：N末梢释放NA，Ald的分泌等（图2）第5页/共54页2023/4/206*醛固酮(Aldosterone)水、钠潴留和排钾引起心肌和血管的纤维化 其他：直接损伤心肌和血管;损伤压力感受器的功能;交感N，副交感N的功能;第6页/共54页2023/4/207*心脏重构 （Cardi
3、ac remodelingCardiac remodeling）定义:在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。宏观：心室体积增大和心室形态的变化。第7页/共54页2023/4/208与心脏重构有关的因素：压力超负荷（室壁张力）交感神经激活(如1受体）Ang醛固酮其他：见后第8页/共54页2023/4/20950-80 年代：血液动力学异常 80年代:神经内分泌变化还对心肌有直接损害90年代以后:心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。N-内分泌变化 心肌重构 加重心肌
4、损伤和心功能 N-内分泌变化 恶性循环。调节心脏重构的药物：ACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。它们均已被证实可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。第9页/共54页2023/4/2010（二）其他与CHF发展有关的病理生理因素 精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）利钠肽（natriuretic peptides）心房利纳肽（ANP）：主要在心房形成脑利钠肽或B型利钠肽（BNP）：更多在心室形成 C型利纳肽（CNP）：主要定位在CNS，也存在于血管内皮细胞、肾、小肠。三者均被中性内肽酶所降解。第10页/共54页2023/4/2011内皮素（endothelin，ET
5、）：ET-1细胞因子（cytokines）：TNF、IL2、IL6细胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理特征 NO水平和氧化应激等 第11页/共54页2023/4/2012二、CHFCHF药物治疗的发展史 1.洋地黄期。1785年英国医师Withering，1841年 2.利尿药期。1920年代，汞利尿剂 50年代后期，噻嗪类利尿药3.血管扩张药期。20世纪70年代初 4.新的正性肌力药期。20 世纪70年代后期 5ACE抑制药期。从1980年代后期开始 基因治疗，干细胞治疗CHF第12页/共54页2023/4/2013 三、CHF的治疗药物及其分类 常用药物 正在开发和评价中的药A
6、CEI和ARB Renin抑制药-受体阻断药 加压素拮抗药利尿药 ET受体拮抗药强心苷 中性内肽酶抑制药 血管扩张药 人重组B-型利钠肽醛固酮受体拮抗药 代谢治疗 正性肌力药 辅酶Q10TNF拮抗药生长激素和生长激素释放肽 第13页/共54页2023/4/2014第二节 Commonly Used AgentsACEICONSENSUS研究（一）ACEI抗CHF的作用机制ACE；激肽酶（图2）第14页/共54页2023/4/2015血管紧张素原血管紧张素原 肾素非非ACE途径途径Ang I 失活 ACE ACEI 激肽酶 Ang II 缓激肽AT1 受体 拮抗药AT1 受体 AT2受体 缓激肽
7、R血管收缩血管收缩与AT1相反 促进促进NO和和 交感N激活抗肥厚、抗增殖抗肥厚、抗增殖 PGI2生成生成 Ald释放释放促凋亡重构 扩血管，抗扩血管，抗Ang II 第15页/共54页2023/4/2016（二）ACEI 治疗CHF的临床效果和评价基石，是 CHF 标准治疗的主要药物降低心室重构的发生率;提高生存率;提高运动耐力;提高生活质量。第16页/共54页2023/4/2017欧洲心脏病学会:治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。1999年在美国治疗慢性CHF的指南:所有左心功能不全者，无论是否有症状，均应使用ACEI。第17页/共54页2023/4/2018（三）药物及剂量在CHF时，
