镇静催眠抗癫痫药幻灯片.ppt

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1、镇静催眠抗癫痫药第1页，共144页，编辑于2022年，星期三中枢神经系统药物中枢神经系统药物 作用于中枢神经系统，对中枢神作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到经活动起到抑制抑制或或兴奋兴奋作用，用于治作用，用于治疗中枢神经系统疾病。疗中枢神经系统疾病。第2页，共144页，编辑于2022年，星期三中枢神经中枢神经系统药物系统药物镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药 中枢兴奋药中枢兴奋药中枢兴奋药中枢兴奋药镇痛药镇痛药镇痛药镇痛药第3页，共144页，编辑于2022年，星期三第一节 镇静催眠

2、药第4页，共144页，编辑于2022年，星期三作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑l镇静药镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处于安静或思睡状态的药物。l催眠药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠状态的药物。1998年有年有2160万美国人患有失眠，万美国人患有失眠，在欧洲和日本为在欧洲和日本为3070万万目前，我国的失眠人数已达目前，我国的失眠人数已达120140万，发万，发病率为病率为10%20%。第5页，共144页，编辑于2022年，星期三催眠镇静与剂量的关系：催眠镇静与剂量的关系：小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂

3、量大剂量麻醉、抗癫痫麻醉、抗癫痫过量过量死亡死亡案例：苯巴比妥案例：苯巴比妥镇静镇静催眠催眠麻醉麻醉口服口服口服口服肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次睡前服睡前服术前术前0.5-10.5-1小时小时 特征：不同剂量产生不同作用特征：不同剂量产生不同作用第6页，共144页，编辑于2022年，星期三分类：分类：镇静镇静-催眠催眠巴比妥类：巴比妥类：巴比妥类：巴比妥类：异戊巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥其其其其 它它它它 醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛 氨基甲酸酯

4、类：甲丙氨酯氨基甲酸酯类：甲丙氨酯氨基甲酸酯类：甲丙氨酯氨基甲酸酯类：甲丙氨酯 喹唑酮类：甲喹酮喹唑酮类：甲喹酮喹唑酮类：甲喹酮喹唑酮类：甲喹酮 吡咯酮类：佐匹克隆吡咯酮类：佐匹克隆吡咯酮类：佐匹克隆吡咯酮类：佐匹克隆 咪唑并吡唑类：唑吡坦咪唑并吡唑类：唑吡坦 苯二氮卓类：苯二氮卓类：苯二氮卓类：苯二氮卓类：地西泮（安定）地西泮（安定）按化学按化学结构结构分为三类分为三类第7页，共144页，编辑于2022年，星期三重点药物的学习内容重点药物的学习内容5.作用和代谢作用和代谢4.理化性质理化性质3.合成合成2.发现发现6.同类药物同类药物7.构效关系构效关系1.结构与命名第8页，共144页，编辑

5、于2022年，星期三常用巴比妥类药物的基本结构第9页，共144页，编辑于2022年，星期三本章主要学习内容异戊巴比妥 地西泮（巴比妥类）（苯并二氮卓类）第10页，共144页，编辑于2022年，星期三异戊巴比妥5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮第11页，共144页，编辑于2022年，星期三添加氢(added hydrogen)嘧啶环在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）三个酮由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面1535-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮第12页，共144页，

6、编辑于2022年，星期三结构特点n环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物n5位被乙基和异戊基双取代这个位置上氢的活性很强由于酮基的作用第13页，共144页，编辑于2022年，星期三巴比妥类药物的合成通法n丙二酸二乙酯的合成方法第14页，共144页，编辑于2022年，星期三巴比妥类药物的理化通性n1.酸性n2.水解性n3.鉴别反应与金属离子反应第15页，共144页，编辑于2022年，星期三理化性质弱酸性nPka为7.9（异戊巴比妥）溶于NaOH的溶液酮基有烯醇式的互变异构酰胺有亚胺的互变异构空气（有CO2）中不稳定，易于析出。因空气中，如果酸性比H2CO3(pka=3.9)强的药物不会被析出，如果是酸性比

7、H2CO3弱的药物会被析出因此，酸性比碳酸弱的药物在储存时要防潮，密闭。第16页，共144页，编辑于2022年，星期三理化性质理化性质内酰胺内酰胺内酰亚胺醇内酰亚胺醇第17页，共144页，编辑于2022年，星期三具有内酰胺具有内酰胺-内酰亚胺互变异构内酰亚胺互变异构内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺内酰亚胺内酰亚胺内酰亚胺内酰亚胺烯醇式亚胺酮基酰胺n当条件向右时，右边结构的量较多，羟基上的当条件向右时，右边结构的量较多，羟基上的H+带酸性。如有酸性，带酸性。如有酸性，可与碱成盐。可与碱成盐。第18页，共144页，编辑于2022年，星期三巴比妥酸巴比妥酸 巴比妥类药物巴比妥类药物巴比妥类药物的巴比妥类药物

