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1、胰岛素论文 胰岛素论文目 录摘要.3第1章 引 言.4第2章 课题分析.52.1胰岛素研发史.52.1.1发现胰岛素52.1.2得到胰岛素52.1.3了解胰岛素52.1.4合成胰岛素52.1.5改造胰岛素62.2胰岛素产品的发展趋势.72.3胰岛素的新剂型.72.3.1新型注射剂72.3.2肺部吸入给药制剂 .72.3.3口服制剂.8 2.3.4植入剂.82.3.5透皮制剂.8第3章 方案设计.93.1肺部吸入给药93.1.1吸入粉雾剂93.1.2吸入气雾剂9 3.1.3电喷雾剂10第4章 结果讨论.114.1讨论.114.1.1新型注射剂功效.114.1.2肺部吸入给药制剂功效.11 4.1
2、.3口服制剂功效.114.1.4植入剂功效114.1.5透皮制剂功效.124.2结论.12致 谢.13参考文献.14胰岛素新剂型的研究与进展肺部吸入给药制剂摘要:随着糖尿病的发病率逐渐的上升，世界各大制药公司也在积极的开发抗糖尿病新药，并取得了许多新进展。近年来胰岛素新剂型的开发和研究取得了很大的进步，具有代表性和应用前景看好的胰岛素新制剂，如新型注射剂、肺部吸入给药制剂、口服或口腔黏膜吸收给药制剂、鼻腔给药的气雾剂、植入剂和透皮制剂等。本课题针对市场现有胰岛素存在的不足，意在开发出一种新剂型，研制使用方便、疗效确切、安全可靠的胰岛素新剂型，肺部吸入给药制剂。关键词 胰岛素；新剂型；给药途径；
3、肺部吸入Insulin Research and development of new dosage forms - pulmonary inhalation agents AbstractAbstract As the incidence of diabetes increased gradually, the worlds major pharmaceutical companies are also actively developing anti-diabetic drugs,and has made many new advances. In recent years, the de
4、velopment of new formulations of insulin and research has made great progress, representative and promising application of new insulin formulations, such as the new injection, pulmonary inhalation agents, administration of oral or oral mucosa absorption preparations, nasal cavity to the Aerosol drug
5、s, implants and transdermal preparations and so on. This topic available in the market presence of insulin deficiency, aimed at developing a new dosage form, developed easy to use, effective, safe and reliable new dosage form of insulin, pulmonary inhalation agents.Key words Insulin；New formulation；
6、Route of administration；Lungs第1章 引言胰岛素为一种多肽激素,作为一种降血糖生化药,自1923年开始应用于治疗糖尿病,已有70多年的历史,迄今为胰岛素依赖性糖尿病患者的首选药。由于胃肠道酶的破坏作用以及强烈的肝脏首过效应,使其很难通过口服途径起到良好效果。其他一些给药途径如鼻腔、舌下、直肠及皮肤等也有研究,但均吸收不完全或不确定,至今尚未有突破。因此目前临床上常规使用的给药方法仍为皮下注射。注射后1小时即见效,然而作用维持时间太短,仅4-6小时。胰岛素的血浆半衰期小于9分钟,研究发现胰岛素的作用持续时间与注射剂量并不成正比关系,而是与剂量的对数成线性关系,也就是胰
