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1、 侵侵袭袭性真菌感染（性真菌感染（IFI）的）的诊疗诊疗(zhnlio)进进展展 聚焦侵袭性肺部真菌聚焦侵袭性肺部真菌(zhnjn)感染（感染（IPFI）第一页，共五十四页。n IFI及及IPFI的流行病学的流行病学 n IPFI的定的定义义(dngy)及及诊诊断断 n IPFI的危的危险险因素因素 n IPFI的治的治疗疗 n 卡泊芬卡泊芬净净在治在治疗疗IPFI中的地位中的地位第二页，共五十四页。侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染(gnrn)（Invasive fungal infection，IFI）定义及分类）定义及分类nIFI定定义义：指穿透通常无菌状指穿透通常无菌状态态的人体浅表的人体浅
2、表组织组织，侵犯至人体深部，侵犯至人体深部组织组织器官的真菌感染；器官的真菌感染；IFI是院内感染常是院内感染常见见的的类类型之一型之一nIFI分分类类：确定确定IFI、很可能、很可能(knng)IFI、可能、可能IFIn感染真菌感染真菌：种种类类多，以多，以侵侵袭袭性念珠菌病（性念珠菌病（IC）和和侵侵袭袭性曲霉病（性曲霉病（IA）常常见见n感染部位感染部位：累累计计各各脏脏器，以肺部器，以肺部为为原原发发灶或并灶或并发发肺部感染者常肺部感染者常见见，即侵，即侵袭袭性肺部真菌感染（性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）第三页，共五
3、十四页。发生率（每发生率（每100,000人）人）IC发病率较发病率较IA高，高，19962002年发病率较年发病率较平稳平稳(pngwn)，而，而2003年明显增加；年明显增加；IA发发病率则呈下降趋势病率则呈下降趋势年美国美国(mi u)(mi u)ICIC和和IAIA发病率趋势图发病率趋势图NHDS http:/www.cdc.gov/nchs/IFI 发病率发病率第四页，共五十四页。1991年年2003年美国年美国(mi u)IC和和IA导致的全因病死导致的全因病死率率Christopher Kibbler.Building Successful Strategies to Manag
4、e Invasive Fungal Infections.17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy（NHDS multiple-cause-of-death data from public use files http:/www.cdc.gov/nchs/）IFI 病死率病死率IC的病死率近的病死率近年来保持年来保持(boch)平稳，平稳，而而IA病死率呈病死率呈下降趋势下降趋势第五页，共五十四页
5、。IFI分布分布(fnb)n以以ICU、呼吸科呼吸科、血液科、血液科发发病率最高病率最高 n白念珠菌是主要致病菌白念珠菌是主要致病菌n呼吸道呼吸道是主要感染部位。达到确是主要感染部位。达到确诊诊和疑似和疑似诊诊断断标标准的准的分分别别(fnbi)占占5%和和21%，68%达到可能达到可能诊诊断断标标准准n总总病死率病死率为为21%，真菌血症的病死率，真菌血症的病死率为为26%。深部真。深部真菌感染的病死率菌感染的病死率较较一般住院病人高一般住院病人高 钟韵;谢灿茂;中华医学会第七次全国呼吸病学术会议暨学习班论文(lnwn)汇编2006年第六页，共五十四页。IPFI常见常见(chn jin)病原
6、菌病原菌19881997年年美国美国(mi u)确诊的确诊的肺部真菌感染肺部真菌感染19861998年年中国肺部真菌中国肺部真菌(zhnjn)感染感染20022006年年中国中国确诊的确诊的肺部真菌感染分布肺部真菌感染分布施毅，重视侵袭性肺部真菌感染的诊治。医学研究生学报，2007，20（3）：225-229在确诊的在确诊的IPFI患者中，致病菌以曲霉和曲霉患者中，致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一位；而在拟念珠菌占第一位；而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位第七页，共五十四页。非白色念珠菌感染非白色念珠菌感染(gnrn)比例比例M.A.Pfaller,D.J.