8、高剂量比低剂量效果好。以低剂量开始，逐渐增量至最大耐受剂量。达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药。第18页/共54页2023/4/2019根据国外大规模实验结果，推荐采用以下剂量：卡托普利（captopril）每次6.25mg，每日2次，至每次50mg，每日3次；依那普利（enalapril）每次2.5mg，每日2次，至每次10mg，每日2次；赖诺普利（lisinopril）每次2.5mg，每日2次，至每日5-20mg。第19页/共54页2023/4/2020Angiotensin Receptor Antagonists or Blockers,ARBs 1、为何用？Ang的产生有ACE非依
9、赖途径;缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。因此采用ARBs，阻断Ang受体来拮抗Ang的作用，治疗CHF有极大的吸引力。第20页/共54页2023/4/20212、临床应用评价：没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。可作为不能耐受ACEI的替代治疗。原因：1)ARBs 对缓激肽无影响；2)AT1受体在CHF时下调，减弱其作用；3）拮抗AT1受体，Ang可能转而主要激动能引起细胞凋亡的AT2受体.由于ACEI和ARBs作用于RAAS的不同环节，联合应用来控制CHF应是合理的,目前在评价中。第21页/共54页2023/4/2022-blockers 1975年，首先用于扩张性心肌病导致的严重C
10、HF。1980年代，部分患者用后取消了心脏移植的治疗计划。1993年，ACEI+metoprolol/sotalol 可进一步改善扩张性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚。对心肌缺血引起的CHF有良效,可降低死亡率。1999年，carvedilol的疗效最好（兼具阻断1、2、1受体和抗氧化作用），可使慢性CHF的总死亡率降低65%。第22页/共54页2023/4/2023一）治疗CHF的作用机制1.抗CHF时过高的交感神经作用：（1）HR、抗心律失常。（2）抑制外周血管收缩；（3）抑制RAAS 激活；（4）抑制NA对心肌的毒性。第23页/共54页2023/4/20242.久用上调1受体。3.卡
11、维地洛阻断突触前膜的2受体，抑制NA释放。4.卡维地洛阻断1受体，扩张血管、抑制心肌重构。5.卡维地洛具有强烈的抗氧化作用、抗炎、抑制细胞凋亡等。第24页/共54页2023/4/2025二）应用及药物剂量1、各种原因导致的CHF。疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。病情稳定的CHF。2、从小剂量开始逐渐增量。Metoprolol：不阻断2受体，不导致血管阻力增加。初始剂量为5mg/日，2-3个月达到目标剂量为100-150mg/日。Carvedilol：3.125mg/日，2-3个月达50mg/日。FDA批准用于CHF的-阻断药只有卡维地洛。第25页/共54页2023/4/20
12、26联合用药：阻断药+ACEI（或+螺内酯）阻断剂抑制肾素分泌，ACEI降低血CA；阻断药+洋地黄+利尿药等。第26页/共54页2023/4/2027（三）不良反应和禁忌症 BP、HR、暂时心功恶化。久用不能突停。忌用或慎用：1.急性CHF。因为在急性CHF，交感N的兴奋是维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。2.伴有哮喘、低血压、HR 60次/分、度以上房室传导阻滞者。3.NYHA 级的不稳定CHF,和NYHA 级者。第27页/共54页2023/4/2028利尿药（Diuretics）抗CHF时的水、钠潴留，通常用于控制CHF的症状。不能预防CHF的恶化。在病人有液体潴留、明显的肺充血和外周