8、的结构特征结构特征：具有具有5，5-二取代基的环丙二酰脲二取代基的环丙二酰脲第19页，共144页，编辑于2022年，星期三5,5-双取代呈弱酸性双取代呈弱酸性 巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未 取代、取代、1-取代、取代、5-单取代、单取代、1,3-双取代和双取代和1,5-双取代都具强双取代都具强酸性。酸性。5,5-双取代呈弱酸性双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。第20页，共144页，编辑于2022年，星期三理化性质水解性n酰脲结构易水解（

9、如同酰胺）开环，开环速度及产物取决于PH及温度。随PH及温度的升高，水解速度加快。第21页，共144页，编辑于2022年，星期三理化性质鉴别反应（药品分析）n与金属离子反应（铜、汞、银）a.与铜盐作用产生紫色络合物第22页，共144页，编辑于2022年，星期三理化性质鉴别反应（药品分析）n硝酸汞试液作用 白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中第23页，共144页，编辑于2022年，星期三理化性质鉴别反应（药品分析）nc.硝酸银试液作用（银盐沉淀）第24页，共144页，编辑于2022年，星期三临床应用n长时间催眠药n治疗癫痫大发作第25页，共144页，编辑于2022年，星期三 按作用按作用时间分

10、类时间分类长时间（长时间（4-12小时）小时）苯巴比妥苯巴比妥中时间（中时间（2-8小时）小时）异戊巴比妥、环己巴比妥异戊巴比妥、环己巴比妥短时间（短时间（1-4小时）小时）司可巴比妥、戊巴比妥司可巴比妥、戊巴比妥超短时间（超短时间（1小时左右）小时左右）海索巴比妥、硫喷妥钠海索巴比妥、硫喷妥钠 巴比妥类药物巴比妥类药物巴比妥类药物巴比妥类药物根据根据取代基取代基的不同，它的的不同，它的起效快慢和作用时间起效快慢和作用时间也不同。也不同。巴比妥类药物的分类巴比妥类药物的分类第26页，共144页，编辑于2022年，星期三1.C5上双取代，才产生作用；碳总数必须在上双取代，才产生作用；碳总数必须在

11、4-9之间，使脂水分配系之间，使脂水分配系 数保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。数保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。2.有分枝或双键，取代基长则作用加强；有分枝或双键，取代基长则作用加强；3.以苯环取代有较强的抗惊厥作用；以苯环取代有较强的抗惊厥作用；4.O上的修饰：上的修饰：C2上上-O被被S取代，显效快、短。取代，显效快、短。5.N上的修饰：上的修饰：5,5取代巴比妥类氮原子上引入甲基，不仅降低了解离度而且增取代巴比妥类氮原子上引入甲基，不仅降低了解离度而且增加了脂溶性。加了脂溶性。巴比妥酸巴比妥酸【巴比妥类药物的构效关系【巴比妥类药物的构效关系 第27页，共144页，编辑于202

12、2年，星期三 结构修饰及构效关系结构修饰及构效关系 1）C5位上的修饰位上的修饰l单取代时，该类药物无镇静单取代时，该类药物无镇静催眠作用。催眠作用。l l双取代有镇静催眠作用双取代有镇静催眠作用双取代有镇静催眠作用双取代有镇静催眠作用；双取；双取；双取；双取代基的总代基的总代基的总代基的总C C数达数达数达数达4 4个时立即产个时立即产个时立即产个时立即产生镇静催眠作用。生镇静催眠作用。生镇静催眠作用。生镇静催眠作用。巴比妥酸巴比妥酸巴比妥类药物巴比妥类药物第28页，共144页，编辑于2022年，星期三C5位取代总碳数以位取代总碳数以4-8为最好为最好 n使脂水分配系数保持一定比值使脂水分配

13、系数保持一定比值 n具有良好的镇静催眠作用具有良好的镇静催眠作用n碳数碳数超过超过8，可导致化合物具有，可导致化合物具有惊厥惊厥作用作用异戊巴比妥（中时效）异戊巴比妥（中时效）第29页，共144页，编辑于2022年，星期三C5 位上有芳基取代时，则有抗癫痫作用。位上有芳基取代时，则有抗癫痫作用。苯巴比妥苯巴比妥第30页，共144页，编辑于2022年，星期三 C5取取代代基基为为烯烯烃烃、环环烯烯烃烃，可可能能在在体体内内易易被氧化破坏，维持作用的时间短。被氧化破坏，维持作用的时间短。环己烯巴比妥（中时效）环己烯巴比妥（中时效）第31页，共144页，编辑于2022年，星期三C5取取代代基基为为难