7、Diekema,D.L.Gibbs,et al.Journal of Clinical Microbiology,2007,45(6):17351745非白色念珠菌感染的非白色念珠菌感染的比例比例(bl)从从1997年起年起逐年上升，在停用氟逐年上升，在停用氟康唑的康唑的2003年，非白色年，非白色念珠菌感染的比例又有念珠菌感染的比例又有所下降所下降第九页，共五十四页。非白色非白色(bis)念珠菌对唑类耐药率增加念珠菌对唑类耐药率增加念株菌属耐药性监测(jinc)协作组。中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测(jinc)。中国感染与化疗杂志，2007，7（1）：14-18非白色非白
8、色(bis)念念珠菌珠菌对伏立康唑对伏立康唑和氟康唑的和氟康唑的耐药耐药率有所上升率有所上升第十页，共五十四页。唑类交叉唑类交叉(jioch)耐药耐药ARTEMIS DISK Surveillance Program氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性 菌属菌属 菌株数菌株数%S%SDD%R 白念白念 1289 28.8 8.3 62.9 光滑光滑 2456 17.3 23.2 59.5 热带热带 457 17.7 13.6 68.7 近平滑近平滑 319 36.7 20.7 42.6 克柔克柔 2674 79.1 11.4 9.4抑菌圈：抑菌圈：S（敏感）（敏感）
9、17 mm;SDD（剂量（剂量(jling)依赖性敏感）依赖性敏感）1416 mm;R（耐（耐药）药）13 mm。伏立康唑结合克柔伏立康唑结合克柔P450酶较酶较Flu强，交叉耐药情况不如光滑明显强，交叉耐药情况不如光滑明显Pfaller.J Clin Microbiol 2007第十一页，共五十四页。卡泊芬净对唑类耐药株仍有活性卡泊芬净对唑类耐药株仍有活性卡泊芬净对卡泊芬净对315株株氟康唑耐药念珠菌氟康唑耐药念珠菌的活性的活性菌属菌属 菌株数菌株数根据根据MIC（g/ml）的累积敏感率的累积敏感率%0.12 0.25 0.5 1 20.12 0.25 0.5 1 2白念白念 41 95 9
10、8 98 98 10041 95 98 98 98 100光滑光滑 110 96 100110 96 100克柔克柔 146 82 97 100146 82 97 100所有菌株所有菌株 315 87 97 97 99 100315 87 97 97 99 100Messer et al.J Clin Microbiol 2006;44:324326Pfaller et al.J Clin Microbiol 2005;43:54255427第十二页，共五十四页。曲霉菌对唑类耐药增加曲霉菌对唑类耐药增加(zngji)n自自2002年始，从年始，从81例患者分离的菌株例患者分离的菌株显显示，有示
11、，有10例患者表例患者表现现出出对对多种多种唑类唑类耐耐药药；其中；其中(qzhng)4例曾例曾经经使用使用过过伊曲康伊曲康唑进唑进行行预预防治防治疗疗n2000年一年一项项研究研究对对900多株烟曲霉菌敏感性多株烟曲霉菌敏感性进进行行监测监测，发现发现其其对对伊曲康伊曲康唑唑的耐的耐药药率率为为2%；另外，；另外，2005年西班牙的一年西班牙的一项项研究研究显显示，示，10株株临临床分离的烟曲霉菌床分离的烟曲霉菌对对伏立康伏立康唑唑耐耐药药n提示目前由于提示目前由于唑类药唑类药物的广泛使用，曲霉菌耐物的广泛使用，曲霉菌耐药药呈增加呈增加趋势趋势Paul E.Verweij,The New E
12、ngl and Journal of Medicine.356;14(2007):1481-1483G.Chamilos,D.P.Kontoyiannis.Drug Resistance Updates 8(2005)344358第十三页，共五十四页。小小 结结n近年来近年来IC的的发发病率与病死率没有下降，而病率与病死率没有下降，而IA的的发发病率与病病率与病死率呈下降死率呈下降趋势趋势，IC导导致的疾病致的疾病负负担担较较大，故大，故临临床上床上IC不容不容忽忽视视。n非白色念珠菌感染非白色念珠菌感染(gnrn)比例上升，其比例上升，其对唑类对唑类的耐的耐药药率有率有所上升；所上升；唑类间
13、唑类间存在交叉耐存在交叉耐药药，而卡泊芬而卡泊芬净对唑类净对唑类耐耐药药菌株菌株仍有活性仍有活性n曲霉菌有逐曲霉菌有逐渐渐增多的增多的趋势趋势，其中肺曲霉菌最多，病死率高，其中肺曲霉菌最多，病死率高n唑类对唑类对曲霉菌敏感性降低或交叉耐曲霉菌敏感性降低或交叉耐药药第十四页，共五十四页。n IFI及及IPFI的流行病学的流行病学 n IPFI的定的定义义及及诊诊断断 n IPFI的危的危险险因素因素(yn s)n IPFI的治的治疗疗 n 卡泊芬卡泊芬净净在治在治疗疗IPFI中的地位中的地位第十五页，共五十四页。IPFI定义定义(dngy)nIPFI定定义义:指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真