13、水肿时才需要应用利尿药。利尿剂不是CHF的一线治疗药物，应该在给与ACEI 后再考虑应用利尿药。第28页/共54页2023/4/2029强心苷 （Cardiac glycosidesCardiac glycosides）（一）作用机制 抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶 促进Ca2+通过VDC或电压依赖的Na+通道进入心肌细胞内降低神经内分泌系统的活性 增敏压力感受器；提高迷走神经的活性。第29页/共54页2023/4/2030（二）治疗CHF的应用及其评价1.用于严重CHF，且对ACEI、利尿剂和-阻断药治疗反应不佳的病人。2.CHF伴有房颤和窦性心律者，也可用于舒张功能不全的病人。第
14、30页/共54页2023/4/2031血管扩张药（一）常用的血管扩张药 硝酸酯类（nitrites），以舒张小静脉为主，可用于肺静脉压明显升高，肺淤血症状明显者；肼屈嗪(hydralazin)和钙拮抗药，它们以舒张小动脉为主，适用于外周阻力升高者；哌 唑 嗪（prazosin）和 硝 普 钠（sodium nitroprusside）舒张小动脉和小静脉，故适用于伴有上述两种情况的CHF患者。第31页/共54页2023/4/2032（二）血管扩张药在CHF治疗中的评价1.肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可提高生存率。但效果仍然比ACEI差。如果患者不能应用ACE抑制药,则可以选择这种联合治疗。单独应用常
15、常效果不佳。第32页/共54页2023/4/20332.无资料显示血管扩张药与ACEI 联合应用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。另外，高剂量的肼屈嗪、硝酸酯类和ACEI合用会导致低血压。故不主张三者联合应用。3硝普钠作用迅速短暂，但低血压可反射性的增加交感N张力。如果迅速撤药可能会造成心功能的反跳。适用于急性失代偿心衰的治疗。第33页/共54页2023/4/2034 4 未证实钙拮抗药对CHF有良好的治疗效果。但至少是安全的，推荐它们用于并发高血压的CHF病人。第34页/共54页2023/4/2035 醛固酮拮抗药（aldosterone antagonists）在1999年美国心脏学会及同
16、年的欧洲心脏病学术会议上，有研究者提出了挑战性的证据：醛固酮受体拮抗药螺内酯使病死率下降；提前终止实验（原定观察三年，一年结束）；总死亡率下降了30%。第35页/共54页2023/4/2036(一)作用机制 减轻水、钠潴留；抑制心肌纤维化。促进心肌细胞摄CA，抑制其致心律失常和心肌重构的作用；增加压力感受器的敏感性，增强副交感神经活性，减少Mg2+和K+的丢失减少心律失常和猝死。第36页/共54页2023/4/2037（二）临床效果及其评价为何用？1）长期应用ACEI ARBs不能有效降低循环中醛固酮的水平。2）醛固酮有独立于Ang以外的对心肌的不良作用。第37页/共54页2023/4/203
17、8（三）临床应用 1.各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF，在用了ACEI、受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。2.用ACEI+醛固酮受体拮抗药（螺内酯），可以完全抑制CHF病人的神经内分泌变化、阻止心室重构。需注意高血钾问题。3.ACEI+螺内酯+阻断剂，应是目前常规治疗CHF的办法，地高辛只是在用上述药物后症状仍不能控制的情况下使用。第38页/共54页2023/4/2039其他正性肌力药分为两类：cAMP-依赖cAMP-非依赖 一、cAMP-依赖的正性肌力药第39页/共54页2023/4/2040 受体激动药，多巴胺（dopamine）多巴酚丁胺(dobutamine
18、)扎莫特罗(xamoterol)异波帕胺(ibopamine)等；磷酸二酯酶(PDE)抑制药:米力农(milrinone)氨力农(amrinone)衣诺昔酮(enoximone)等。第40页/共54页2023/4/2041（一）正性肌力的作用机制 受体激动药:兴奋-受体，激活AC，cAMP PDE 抑制药：抑制PDE,减少cAMP的降解cAMP 。cAMP 开放电压依赖的Ca2+通道，使Ca2+内流 增加，正性肌力；刺激心肌和平滑肌细胞SR 摄钙，正性 心肌松弛性，扩血管。第41页/共54页2023/4/2042（二）临床疗效及其评价在CHF时，本类药的作用难以体现。原因如下：在CHF时，1