14、难氧氧化化的的烷烷烃烃或或芳芳烃烃，维维持持作作用的时间长。用的时间长。苯巴比妥（长时效）苯巴比妥（长时效）第32页，共144页，编辑于2022年，星期三N N上的修饰上的修饰上的修饰上的修饰 只能是单取代，只能是单取代，只能是单取代，只能是单取代，N N上引入甲基，上引入甲基，上引入甲基，上引入甲基，起效快，作用时间短，易代谢。起效快，作用时间短，易代谢。起效快，作用时间短，易代谢。起效快，作用时间短，易代谢。海索巴比妥（超短时效）海索巴比妥（超短时效）海索巴比妥（超短时效）海索巴比妥（超短时效）n n海索巴比妥海索巴比妥海索巴比妥海索巴比妥pKa为为8.4，在生理，在生理pH值时，大约有值

15、时，大约有90.91%未解离，未解离，因此起效快；因此起效快；n若在若在2个氮原子上都引入甲基，则个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用产生惊厥作用 第33页，共144页，编辑于2022年，星期三OO上的修饰上的修饰上的修饰上的修饰 将分子中将分子中C2 2上的上的上的上的OO用用用用S S取代，则为取代，则为硫代巴比妥类硫代巴比妥类硫代巴比妥类硫代巴比妥类，起效快，起效快，脂溶性大。脂溶性大。硫喷妥钠硫喷妥钠硫喷妥钠硫喷妥钠第34页，共144页，编辑于2022年，星期三构效关系构效关系n作用强弱和快慢与药物的理化性质有关作用强弱和快慢与药物的理化性质有关 1)药物的解离常数药物的解离常数pKa

16、；2)脂水分配系数脂水分配系数lgP第35页，共144页，编辑于2022年，星期三酸性解离常数对药效的影响酸性解离常数对药效的影响 脂水分配系数对药效的影响脂水分配系数对药效的影响 巴比妥类的结构修饰巴比妥类的结构修饰第36页，共144页，编辑于2022年，星期三 解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢的快慢 在生理在生理pH7.4下，下，pKa越大，分子离子比越大，药物越易吸收；越大，分子离子比越大，药物越易吸收；酸性解离常数对药效的影响酸性解离常数对药效的影响药物药物 分子分子 透过细胞膜透过细胞膜 药物药

17、物 离子离子 发生作用（与靶点结合）发生作用（与靶点结合）第37页，共144页，编辑于2022年，星期三常用的巴比妥类药物的常用的巴比妥类药物的pKa和未解离百分率和未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 苯巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥苯巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥戊巴比妥戊巴比妥海索巴比妥海索巴比妥pKa4.123.757.407.98.08.4未解离未解离百分数百分数0.050.025075.9779.9290.91结构结构特点特点5位无取代；位无取代；保留两个保留两个氢氢5位一个苯位一个苯取代；保留取代；保留一个氢一个氢5位一个苯位一个苯基和一个基和一个乙基乙基5位一个异位一个异戊基和一个戊基和一个乙

18、基乙基5位一个位一个2-戊基和一戊基和一个乙基个乙基5位一个环己位一个环己烯和一个甲烯和一个甲基，基，N上有一上有一个甲基取代个甲基取代镇静镇静作用作用无无无无长时长时中时中时短时短时超短时超短时第38页，共144页，编辑于2022年，星期三巴比妥酸无活性n巴比妥巴比妥酸酸和和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障障n进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微n无无镇静、催眠作用镇静、催眠作用pKa未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸3.750.02第39页，共144页，编辑于2022年，星期三巴比妥酸易解离的解释巴

19、比妥酸巴比妥酸巴比妥类药物巴比妥类药物不产生三个不产生三个烯键的芳环烯键的芳环第40页，共144页，编辑于2022年，星期三脂水分配系数对药效的影响脂水分配系数对药效的影响脂水分配系数脂水分配系数脂水分配系数脂水分配系数 P P：P=Co/Cw 为化合物在脂相为化合物在脂相(o)和水相和水相(w)间达到平衡时的浓度比值。通常是以化间达到平衡时的浓度比值。通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。所以脂水分配系合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。所以脂水分配系数可以简称数可以简称脂溶性与水溶性的比值。脂溶性与水溶性的比值。脂溶性与水溶性的比值。脂溶性与水溶性的比值