14、菌指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对对气管、气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿肿，严严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散至其他部位重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散至其他部位(bwi)。nIPFI分分类类:原原发发性和性和继发继发性性中华内科杂志编辑委员会.侵袭(qnx)性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)J.中华内科杂志,2006,45(8):697-701.第十六页，共五十四页。IPFI诊断诊断(zhndun)标准标准宿主危险因素临床特征微生物学组织病理学确诊+临床诊断+-拟诊+-+-拟诊+-诊断诊断IPFI
15、分分3个级别，即确诊个级别，即确诊(quzhn)（Proven）、临床诊）、临床诊断（断（Probable）及拟诊（）及拟诊（Possible）中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准(biozhn)与治疗原则(草案)J.中华内科杂志,2006,45(8):697-701；ClinInfectDis2002;34:7-14；中华医学会呼吸病分会：肺真菌病诊断与治疗专家共识2007年 宿主危险因素临床特征微生物学组织病理学确诊+临床诊断+-拟诊+-2002年年EORTC标准标准2007年肺真菌病诊断与治疗专家共识标准年肺真菌病诊断与治疗专家共识标准排除了有危险因素、微生物学检查阳性、
16、但无临床表现的患者，提高了拟诊标准的特异性第十七页，共五十四页。非培养非培养(piyng)检测方法检测方法检测方法特异性及敏感度血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）特异性较为一致，一般都 85%，敏感度变化范围较大(50%100%)1,3-D-葡聚糖抗原检测（G试验）对于确诊或很可能IFI患者，敏感度为63%，特异性为96%；对于确诊念珠菌感染患者，敏感度为90.9%，特异性为100%真菌DNA的PCR 分析（全血、血清和支气管肺泡灌洗液）PCR 分析的特异性很高，敏感度变化范围为50%70%段菊屏,李春辉.侵袭性真菌感染诊断与治疗进展.中国感染控制(kngzh)杂志，2007，6（5）：35
17、9-364Senn L et al.Clin Infect Dis.2008;46:878-885 第十八页，共五十四页。GM EIA和和qPCR诊断诊断(zhndun)IPABenjamin Musher,et al.Journal of Clinical Microbiology,2004,42(12):55175522.GM EIA和和qPCR检测检测(jin c)诊断诊断IPA的敏感度和的敏感度和特异性均较高特异性均较高第十九页，共五十四页。n IFI及及IPFI的流行病学的流行病学 n IPFI的定的定义义及及诊诊断断(zhndun)n IPFI的危的危险险因素因素 n IPFI的治
18、的治疗疗 n 卡泊芬卡泊芬净净在治在治疗疗IPFI中的地位中的地位第二十页，共五十四页。IFI危险危险(wixin)因素因素危危险险因素：因素：1.中性粒中性粒细细胞胞0.5109/L，持，持续续10d2.给给予适宜的广予适宜的广谱谱抗生素后仍持抗生素后仍持续发续发热热4d3.体温体温38或或10d 前前30d 曾用免疫抑制曾用免疫抑制剂剂既往既往(j wn)曾有深部真菌感染曾有深部真菌感染 AIDS 器官移植器官移植给给予免疫抑制予免疫抑制剂剂者，者，应应用激素用激素3 周周高危因素高危因素:1.中性粒中性粒细细胞胞0.1109/L，持，持续续3 周周2.中性粒中性粒细细胞胞1mg/kg、中
19、性粒中性粒细细胞胞2mg/kg 持持续续2 周周5.大大剂剂量化量化疗疗者者任汉云等,免疫低下患者系统性真菌感染的诊治进展.临床药物治疗杂志,2007，5（1）：7-11ClinInfectDis2002;34:7-14第二十一页，共五十四页。IA危险危险(wixin)因素因素IA 感染危险因素感染危险因素(yn s)的多因素的多因素(yn s)Logistic回归分析回归分析Juan Jos Castn,et al.Chest 2007;131;230-236菌株分离阳性发生IA感染OR（95%可信区间）POR（95%可信区间）P使用两性霉素B气雾剂预防31.4（12.181.9）0.001