19、受体下调，拟交感N药作用有限。在CHF时，PDEIII减少了30-50%，因此PDE抑制剂的作用减弱。大多数药物，长期用，不能改善患者的运动能力，反而增加死亡率。推荐可采用短效的注射用制剂，治疗严重的终末期CHF。第42页/共54页2023/4/2043二、cAMP-非依赖的正性肌力药强心苷：通过增加细胞内游离Ca2+浓度，如洋地黄类维司力农(vesnarinone)：刺激肌膜的钠通道和/或抑制钾通道钙增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等。第43页/共54页2023/4/2044二、cAMP-非依赖的正性肌力药（一）作用机
20、制 增加心肌细胞的 Ca2+内流，可以通过：抑制Na+/K+-ATP酶（洋地黄）；阻断延迟整流钾通道来延长动作电位时程（维司力农(vesnarinone)；增加Ca2+对收缩蛋白的敏感性（钙增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等）。第44页/共54页2023/4/2045（二）临床应用评价1、维司力农：激动钠通道、阻滞钾通道、使钙增敏和选择型PDE 抑制特性的药物，调节细胞因子的活化。但既使应用小剂量，该药仍能增加病人的死亡率。第45页/共54页2023/4/20462.钙增敏药：通过增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，并延长
21、它们与Ca2+的结合时间，而增加心肌收缩力。不会导致细胞内Ca2+超载。但目前几乎所有研究中的这类药物都具有PDE-抑制剂的作用，因而不提高患者的生存率。尚未被目前的治疗指南认可或接受，但可能是抗CHF药物研究的潜在靶点。第46页/共54页2023/4/2047 其他正在开发和评价中的药一、内皮素拮抗药（endothelin antagonists）选择性的ETA受体拮抗药和非选择性的（ETA和ETB受体）拮抗药，可以改善CHF的动物模型的心功能。而选择性ETB拮抗药则降低CO、增加全身血管的阻力和心脏灌注压，对CHF不利。第47页/共54页2023/4/2048二、中性内肽酶抑制剂 Neut
22、ral Neutral endopeptidase inhibitor,NEPIendopeptidase inhibitor,NEPINEP是存在于内皮细胞表面的一个含锌肽酶，是多种利钠肽的降解酶。NEPI可以抑制NEP,减少利钠肽的迅速降解，提高ANP水平，扩张血管、利尿、利钠。第48页/共54页2023/4/2049三、人重组B-型利钠肽(Human B-type natriuretic peptide)模拟内源性脑钠肽的作用，引起利钠，利尿和抑制神经激素的作用.第49页/共54页2023/4/2050四、代谢治疗(metabolic therapy)CHF时，心脏肉毒碱的水平减少，补充
23、肉毒碱能改善心肌病动物模型的心功能。肉毒碱在介导细胞脂肪酸的摄取和代谢中起重要作用。它主要分布在心肌和骨骼肌。第50页/共54页2023/4/2051五、辅酶Q10（coenzyme Q10）是呼吸链反应的重要组成成分。对CHF的病人进行心脏组织活检，发现辅酶Q10的水平明显减少。一些动物研究发现，给与辅酶Q10后，心功能得到改善。在一项开放的，无对照的人类研究中已经报道，该药能改善血液动力学。第51页/共54页2023/4/2052六、TNF 拮抗药（TNF antagonists）如前所述，TNF升高可使CHF恶化，而抑制TNF可以改善心功能。可采用TNF抗体或TNF受体阻断剂来治疗CHF。已上市的TNF拮抗药有两种 第52页/共54页2023/4/2053七、生长激素和生长激素释放肽(growth hormone and growth hormone releasing pepides,GH and GHRP)GH促进心肌的生长而改善心脏的作功和心室壁的张力。补充GH可以使心室厚度恢复正常，并改善心脏功能；现在已经人工合成了多种GHRP，初步的研究发现GHRP具有正性肌力、促进心肌细胞增殖、抑制凋亡的作用。进一步的研究仍在进行中。第53页/共54页2023/4/2054感谢您的观看！第54页/共54页