20、。在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助于说明于说明于说明于说明有机化合物有机化合物在体内的分配规律。在体内的分配规律。在体内的分配规律。在体内的分配规律。第41页，共144页，编辑于2022年，星期三药物药物药物药物亲水性亲水性亲水性亲水性亲脂性亲脂性亲脂性亲脂性体液体液体液体液血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障转运转运转运转运作用部位作用部位作用部位作用部位镇静镇静催眠催眠药物必须具有一定的脂

21、水分配系数药物必须具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。第42页，共144页，编辑于2022年，星期三巴比妥类药物构效关系巴比妥类药物构效关系第43页，共144页，编辑于2022年，星期三巴比妥类代谢过程对作用时间的影响巴比妥类代谢过程对作用时间的影响C C5 5位取代基的氧化位取代基的氧化位取代基的氧化位取代基的氧化 N-N-烃基代谢烃基代谢烃基代谢烃基代谢 C C2 2脱硫脱硫脱硫脱硫 水解开环水解开环水解开环水解开环 药物作用时间长短与药物的体内代谢速度有药物作用时间长短与药物的体内代谢速度

22、有关。关。多在肝脏代谢多在肝脏代谢第44页，共144页，编辑于2022年，星期三 巴比妥类药物巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5位取代基为饱和直位取代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物，难以通过肾脏排除，因此停留链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物，难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间长，即药物的作用时间长，如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当在体内的时间长，即药物的作用时间长，如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当5位取代位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作基为支链烷

23、烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间短，如海索比妥为短效镇静药。用的时间短，如海索比妥为短效镇静药。司可巴比妥司可巴比妥5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（1）第45页，共144页，编辑于2022年，星期三5位取代基的生物氧化（2）第46页，共144页，编辑于2022年，星期三苯巴比妥苯巴比妥5位取代基的生物氧化（3）第47页，共144页，编辑于2022年，星期三酶促水解开环第48页，共144页，编辑于2022年，星期三3）脱硫）脱硫硫喷妥硫喷妥第49页，共144页，编辑于2022年，星期三4）N脱烃基脱烃基第50页，共144页，编辑于2022年，星期三苯二氮

24、卓类药物2012年3月9日第51页，共144页，编辑于2022年，星期三 苯二氮苯二氮苯二氮苯二氮卓卓卓卓类药物类药物类药物类药物为近为近4040年多来发展起来的一类年多来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药镇静、催眠、抗焦虑药，同时还有中枢性肌肉松弛、，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥作用。抗惊厥作用。苯二氮苯二氮卓卓类药物的发展类药物的发展 由于其具有由于其具有较好的较好的抗焦虑抗焦虑和和镇静催眠镇静催眠作用，且安作用，且安全范围大，全范围大，毒副作用小，目前已取代其它药物而成为镇毒副作用小，目前已取代其它药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的静、催眠、抗焦虑的首选药物首选药物。第52页，共144页，

25、编辑于2022年，星期三 根据病因学分析统计，大约根据病因学分析统计，大约80%的失眠患者都是由焦虑所引起的失眠患者都是由焦虑所引起的，本类药物对焦虑所致的失眠症的，本类药物对焦虑所致的失眠症具有具有特殊的治疗价值特殊的治疗价值。第53页，共144页，编辑于2022年，星期三苯二氮桌类的构效关系常见苯二氮卓类药物结构第54页，共144页，编辑于2022年，星期三A环为苯环环为苯环当苯环被其它芳杂环如噻当苯环被其它芳杂环如噻当苯环被其它芳杂环如噻当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较吩、吡啶等取代，仍有较吩、吡啶等取代，仍有较吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。好的生理活性。好的生理活性。

26、好的生理活性。C C7 7位引入吸电子基能增强位引入吸电子基能增强位引入吸电子基能增强位引入吸电子基能增强生理活性生理活性生理活性生理活性 第55页，共144页，编辑于2022年，星期三B B环：环：具有七元亚胺具有七元亚胺-内酰胺的环内酰胺的环是产生药理作用的基本结构是产生药理作用的基本结构在在在在1 1位位位位N N上引入甲基可增强上引入甲基可增强上引入甲基可增强上引入甲基可增强活性；若此甲基被代谢脱活性；若此甲基被代谢脱活性；若此甲基被代谢脱活性；若此甲基被代谢脱去仍保留活性去仍保留活性去仍保留活性去仍保留活性 第56页，共144页，编辑于2022年，星期三C C3 3位的一个位的一个位