20、27.8（6.7109.7）0.001机械通气2.7（1.26.9）0.013.3（1.111）0.04器官移植0.2（0.10.6）0.0060.191（0.0460.789）0.02第二十二页，共五十四页。IC危险危险(wixin)因素因素危险因素在感染中可能的作用广谱抗生素应用*促进真菌定植肾上腺皮质激素免疫抑制老龄免疫抑制化疗*免疫抑制恶性肿瘤免疫抑制以往念珠菌定植*穿透粘膜感染胃酸抑制*定植和移位留置导管*直接接触血管肠外静脉营养*直接接触血管、高血脂中性粒细胞减少*（500/mm3）免疫抑制外科手术（胃肠道）*感染路径、直接接触血管机械通气感染路径肾功能衰竭/透析*免疫抑制、免疫抑
21、制营养不良免疫抑制住院时间/ICU时间病原菌暴露疾病的严重程度免疫抑制、侵入性操作M.A.Pfaller,D.J.Diekema.Clinical Microbiology Reviews,2007,20(1):133163*为独立为独立(dl)危险因危险因素素第二十三页，共五十四页。危险危险(wixin)因素分层因素分层nWenzel 等等应应用用4种确定的危种确定的危险险因素（抗生素种因素（抗生素种类类、念珠菌定植、念珠菌定植、留置留置Hickman导导管、血液透析）以及在管、血液透析）以及在ICU病房病房1%、2.5%、5%的念珠菌的念珠菌血症血症发发病率，建立条件病率，建立条件Logi
22、stic回回归归模型，模型，评评价使用估算价使用估算风险阈值风险阈值开始抗真菌治开始抗真菌治疗疗的可能性的可能性nLeon等提出等提出(t ch)了了“念珠菌念珠菌评评分分”（Candida score）：有助于）：有助于ICU早期抗真菌治早期抗真菌治疗疗。临临床床脓脓毒血症毒血症2分，外科手分，外科手术术1分，分，肠肠外静脉外静脉营营养养1分，多病灶的念珠菌定植分，多病灶的念珠菌定植1分。分。评评分分2.5为为界界值值，患者个体，患者个体评评分分2.5分确分确诊诊念珠菌感染是念珠菌感染是2.5 分患者的分患者的7.75倍。倍。该该方法的敏感方法的敏感度和特异性可达度和特异性可达81%和和74
23、%。M.A.Pfaller,D.J.Diekema.Clinical Microbiology Reviews,2007,20(1):133163第二十四页，共五十四页。IPFI危险危险(wixin)因素因素44 例例COPD 患者院内肺部真菌感染危险患者院内肺部真菌感染危险(wixin)的的Logistic 多因素回归分析多因素回归分析多因素分析发现多因素分析发现(fxin)广谱抗生素、低蛋白血症、糖尿病、机械通气是广谱抗生素、低蛋白血症、糖尿病、机械通气是COPD 院内真菌感染的危险因素院内真菌感染的危险因素唐小葵，罗永艾。慢性阻塞性肺疾病患者院内肺部真菌感染危险因素分析，中国实用内科杂志
24、，2005，25（6）：516-517因素2POR值OR的95%CI机械通气9.0900.0038.3332.10033.067低蛋白血症7.0270.0083.5131.3878.895糖尿病6.4750.0111.7651.76579.714长期使用抗生素4.8110.0282.6841.1116.484长期使用激素0.0370.8481.0800.4932.364型呼衰0.2910.5900.4500.4501.574第二十五页，共五十四页。小小 结结pIPFI指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对对气管、支气管和肺气管、支气管和肺部的侵犯，引起气
25、道黏膜炎症和肺部炎症肉芽部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿肿p其其诊诊断分断分为为4个部分：宿主因素、个部分：宿主因素、临临床特征、微生物学床特征、微生物学检查检查和和组织组织病理学病理学p诊诊断断IPFI分分3个个级别级别，即确，即确诊诊、临临床床诊诊断及断及拟诊拟诊p虽虽然然临临床床诊诊断取得一定断取得一定进进展，但是仍然展，但是仍然较较困困难难；故；故经验经验性治性治疗疗比比较较重重要要(zhngyo)p危危险险因素包括宿主因素、免疫抑制相关因素、住院相关因素因素包括宿主因素、免疫抑制相关因素、住院相关因素p危危险险因素分因素分层标层标准或策略准或策略对对早期早期经验经验性治性治