7、岛素在肝脏中的失活速率与体循环血液中浓度成正比。重症病人每天需注射2-4次,为了减少频繁注射引起的痛苦与不便,除速效型普通胰岛素针剂外,还开发了中效和长效两种剂型,即便是长效针剂,患者也需要至少每隔36h注射一次,治疗仍不方便,长期注射还会引起许多不良反应如:胰岛素浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪、营养不良及皮下脂肪萎缩等等。鉴于上述情况,研制使用方便、疗效确切、安全可靠的胰岛素新剂型,是目前国际、国内医药界共同关注的课题。多年来世界各国药物学家一直致力于胰岛素新剂型的研究,涉及的剂型品种包括新型注射剂、肺部吸入给药制剂、植入剂、口服或口腔黏膜吸收给药制剂、透皮制剂等。通过对胰岛素新剂型的相关研究
8、，开发出糖尿病病人适合的给药途径的胰岛素剂型，改变给药途径使胰岛素作为外源药物进入循环系统，如肺部吸入给药制剂。肺部吸入给药制剂特点：与注射剂相比，吸入剂使用方便，无痛苦，且能达到与注射剂相同的疗效,更易为病人接受。第2章 课题分析2.1胰岛素研发史2.1.1发现胰岛素1921年 从狗的胰脏提取了胰岛素，并用于临床。2.1.2得到胰岛素1926年 John J. Abel 得到结晶胰岛素1935年 Scott and Fiacher 获得高纯度结晶胰岛素1936年 Hans Christan Hagedorn, et al 合成鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)1946年 Hans Christan
9、Hagedorn, et al 合成中效胰岛素制剂（NPH） 1951年锌胰岛素1961年中性可溶性胰岛素1964年预混胰岛素1972年单峰胰岛素1973年单组分胰岛素（纯度达到99%）2.1.3了解胰岛素1965年 王应睐，邹承鲁，龚岳亭等 (中)Katsoyannis PG (美) Meienhorer (德) 人工合成牛胰岛素1967年 Donald F. Steiner (美) 发现胰岛素原1969年 Dorothy Hodgkin (英) 确定胰岛素氨基酸排列的三维空间结构1971年 Pierre Freychet (美) 确认胰岛素受体1958年，由中科院上海生物化学所、有机化学所
10、和北京大学联合进行人工合成胰岛素研究，1965年获得人工合成牛胰岛素（图2-1）。用X线衍射法测出猪胰岛素晶体的立体结构为(中国，1971)：六个胰岛素分子和两个锌离子的胰岛素六聚体（图2-2）。两个胰岛素分子形成二聚体，三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列的六聚体。作为胰岛素的储存形式，在胰岛素制剂注射到人体内也需要经过由六聚体解离为二聚体，再分解为单体释放入血液被利用的过程。2.1.4合成胰岛素1979年 Ullrich 和 Itakura 阐明了胰岛素质粒的分子序列1979-1981年 Goeddel 和 Chance 开始用DNA技术生物合成人胰岛素1981年 基因合成重组人胰岛素系列制
11、剂2.1.5改造胰岛素胰岛素的蛋白质空间结构对维持其生物活性有很重要的意义，人工合成的胰岛素制剂受此影响在皮下注射后需有一定的解离时间才能发挥效力，故治疗时需提前20-30分钟注射胰岛素。糖尿病人需要更接近生理状态、使用方便的胰岛素制剂。利用基因重组技术，修饰胰岛素的氨基酸组合：20世纪末人胰岛素类似物研制成功图2-1 牛胰岛素晶体结构模型图2-2胰岛素六聚体的三维结构图2.2胰岛素产品的发展趋势短期内重组人胰岛素将继续取代动物胰岛素；400U/10ml1和300U/3ml1仍为胰岛素的主流规格；中效胰岛素仍最受欢迎。从长远角度来看，非注射型胰岛素将替代传统型的注射剂型。不少病人因长期自我注射
12、胰岛素致使身上扎满了针眼，然而吸入型胰岛素的出现将使这些痛苦成为过去。国外有关公司已开发上市2种干粉吸入式胰岛素新制剂：(1)速效胰岛素干粉吸入剂Humalog(美国礼来公司开发上市，2000年销售额达3.5亿美元)；(2)长效胰岛素干粉吸入剂Humulin，由安万特(Aventis)公司、Inhale治疗剂公司和辉瑞公司共同开发的吸入型人胰岛素(Exubera)。 预计在不远的将来，形形色色的非注射型精确释药人胰岛素将成为降血糖领域的畅销商品，而传统的注射剂将逐淡出舞台；与此同时，传统的口服降糖药物也将因为疗效以及肝、肾毒性的原因而失去部分市场。 2.3胰岛素的新剂型2.3.1新型注射剂2.