27、的一个位的一个HH原子可被原子可被原子可被原子可被-OH-OH取代，取代，取代，取代，虽活性稍有下降，但毒性很低虽活性稍有下降，但毒性很低虽活性稍有下降，但毒性很低虽活性稍有下降，但毒性很低 4，5-位双键饱和可导致活位双键饱和可导致活性降低。性降低。第57页，共144页，编辑于2022年，星期三C C5-苯基上的苯基上的苯基上的苯基上的22位引入吸电子基位引入吸电子基位引入吸电子基位引入吸电子基（ClFBrNOClFBrNO2 2CFCF3HH）可增强）可增强）可增强）可增强活性活性活性活性 在在在在1,21,2位及位及位及位及4,54,5位并入杂位并入杂位并入杂位并入杂环可增强活性环可增强

28、活性环可增强活性环可增强活性B B环环环环1 1，2 2位的酰胺键和位的酰胺键和位的酰胺键和位的酰胺键和4 4，5 5位的位的位的位的亚胺键在酸性条件下都可以发亚胺键在酸性条件下都可以发亚胺键在酸性条件下都可以发亚胺键在酸性条件下都可以发生水解开环反应生水解开环反应生水解开环反应生水解开环反应 第58页，共144页，编辑于2022年，星期三地西泮（Diazepam）1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮定位氢（指示氢）第59页，共144页，编辑于2022年，星期三标标 氢氢 杂环杂环中中拥拥有最多数目的非聚集双有最多数目的非聚集双键键。当。当杂环满杂环满足了

29、足了这这个条件后，个条件后，环环中仍然有中仍然有饱饱和的碳原子或氮原子，和的碳原子或氮原子，则这则这个个饱饱和的原子上所和的原子上所连连接的接的氢氢原子称原子称为为“标氢标氢”或或“指示指示氢氢”。用其。用其编编号加号加H（大写斜体）表示。（大写斜体）表示。例如：例如：1H-吡咯 2H-吡咯 2H-吡喃 4H-吡喃第60页，共144页，编辑于2022年，星期三三唑仑三唑仑Triazolam水解反应几乎都在水解反应几乎都在4，5位位上进行上进行增强药物生理活性增强药物生理活性增强药物生理活性增强药物生理活性在在1，2位骈入位骈入三唑环三唑环增加了药物的增加了药物的稳定性稳定性增加了药物增加了药物

30、与受体的亲和力与受体的亲和力第61页，共144页，编辑于2022年，星期三三唑仑三唑仑 按一类麻醉药管理按一类麻醉药管理【三唑仑】（【三唑仑】（Triazolam）（别名）（别名迷昏药迷昏药、蒙汗药蒙汗药、麻醉药麻醉药）强强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的5050至至100100倍。每次用药倍。每次用药0.25mg-0.5mg0.25mg-0.5mg，可持续六个小时以上。无任何味道，压碎后可，可持续六个小时以上。无任何味道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒精类服用。溶于水、饮料、食品或伴随酒精类服用。第62页，共144页，编辑于2022年，星期三 Diaz

31、epam的代谢产物有活性，被开发成药物使用，即的代谢产物有活性，被开发成药物使用，即为为奥沙西泮奥沙西泮和和替马西泮替马西泮。这两个药物的催眠作用较弱，。这两个药物的催眠作用较弱，副作用较小，半衰期较短，副作用较小，半衰期较短，适宜老年人和肝肾功能不良适宜老年人和肝肾功能不良者使用者使用。奥沙西泮奥沙西泮替马西泮替马西泮第63页，共144页，编辑于2022年，星期三水水解解开开环环反反应应空气中稳定，酸、碱中受热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解第64页，共144页，编辑于2022年，星期三应用格式添加氢 标氢在环系上为了提供结构特征而在环系上为了提供结构特征而添加添加的两个氢中的两个氢中的一个

32、，不是结构位置上的。的一个，不是结构位置上的。确定环上饱和元素位置，可指示主要功能确定环上饱和元素位置，可指示主要功能基。基。由定位号、由定位号、H、圆括号圆括号，接在结构特征定位号的接在结构特征定位号的后。后。由定位号和由定位号和H置于环系之前置于环系之前第68页，共144页，编辑于2022年，星期三合成路线合成路线 从从3-苯苯-5-氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条件下还原，氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条件下还原，得得2-甲氨基甲氨基-5-氯氯-二苯甲酮。与氯乙酰氯酰化后，生成二苯甲酮。与氯乙酰氯酰化后，生成2-N-甲基甲基-氯乙酰氨基氯乙