26、疗疗有一定指有一定指导导意意义义第二十六页，共五十四页。n IFI及及IPFI的流行病学的流行病学 n IPFI的定的定义义及及诊诊断断 n IPFI的危的危险险因素因素(yn s)n IPFI的治的治疗疗 n 卡泊芬卡泊芬净净在治在治疗疗IPFI中的地位中的地位第二十七页，共五十四页。IPFI临床临床(ln chun)处理程序处理程序中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准(biozhn)与治疗原则(草案)J.中华内科杂志,2006,45(8):697-701.急性急性(jxng)、重症、重症按拟诊治疗或按按拟诊治疗或按临床诊断治疗临床诊断治疗临床和胸部影像学征象临床和胸部影像学
27、征象疑似疑似IPFI高危因素高危因素有效有效无效无效疗效评价疗效评价继续治疗继续治疗调整治疗调整治疗低或无危险因素低或无危险因素亚急性或慢性、轻中症亚急性或慢性、轻中症有创性诊断技术有创性诊断技术组织学组织学+微生物学诊断微生物学诊断按确诊治疗按确诊治疗抗原、抗原、DNA检测检测真真菌菌监监测测第二十八页，共五十四页。常用常用(chn yn)抗真菌药物抗真菌药物类型常用药物作用机制作用特点多烯类两性霉素B直接作用于细胞膜固醇，增加其通透性抗菌谱广，但不良反应多且严重唑类氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑阻断细胞色素P450 介导的14-固醇脱甲基酶作用，抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物
28、合成抗菌谱在不同药物间差别大，如氟康唑抗真菌谱窄，伊曲康唑有较广的抗菌谱，但是存在药物相互作用，口服生物利用度低5-氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶作为伪成分抑制核酸代谢抗菌谱广，但不良反应多且严重棘白霉素卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净不可逆性阻断-1、3-D-葡聚糖合酶，影响真菌细胞壁合成机制独特，抗菌谱较广，需静脉给药段菊屏,李春辉.侵袭性真菌感染(gnrn)诊断与治疗进展.中国感染控制杂志，2007，6（5）：359-364Christopher Kibbler.Building Successful Strategies to Manage Invasive Fungal Infections.17
29、th European Congress of ClinicalMicrobiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy.第二十九页，共五十四页。IPFI防治防治(fngzh)策略策略1.一般预防：有宿主因素尤其是造血干细胞移植患者，防止曲霉孢子经一般预防：有宿主因素尤其是造血干细胞移植患者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是呼吸道吸入是预预防防IPFI的重要的重要环节。除非出现医院感染暴发流行病例，环节。除非出现医院感染暴发流行病例，不主张不主张使用抗真菌药物预防使用抗真菌药物预防2.拟诊
30、治疗：即经验性治疗。拟诊治疗：即经验性治疗。应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药因素选择抗真菌药物。物。IDSA指南推荐卡泊芬指南推荐卡泊芬净净等用于高危的持等用于高危的持续续（10天）中性粒天）中性粒细细胞减少患者（即使广胞减少患者（即使广谱谱抗生素治抗生素治疗疗后仍持后仍持续发热续发热）IA的的经经验验性治性治疗疗。2009年即将年即将发发表的表的IDSA指南推荐棘白霉素指南推荐棘白霉素类类（如卡泊芬（如卡泊芬净净）为为念珠菌血症念珠菌血症经验经验性治性治疗疗的首的首选选3.临床诊断治疗：即先发治疗。对临床诊断患者进行先发治疗临床诊断治疗
31、：即先发治疗。对临床诊断患者进行先发治疗4.靶向治疗：即确诊治疗。对确诊患者针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。靶向治疗：即确诊治疗。对确诊患者针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点(tdin)、真菌种类、临床病情和、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素患者耐受性等因素中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准(biozhn)与治疗原则(草案)J.中华内科杂志,2006,45(8):697-701.Thomas J.Walsh,et al.Clinical Infectious Diseases 2008;46:327