13、3.1.1超速效胰岛素制剂通过改变人胰岛素氨基酸一级结构,使其单体之间的自联和聚合作用减弱,从而达到局部皮下注射后吸收、起效更快、维持作用时间缩短,更好地模仿餐时体内胰岛素分泌。2.3.1.2长效胰岛素制剂超速效胰岛素制剂是为了模仿生理性餐后胰岛素追加分泌而开发的,而长效可溶型胰岛素制剂是以获得更加稳定的胰岛素基础分泌为目标而开发的胰岛素类似物。传统的中长效胰岛素制剂(NPH, Lente)在持续稳定供给胰岛素方面有问题,即胰岛素的吸收或呈高峰或呈峡谷,这是导致对IDDM血糖控制不稳定性的重要因素之一。理想的长效制剂应吸收缓慢、恒定,没有血中峰值,低血糖风险低,良好的血糖控制,以及长的半衰期,
14、适宜每日1次给药。2.3.2肺部吸入给药制剂早在1935年,就已提出胰岛素通过鼻腔黏膜的给药途径,但是由于其生物利用度过低,吸收的变异性太大,因而不具有临床应用的可行性。由于肺泡上皮细胞的巨大面积,具有丰富的易渗透的毛细血管,近年来,通过肺的给药途径逐渐受到关注。2.3.3口服制剂研究者们主要利用诸如表面活性剂、水杨酸制剂、脂质体、酶抑制剂、乳剂、纳米颗粒等各种载体减少胃肠道对胰岛素的破坏、降解,促进吸收。近年来,胰岛素的口服制剂出现了重大突破,多种产品相继进入临床研究。2.3.4植入剂皮下植入控释给药具有其独特的优点,它不像经皮给药那样受表皮角质层的吸收屏障,又不像口服给药那样,由于胃肠道吸
15、收和肝脏的首过效应而造成生物利用度差异性大,也不像静脉注射那样由于作用时间短而需要频繁注射。用皮下植入给药,药物容易到达体循环,因而生物利用度高,另外,应用控释给药,给药剂量低,控释速率均匀,且常常比吸收速率慢,成为吸收限速过程,故血药浓度比较平稳且维持时间长。2.3.5透皮制剂2.3.5.1透皮贴剂Guo16等制备了含有胰岛素的可变形卵磷脂泡,并研究了这些卵磷脂泡对水溶性蛋白质的促透作用。可变形小泡显透明胶体状分散,粒子大小大约为87. 1 nm,多分散性指标为15. 6%,包埋效果为81%。可变形小泡直接用于小鼠腹部皮肤时,有明显的降血糖作用,因此,可变性小泡有可能成为胰岛素透皮吸收的载体
16、。2.3.5.2颊黏膜贴剂口腔黏膜是多层鳞状上皮细胞,与皮肤类似,能避免肝脏首过效应。Venugopalan18等经乳化内相蒸发法制备了含胰岛素的毫微粒,是一些三维结构一致的颗粒,其黏附性使颊黏膜吸收容易进行。体外试验表明,药物颗粒具有生物黏附性,并且药物可以从中释放,在糖尿病大鼠的体内试验,给药7 h后,表现为明显的血糖下降,且无低血糖危险。第3章 方案设计本课题针对市场现有胰岛素存在的不足，意在开发出一种新剂型，研制使用方便、疗效确切、安全可靠的胰岛素新剂型，肺部吸入给药制剂。肺部吸入给药的胰岛素新产品开发现状综述如下。3.1肺部吸入给药肺部给药具有如下优点:肺的表面积巨大,药物可迅速到达
17、肺部,不仅可使小分子药物快速吸收,也使多肽类药物和大分子药物的吸收成为可能,且因无消化酶作用,可避免药物遭到破坏,所以即使吸收速率很小的药物也因接触时间较长而使吸收量增加,再者由于首过效应小,提高了药物的生物利用度;胰岛素从肺部的快速吸收不仅可形成较高的脉冲浓度,符合内源性胰岛素的释放特征和人体的正常需要,并且可以在饮食的同时应用,避免了有些剂型必须在饭前2小时使用的限制,从而使用药更加方便;免除了注射给病人带来的痛苦。3.1.1吸入粉雾剂13-15Inhale公司专门研究多肽和蛋白质等大分子药物肺部给药系统,它研制的给药装置包括一个透明的容器,用药前,药物粉末先进入该容器形成烟雾,病人从吸口
18、将此烟雾吸入肺部。其胰岛素产品于1996年开始进入临床研究,1998年9月该产品的期临床结果显示,其对1型和2型糖尿病人有很好的治疗效果13。例如,有69例口服降血糖药难以控制病情的一组2型糖尿病病人通过吸入该胰岛素产品,其血糖得到了有效控制,HbAic也从原来的9.8%显著降低到7.5%(正常值为6%左右),而继续口服降血糖药的对照组未出现这样的变化;在期临床试验中还对一组72名2型糖尿病病人吸入或注射胰岛素的疗效进行了对照比较,结果吸入给药的病人疗效满意程度提高了28%。与注射剂相比,吸入剂使用方便,无痛苦,且能达到与注射剂相同的疗效,所以更易为病人接受。该公司于1998年底宣布开始此胰岛