33、酰氨基-5-氯二苯甲氯二苯甲酮，与盐酸乌洛托品作用，得地西泮。酮，与盐酸乌洛托品作用，得地西泮。第69页，共144页，编辑于2022年，星期三2.5.3 构效关系构效关系第71页，共144页，编辑于2022年，星期三第二节 抗癫痫药第72页，共144页，编辑于2022年，星期三 癫痫是由于大脑局部癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性病灶神经元兴奋性过高过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能性失调综合征大脑功能性失调综合征。癫痫病的概念 是大脑神经细胞异常放电引起的一种是大脑神经细胞异常放电引起的一种慢性、反复性、突然发作性、阵发性、短慢性、反复性

34、、突然发作性、阵发性、短暂性的大脑功能障碍。暂性的大脑功能障碍。换句话说换句话说第73页，共144页，编辑于2022年，星期三癫痫发作癫痫发作大发作大发作(全身全身-阵挛性发作阵挛性发作)小发作小发作(失神发作失神发作)精神运动性发作精神运动性发作局部性发作局部性发作癫痫持续状态癫痫持续状态 癫痫病有三大特点：癫痫病有三大特点：具有突发性，暂时性和具有突发性，暂时性和反复发作性反复发作性。癫痫发作癫痫发作第74页，共144页，编辑于2022年，星期三 分类分类环内酰脲类：环内酰脲类：苯妥英钠苯妥英钠巴比妥类：苯巴比妥巴比妥类：苯巴比妥苯二氮卓类：苯二氮卓类：地西泮地西泮、氯硝西泮、氯硝西泮二苯

35、二氮杂卓类：卡马西平二苯二氮杂卓类：卡马西平其他其他第75页，共144页，编辑于2022年，星期三环内酰脲结构类型环内酰脲结构类型第76页，共144页，编辑于2022年，星期三n乙内酰脲类第77页，共144页，编辑于2022年，星期三代表药物苯妥英钠代表药物苯妥英钠 （大伦丁钠）（大伦丁钠）5,5-二苯基二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐第78页，共144页，编辑于2022年，星期三理化性质理化性质 吸湿性和酸性吸湿性和酸性水解水解鉴别反应鉴别反应第79页，共144页，编辑于2022年，星期三吸湿性和酸性（苯妥英钠）吸湿性和酸性（苯妥英钠）烯醇互变显酸性，与钠成盐；烯醇互变显酸性，与

36、钠成盐；n 苯妥英 弱酸性，不溶于水；n 苯妥英钠 碱性，溶于水；钠盐具有吸湿性，空气中易吸收钠盐具有吸湿性，空气中易吸收COCO2 2，析出苯妥英。，析出苯妥英。钠盐水溶液呈碱性钠盐水溶液呈碱性第80页，共144页，编辑于2022年，星期三水解性（苯妥英钠）水解性（苯妥英钠）环状酰脲结构易水解而发生浑浊，应密闭保存。环状酰脲结构易水解而发生浑浊，应密闭保存。与碱加热，环状酰脲结构开环，分解产生与碱加热，环状酰脲结构开环，分解产生二苯基脲二苯基脲基乙酸基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）供鉴别）第81页，共144页，编辑于2022年

37、，星期三鉴别反应（苯妥英那）鉴别反应（苯妥英那）1）银盐的生成银盐的生成第82页，共144页，编辑于2022年，星期三 与二氯化汞生成白色沉淀与二氯化汞生成白色沉淀与二氯化汞生成白色沉淀与二氯化汞生成白色沉淀 本品的水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在本品的水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。巴比妥类的药物，虽也有汞盐反应，但所得沉氨试液中不溶。巴比妥类的药物，虽也有汞盐反应，但所得沉淀溶于氨试液中，可以区别。淀溶于氨试液中，可以区别。第83页，共144页，编辑于2022年，星期三3 3）吡啶硫酸铜）吡啶硫酸铜）吡啶硫酸铜）吡啶硫酸铜溶液溶液溶液溶液 作用生成蓝色

38、络盐作用生成蓝色络盐作用生成蓝色络盐作用生成蓝色络盐 （用于鉴（用于鉴（用于鉴（用于鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物）。别苯妥英钠与巴比妥类药物）。别苯妥英钠与巴比妥类药物）。别苯妥英钠与巴比妥类药物）。第84页，共144页，编辑于2022年，星期三 体内代谢及其主要代谢产物体内代谢及其主要代谢产物 在肝脏代谢，代谢物主要为无活性的在肝脏代谢，代谢物主要为无活性的5-(4-羟基苯羟基苯基基)-5-苯乙内酰脲。它与葡萄糖醛酸结合排出体外。约苯乙内酰脲。它与葡萄糖醛酸结合排出体外。约20%以原形由尿排出，在碱性尿中排泄较快。以原形由尿排出，在碱性尿中排泄较快。第85页，共144页，编辑于2022年，星期