32、-60 2009 IDSA Guidelines for Invasive candidiasis.D.H.Dockrell.Salvage therapy for invasive aspergillosis.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2008)61,Suppl.1,i41-i44第三十页，共五十四页。IC的治疗的治疗(zhlio)策略策略念珠菌（血培养）念珠菌（血培养）非粒细胞减少非粒细胞减少粒细胞减少粒细胞减少重症脓毒血症重症脓毒血症-脓毒血症性休克脓毒血症性休克无唑类预防用药无唑类预防用药唑类预防用药唑类预防用药卡泊芬净卡泊芬净多烯类多
33、烯类 卡泊芬净卡泊芬净 氟康唑氟康唑：近平滑：近平滑卡泊芬净：光滑卡泊芬净：光滑卡泊芬净卡泊芬净多烯类多烯类ECIL，2007；ICAAC2007（2009IDSAGuidelines）第三十一页，共五十四页。IC的治的治疗药疗药物物(yow)选择选择中华内科(nik)杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)J.中华内科杂志,2006,45(8):697-701.菌种中国侵袭性肺部真菌感染工作组推荐药物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净光滑念珠菌两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑、氟康唑近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性毒素B、伏立康唑热带念珠
34、菌氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B、伏立康唑克柔念珠菌卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、伏立康唑葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、伏立康唑第三十二页，共五十四页。2004 IDSA指南指南(zhnn)推荐念珠菌病的治推荐念珠菌病的治疗疗诊断首选治疗替代治疗疗程念珠菌血症 粒细胞减少卡泊芬净AmB Flu 800 mg/d末次阳性血培养和症状、体征消退后14天AmBFlu 400 800 mg/d 非粒细胞减少卡泊芬净Flu 6 mg/kg/d末次阳性血培养和症状、体征消退，及嗜中性粒细胞恢复正常后14天AmB或L-AmB慢性播散性念珠菌
35、病AmB或L-AmB卡泊芬净Flu 6 mg/kg/d3 6个月，或经放射学确认损伤钙化Clinical Infectious Diseases 2004;38:16189第三十三页，共五十四页。2009 IDSA指南推荐指南推荐(tujin)IC治治疗疗(即将即将发发表）表）n对于非中性粒细胞减少对于非中性粒细胞减少患者，患者，推荐棘白素推荐棘白素类类（如卡泊芬（如卡泊芬净净）和和氟康氟康唑为唑为确确诊诊/可疑可疑IC经验经验性治性治疗疗或初始治或初始治疗疗的首的首选选；对对于中性于中性粒粒细细胞减少患者，推荐胞减少患者，推荐棘白霉素棘白霉素类类（如卡泊芬（如卡泊芬净净）为为初始治初始治疗药
36、疗药物物。n下列情况推荐使用棘白霉素类下列情况推荐使用棘白霉素类（如卡泊芬（如卡泊芬净净）：n中重度中重度疾病疾病(jbng)(jbng)，或，或n近期接受过唑类预防或治疗近期接受过唑类预防或治疗n分离菌株为光滑念珠菌或克柔念珠菌分离菌株为光滑念珠菌或克柔念珠菌n下列情况推荐使用氟康唑下列情况推荐使用氟康唑n疾病轻微，和疾病轻微，和 n近期近期未曾使用过唑类药物未曾使用过唑类药物JohnH.Rex.2009IDSACandidiasisGuidelines第三十四页，共五十四页。2007 国内专家共识国内专家共识(n sh)念珠菌肺炎念珠菌肺炎念珠菌肺炎种类推荐药物原发型病情稳定者Flu IV
37、 Flu口服病情不稳定者Flu+5-FC伊曲康唑耐氟康唑非白念菌感染AmB（除外季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌）棘白菌素类，伏立康唑继发型病情稳定者首选：Flu 400 mg/d IV曾接受较多唑类预防性用药的患者：卡泊芬净或米卡芬净，AmB或L-AmB病情不稳定者AmB或L-AmB+/-5-FC Flu口服Flu+AmB或L-AmB 56天 Flu口服伏立康唑或棘白菌素类中华医学会呼吸病分会：肺真菌病诊断(zhndun)和治疗专家共识2007年第三十五页，共五十四页。IPA的治疗药物的治疗药物(yow)选择选择n传统传统治治疗疗为为两两性霉素性霉素B，若不能耐受可使用若不能耐受可使用两性霉素两性