19、素吸入剂临床点进行,收试对象包括1型和2型糖尿病病人。公司正式产品在2001年已投放市场。此外,Lilly和Dura两家公司在合作开发胰岛素吸入粉雾剂,其产品也正式上市了。3.1.2吸入气雾剂AeroGen是美国一家专门研制液体气雾剂的公司,其产品不需要抛射剂,小巧而易于携带。该产品装置的工作原理是,以电池为电源,将液体药物喷射成16m的微小雾滴,气雾被吸入肺泡后,其中药物经吸收而发挥作用。该装置可用于大分子药物,如多肽与蛋白质类药物,也可用于小分子药物,如常用的支气管扩张剂;可用于溶液也可用于混悬液。目前该装置已被FDA批准,公司已开发该装置用于包括胰岛素在内的多种药物,认为多肽与蛋白质类大
20、分子药物肺部给药剂型的市场相当大12。3.1.3电喷雾剂由Novo Nordisk公司开发的胰岛素吸入剂使用了Aradigm电喷雾装置,其期临床试验结果表明,与饭前2小时皮下给药相比,于饭前吸入该胰岛素产品可得到同样的降血糖效果。该产品现已在全球范围内进行期临床试验, 2003年已正式上市14。第4章 结果讨论4.1讨论4.1.1新型注射剂功效Lispro11又称Humalog,由Lilly公司生产, 1996年4月在欧洲批准使用,同年6月在美国批准上市。Lispro是将人胰岛素分子中B链的第28位的脯氨酸与第29位的赖氨酸互换而成,减少了自身结合能力,生理浓度下以单体形式存在,不易聚合。研究
21、表明, Lispro皮下注射后15 min起效, 1 h达高峰作用时间,维持作用时间2-4 h。并且与普通胰岛素相比, Lisproy能更好地控制餐后血糖浓度,低血糖风险更低。Glargine5称HOE901,是2000年6月在德国上市的一种基础胰岛素的新产品,其与人胰岛素结构的不同在于将A链21位的天冬酰胺换成甘氨酸,并且在B链的C末端附加2个精氨酸,这样的结构使之在pH 4. 0的微酸环境中可溶,而注射后在皮下中性pH的条件下可形成沉淀,所以吸收延迟。临床研究表明, Glargine在降低空腹血糖和低血糖风险,尤其夜间低血糖风险,比NPH更有效。4.1.2肺部吸入给药制剂功效Inhale公
22、司专门研究多肽和蛋白质等大分子药物肺部给药系统,该公司研制的给药装置包括一个透明的容器,用药前,药物粉末先进入该容器形成烟雾,病人从吸口将此烟雾吸入肺部。其胰岛素产品于1996年开始进入临床研究,临床结果显示,其对1型和2型糖尿病人有很好的治疗效果,与注射剂相比,吸入剂使用方便,无痛苦,且能达到与注射剂相同的疗效,所以更易为病人所接受。4.1.3口服制剂功效经化学修饰的胰岛素产品M214,17该产品将重组人胰岛素连接于聚合物上,提高了该化合物的稳定性,增加了其吸收量。临床试验结果表明,受试者空腹服用单剂量M2后,可达与皮下注射胰岛素相同的降血糖效果,药效可持续4 h,其血药浓度在10 min达
23、峰值,至90 min便检测不到。与皮下注射相比,其降血糖作用起效快,消失也快,口服的剂量相当于皮下注射的2倍。4.1.4植入剂功效2等研究了新型的随葡萄糖浓度变化而释药的胰岛素释放系统,将经葡萄糖酸修饰的胰岛素与苯基硼酸凝胶珠结合,胰岛素分子可因葡萄糖的浓度而以脉冲的方式释放,因此可用于胰岛素的自我调节。4.1.5透皮制剂功效guo16等制备了含有胰岛素的可变形卵磷脂泡,并研究了这些卵磷脂泡对水溶性蛋白质的促透作用。可变形小泡显透明胶体状分散,粒子大小大约为87. 1 nm,多分散性指标为15. 6%,包埋效果为81%。可变形小泡直接用于小鼠腹部皮肤时,有明显的降血糖作用,因此,可变性小泡有可
24、能成为胰岛素透皮吸收的载体。4.2结论根据目前胰岛素制剂的开发现状和发展趋势,预示未来的胰岛素疗法可能由一种理想的长效胰岛素制剂与肺部吸入或口服短效胰岛素制剂组成。与注射剂相比, 肺部吸入制剂使用方便,无痛苦,且能达到与注射剂相同的疗效,更易为病人所接受。对有效地控制糖尿病病情,减少并发症,减轻病人注射用药的痛苦等都有重要的意义。致谢经过八周的忙碌和工作，本次毕业设计已经接近尾声，作为一个专科生的毕业设计，由于经验的匮乏，难免有许多考虑不周全的地方，如果没有指导老师潘玉琴的督促指导，以及一起工作的同学们的支持，想要完成这个设计是难以想象的。我要感谢，非常感谢我的指导老师潘老师。本课题是在潘老师
25、的悉心指导下完成的，在此衷心感谢指导老师对我的谆谆教导，以及对我在生活、工作、学习、研究等各方面的无私帮助。潘老师严谨细致、实事求是的治学态度，认真勤奋、不知疲倦的的工作作风，以及对事业的执着追求都将使我终生难忘，并时时鞭策我努力工作，在设计的道路上奋发向上，永不止步。在此，谨向我的导师致以深深的敬意。我要衷心感谢一直以来给予我无私帮助和关爱的老师们，感谢班主任邓老师，专业课赵老师、陈老师、陈老师、王老师、邱老师、贺老师，系办仇老师、薛老师、凌老师、侯老师。谢谢你们这三年以来对我的支持与鼓励，使我懂得了许多以前不明白的事理。感谢化学制药技术各位同学无私支持和帮助，他们帮助我解决了很多的困惑，帮