39、三临床用途临床用途 n治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 n但对小发作无效但对小发作无效 第86页，共144页，编辑于2022年，星期三n三环类抗癫痫药第87页，共144页，编辑于2022年，星期三合成路线（卡马西平）合成路线（卡马西平）5H-10，11-二氢二苯并氮杂卓出发，经二氢二苯并氮杂卓出发，经5位氯甲酰化、位氯甲酰化、10位溴代、脱位溴代、脱HBr和氨解等反应而得。和氨解等反应而得。消除第88页，共144页，编辑于2022年，星期三临床用途临床用途 广谱抗癫痫药广谱抗癫痫药第89页，共144页，编辑于2022年，星期三相关药物相关药物n10位引入羰基

40、，得到奥卡西平位引入羰基，得到奥卡西平 n奥卡西平的耐受性更好奥卡西平的耐受性更好 第90页，共144页，编辑于2022年，星期三小小 结结抗癫痫药的结构类型抗癫痫药的结构类型 苯妥英钠的结构、命名及临床用途。苯妥英钠的结构、命名及临床用途。第91页，共144页，编辑于2022年，星期三第三节 抗精神病药第92页，共144页，编辑于2022年，星期三 用以治疗各种精神失常疾患的用以治疗各种精神失常疾患的药物，统称为药物，统称为抗精神失常药抗精神失常药。抗精神失常药抗精神失常药定义：定义：第93页，共144页，编辑于2022年，星期三抗精神病药抗精神病药抗抑郁药抗抑郁药抗焦虑药抗焦虑药抗躁狂症药

41、抗躁狂症药作用特点作用特点临床应用临床应用根据根据进行分类进行分类分类：分类：第94页，共144页，编辑于2022年，星期三抗精神病药抗精神病药n又称强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药又称强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药n能在不影响意识清醒的条件下能在不影响意识清醒的条件下n控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状n激活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状 第95页，共144页，编辑于2022年，星期三药物特点药物特点n具有不同程度的具有不同程度的镇静镇静作用作用 n抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而

42、不是通过镇静作用而不是通过镇静作用n长期应用一般不产生成瘾性长期应用一般不产生成瘾性 第96页，共144页，编辑于2022年，星期三作用机制作用机制 精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（DA）神经系统的功能亢进，使）神经系统的功能亢进，使脑部多巴脑部多巴胺过量所致胺过量所致。药物的抗精神分裂症作用主要与药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多阻断多巴胺受体有关巴胺受体有关。第97页，共144页，编辑于2022年，星期三吩噻嗪类：吩噻嗪类：氯丙嗪氯丙嗪、奋乃静、奋乃静噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨 （泰尔登）（泰尔登）二苯氮卓类：氯氮平二苯氮卓类

43、：氯氮平丁酰苯类：丁酰苯类：氟哌啶醇氟哌啶醇 其他其他 ：苯酰胺类：舒必利苯酰胺类：舒必利 分分 类类三三环环类类第98页，共144页，编辑于2022年，星期三1.吩噻嗪类药物的发展吩噻嗪类药物的发展 早在早在20世纪世纪40年代就已发现某些抗组织胺药具有年代就已发现某些抗组织胺药具有镇静作用，在镇静作用，在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构效关系效关系时发现了时发现了氯丙嗪氯丙嗪。吩噻嗪类吩噻嗪类 异丙嗪异丙嗪氯丙嗪氯丙嗪（冬眠灵）（冬眠灵）第99页，共144页，编辑于2022年，星期三异丙嗪异丙嗪氯丙嗪氯丙嗪（冬眠灵）（冬眠灵）吩噻嗪环与侧链间吩噻嗪环与侧链间C为

44、为3时，抗组织胺作用减时，抗组织胺作用减小，小，安定作用增强安定作用增强。氯丙嗪与异丙嗪第100页，共144页，编辑于2022年，星期三 氯丙嗪氯丙嗪的成功发现也导致了对吩噻嗪类药物的深入研究，的成功发现也导致了对吩噻嗪类药物的深入研究，构效关系和结构改造的结果得到了一系列的构效关系和结构改造的结果得到了一系列的三环类抗精神病三环类抗精神病药物药物。氯丙嗪氯丙嗪（X=Cl）乙酰丙嗪（乙酰丙嗪（X=COCH3）三氟丙嗪（三氟丙嗪（X=CF3）氯丙嗪具有很强的抗精神失常作用。氯丙嗪具有很强的抗精神失常作用。氯丙嗪的发现开辟氯丙嗪的发现开辟了精神病的化学治疗的新领域；了精神病的化学治疗的新领域；有精