38、霉素B含脂制含脂制剂剂n目前目前通常通常选选用伊曲康用伊曲康唑唑n危重危重(wi zhng)患者可患者可选择选择伏立康伏立康唑唑、卡泊芬卡泊芬净净。必要。必要时时可可联联合合2种抗真菌种抗真菌药药物治物治疗疗n氟康氟康唑对唑对肺曲霉感染无效肺曲霉感染无效n有研究者有研究者认为认为，无，无论论是是拟诊拟诊治治疗疗、先、先发发治治疗还疗还是靶向治是靶向治疗疗，卡泊芬，卡泊芬净净作作为为一一线药线药物物对对患者的患者的预预后及生存似乎更有益后及生存似乎更有益中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染(gnrn)的诊断标准与治疗原则(草案)J.中华内科杂志,2006,45(8):697-701.第三十
39、六页，共五十四页。2008 IDSA指南指南(zhnn)推荐推荐IPA治治疗疗ThomasJ.Walsh,ClinicalInfectiousDiseases2008;46:32760一线治疗替代治疗注释侵袭性肺曲霉病（IPA）伏立康唑（静脉注射或口服）两性霉素B脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑、泊沙康唑由于缺乏临床资料，初始治疗不推荐联合用药根据患者个体情况决定增加另一种药物或转换治疗药物儿童患者卡泊芬净的用量为50mg/m2/d慢性坏死性肺IA（亚急性IPA）同上同上因需要长期用药，推荐口服制剂药物曲霉菌性腹膜炎经验性治疗和先发治疗同上卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑同上对高危患者进行先发治疗第三十
40、七页，共五十四页。2007 专专家共家共识识(n sh)推荐推荐IPA的治的治疗疗治疗类型推荐药物初始治疗首选VCZ 6 mg/kg iv bid twice 4 mg/kg bid 备选AmB 1 mg/kg/dL-AmB 3 5 mg/kg/dITRZ 200 mg bid twice 200 mg/d挽救治疗Caspo 70 mg/d 50 mg/dVCZ（初始治疗未用者）：用法同初始治疗L-AmB 3 5 mg/kg/d危及生命的IPA Caspo+VCZCaspo+L-AmB中华医学会呼吸病分会：肺真菌病诊断和治疗(zhlio)专家共识2007年第三十八页，共五十四页。2008 ID
41、SA指南指南推荐推荐(tujin)的的剂剂量量常见抗真菌治疗药物推荐剂量L-AMB3 mg/kg/d卡泊芬净70 mg/d 50 mg/d伊曲康唑200 400 mg/d伏立康唑6 mg/kg q12h 3 mg/kg q12h ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327-60第三十九页，共五十四页。治疗时机治疗时机(shj)的选择是关键的选择是关键Matthew Morrell,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2005,49(9):36403645早期治疗可以早期治疗可以(ky)达成较好的临床效果达成较好
42、的临床效果终点12h内开始治疗12h后开始治疗P微生物清除率(%)100980.55机械通气时间(天)007.015.60.016重症监护时间(天)0.41.39.419.40.019平均住院时间(天)40.218.131.429.70.056开始治疗时间对临床开始治疗时间对临床(ln chun)效果的影响效果的影响第四十页，共五十四页。治疗时机治疗时机(shj)的选择是关键的选择是关键早期治疗早期治疗(zhlio)生存率高，延误治疗生存率高，延误治疗(zhlio)病病死率增加死率增加Gareyetal.ClinInfectDis.2006;43:25-31.第四十一页，共五十四页。疗程充分疗
43、程充分(chngfn)降低病死率降低病死率nIDSA推荐推荐IA治治疗疗的的疗疗程通常至少程通常至少(zhsho)612周；周；对对于免疫抑制于免疫抑制患者，在免疫抑制患者，在免疫抑制过过程中程中应应持持续续治治疗疗至至损损害消失。害消失。充分治疗充分治疗显著显著(xinzh)降降低病死率低病死率疗程不充分对念珠菌菌血症病死率的影响疗程不充分对念珠菌菌血症病死率的影响Morgan et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2005第四十二页，共五十四页。小小 结结n抗真菌治抗真菌治疗疗分分为预为预防性治防性治疗疗、经验经验性治性治疗疗、先、先发发治治疗疗、靶向治、