45、神科有精神科阿司匹林阿司匹林之称。之称。第101页，共144页，编辑于2022年，星期三 N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。其中以哌嗪的衍生物疗效较好。奋乃静奋乃静第102页，共144页，编辑于2022年，星期三 氯丙嗪氯丙嗪环上环上2位氯原子位氯原子引起分子的不对称性，引起分子的不对称性，优势构象中侧链倾斜于含优势构象中侧链倾斜于含氯原子的苯环氯原子的苯环是该类药是该类药物分子抗精神病作用的重要结构特征，物分子抗精神病作用的重要结构特征，失去氯原失去氯原子则无抗精神病的作用子则无抗精神病的作用。氯丙嗪氯丙嗪第103页，共144页

46、，编辑于2022年，星期三X-线衍射结构测定线衍射结构测定 氯丙嗪氯丙嗪和多巴胺的顺式构象和多巴胺的顺式构象(C)(C)能部分重叠，反式能部分重叠，反式(D)(D)则不能重叠则不能重叠.氯丙嗪氯丙嗪多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象 吩噻嗪类吩噻嗪类主要是主要是与多巴胺受体结合与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴，阻断神经递质多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。胺与受体的结合，从而发挥药效。第104页，共144页，编辑于2022年，星期三 利用侧链的醇羟基与利用侧链的醇羟基与长链脂肪酸成脂长链脂肪酸成脂，可增，可增加药物的脂溶性，在体内吸收减慢，水解成原加药物的脂溶性，在体内吸收减慢，水解成原药的速

47、度较慢，是可延长作用时间的前药，特药的速度较慢，是可延长作用时间的前药，特别适用于需长时期治疗且服药不合作患者。别适用于需长时期治疗且服药不合作患者。第105页，共144页，编辑于2022年，星期三 吩噻嗪吩噻嗪母环中氮原子换成母环中氮原子换成碳原子碳原子，并通过双，并通过双键与侧链相连形成硫杂蒽（噻吨）类衍生物。键与侧链相连形成硫杂蒽（噻吨）类衍生物。氯普噻吨氯普噻吨第106页，共144页，编辑于2022年，星期三构效关系构效关系构效关系构效关系 吩噻嗪类吩噻嗪类药物主要是与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合，药物主要是与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合，药物主要是与多巴胺受体结合

48、，阻断多巴胺与受体的结合，药物主要是与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。从而发挥药效。从而发挥药效。从而发挥药效。19641964年，年，年，年，GordonGordon等用药物与受体间的等用药物与受体间的等用药物与受体间的等用药物与受体间的“三点互适应三点互适应三点互适应三点互适应”学说来加以说明。他认为，吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有学说来加以说明。他认为，吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有学说来加以说明。他认为，吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有学说来加以说明。他认为，吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有A A、B B、C C三个部分。三个部分。三个部分。三个部分。

49、A A区区B B区区C C区区1.1 立体专属性：立体专属性：BCA第107页，共144页，编辑于2022年，星期三B区区由成由成直链的三个碳组成是必须的直链的三个碳组成是必须的。若将三个若将三个C原子的链缩短成原子的链缩短成2个个C原子，则抗精病活性下降，原子，则抗精病活性下降，而抗组胺作用加强。而抗组胺作用加强。其中其中第第2个个C原子的立体结构特征最为重要原子的立体结构特征最为重要。当当R为为H时可产生良好的活性，若时可产生良好的活性，若R为甲基或其他基团为甲基或其他基团时，由于碳链的自由旋转受到限制，抗精神病作用减弱，时，由于碳链的自由旋转受到限制，抗精神病作用减弱，而增长了抗组胺作用

50、。而增长了抗组胺作用。R取代取代，产生，产生光学异构体光学异构体；(-)(+)B B区区区区第108页，共144页，编辑于2022年，星期三 若若R为外加环的一部分，为外加环的一部分，C链不能旋转；活链不能旋转；活性大为下降。可见，性大为下降。可见，碳链的自由旋转是抗精神病碳链的自由旋转是抗精神病所必须的所必须的。第109页，共144页，编辑于2022年，星期三C区区1.3 C区区 C区即区即吩噻嗪环部分吩噻嗪环部分，是和受体表面，是和受体表面作用的重要部分，吩噻嗪环作用的重要部分，吩噻嗪环沿沿N-S轴折叠，轴折叠，两个平坦的苯环几乎互相垂直两个平坦的苯环几乎互相垂直，若以蒽或，若以蒽或芴类取