44、靶向治疗疗n对于无中性粒细胞减少合并对于无中性粒细胞减少合并IC患者，患者，IDSA推荐推荐棘白素棘白素类类和氟康和氟康唑唑为经验为经验性治性治疗疗或初始治或初始治疗疗的首的首选选n对对于中性粒于中性粒细细胞减少合并胞减少合并IC患者，患者，IDSA推荐推荐棘白霉素棘白霉素类类（如卡（如卡泊芬泊芬净净）为为初始初始治疗药物治疗药物n对对于于IA，卡泊芬，卡泊芬净净可以作可以作为为替代治替代治疗药疗药物。有研究者物。有研究者认为认为，无无论论是是拟诊拟诊治治疗疗、先、先发发治治疗还疗还是靶向治是靶向治疗疗，卡泊芬，卡泊芬净净作作为为一一线药线药物物对对患者的患者的预预后及生存率似乎后及生存率似乎
45、(s h)更有益更有益n恰当的治恰当的治疗时疗时机和足机和足够够的的疗疗程可以程可以显显著降低病死率著降低病死率nIDSA推荐推荐IPA治治疗疗的的疗疗程通常至少程通常至少612周周第四十三页，共五十四页。n IFI及及IPFI的流行病学的流行病学 n IPFI的定的定义义及及诊诊断断 n IPFI的危的危险险(wixin)因素因素 n IPFI的治的治疗疗 n 卡泊芬卡泊芬净净在治在治疗疗IPFI中的地位中的地位第四十四页，共五十四页。卡泊芬净抗菌谱广卡泊芬净抗菌谱广n曲霉菌属曲霉菌属：烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌和土曲霉菌烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌和土曲霉菌n念珠菌属念珠菌属：n白念珠菌
46、（包括氟康唑、两性霉素白念珠菌（包括氟康唑、两性霉素B及氟胞嘧啶耐药株）及氟胞嘧啶耐药株）n非白念珠菌属（如热带、光滑、近平滑、克柔念珠菌）等均有良好抗菌非白念珠菌属（如热带、光滑、近平滑、克柔念珠菌）等均有良好抗菌作用作用n肺孢子肺孢子(boz)菌菌n皮炎芽生菌皮炎芽生菌n对隐球菌属、镰刀霉属、毛霉菌等真菌无活性对隐球菌属、镰刀霉属、毛霉菌等真菌无活性Johan Maertens.International Journal of Antimicrobial Agents 27(2006)457467.第四十五页，共五十四页。6 种抗真菌药物种抗真菌药物(yow)对曲霉菌属的对曲霉菌属的MIC
47、 值范围（值范围（g/mL）卡泊芬净对各种卡泊芬净对各种(zhn)曲霉菌属的抑菌效果均较好曲霉菌属的抑菌效果均较好周铁丽,彭婷婷,李玉萍等，中华(Zhnghu)医院感染学杂志，2007，17（10）：1309-1311卡泊芬净抗菌活性高卡泊芬净抗菌活性高抗真菌药物 MIC范围MIC50MIC90伊曲康唑0.1940.501.00氟康唑192.00256256.00256.00酮康唑0.50126.0032.00两性霉素B0.094320.502.00卡泊芬净0.004320.0940.255-氟胞嘧啶0.3803232.0032.00第四十六页，共五十四页。曲霉菌属对曲霉菌属对6 种抗真菌药物
48、种抗真菌药物(yow)的的MIC 值范围值范围（g/mL）卡泊芬净对各种卡泊芬净对各种(zhn)曲霉菌属的抑菌效果均较曲霉菌属的抑菌效果均较好好周铁丽,彭婷婷,李玉萍等，中华医院感染(gnrn)学杂志，2007，17（10）：1309-1311卡泊芬净抗菌活性高卡泊芬净抗菌活性高抗真菌药物烟曲霉黄曲霉黑曲霉伊曲康唑0.4770.3790.6670.2892.6671.528氟康唑256234.7036.90256酮康唑8.508.6601.000.5016.67013.61两性霉素B0.7270.8362.251.6390.1740.180卡泊芬净0.0810.0450.2100.0350.0
49、900.0895-氟胞嘧啶323221.58018.04第四十七页，共五十四页。卡泊芬净对念珠菌敏感性稳定卡泊芬净对念珠菌敏感性稳定(wndng)卡泊芬净对临床卡泊芬净对临床(ln chun)分离念珠菌敏感性趋势分析分离念珠菌敏感性趋势分析M.A.Pfaller,L.Boyken,R.J.Hollis,et al.Journal of Clinical Microbiology,2006,44(3):760763卡泊芬净对临床分离卡泊芬净对临床分离(fnl)念珠菌的抗菌活性在念珠菌的抗菌活性在4年中敏感性高且保年中敏感性高且保持稳定，持稳定，MIC=1g/mL时，时，99%菌株敏感菌株敏感第四
50、十八页，共五十四页。耐氟康唑念珠菌对棘白霉素类高度耐氟康唑念珠菌对棘白霉素类高度(god)敏敏感感临床分离临床分离(fnl)(fnl)的的315315株耐氟康唑念珠菌对棘白霉素类的敏感性分析株耐氟康唑念珠菌对棘白霉素类的敏感性分析M.A.Pfaller,D.J.Diekema.Clinical Microbiology Reviews,2007,20(1):133163第四十九页，共五十四页。临床临床(ln chun)疗效佳，毒副作用少疗效佳，毒副作用少研究患者 治疗 转归卓超等200718例IA患者 卡泊芬净首选或替代治疗 临床有效率为38.9%(7/18)；10 例IPA患 者中，5 例临