26、我完成了设计以及论文写作中的部分工作，希望我们以后能够继续合作，共同进步。最后，我要感谢，非常感谢三年的大学生活，感谢我的家人和那些永远也不能忘记的朋友，他们的理解、支持与鼓励，是我永远的财富。在今后的日子里，我定会牢记领导和老师们的教诲，在今后的工作中努力上进，立志成才。参考文献【1】 翟俊辉,崔红.胰岛素鼻腔给药及肺部给药研究进展 J.中国生化药物杂志,1997,18(1):50-52. 【2】 彭永德.人胰岛素类似物Li s pro胰岛素的研究进展 J.中华内分泌代谢杂志,1998;14(5):1-4.【3】 马学毅,潘国敏,陈戴蕤,等J中国糖尿病杂志,2000, 8(4):219-22
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33、ve insulin delivery systems: A comparative review. Adv Drug Rev, 2007, 59: 1521.常州工程职业技术学院毕业设计报告（论文） 课题英文文献翻译（ 2011 届） 系 别： 制药与生物工程技术系 课题名称： 胰岛素新剂型的研究与进展 指导教师： 潘 班 级： 化学制药技术 学生姓名： 刘 Research progress on insulin administration route for patientsLu Fengdi,Zhu Wei,Kan Kai(Affiliated Sixth Peoples Hospi
34、tal of Shanghai Jiao tong University, Shanghai 200233 China)AbstractFor many years, insulin is administrated by subcutaneous injections to treat patients with diabetes. In order to enhance the medication compliance of diabetes patients, scholars of both abroad and at home go in for study on non inje
35、ction way of administration and probe into an ideal administration route of insulin so as to enhance the therapeutic effect of insulin.Key wordsinsulin; dosage form; administration routeInsulin (insulin, INS) is a peptide drugs to treat diabetes, since 1921, Banting and Best discovered for the first
36、 time in the clinical application of INS has been using subcutaneous injection. For decades, people in order to improve the efficacy of INS, INS formulations continuous improvement, constantly updated INS injection devices, but these methods are ultimately inseparable from the injection means. There
37、fore, application of non-injecting means INS has been an ideal way for people to explore. INS agents, including non-injecting means of lung inhalation,oral preparations, mucosal delivery formulations and trandermal delivery systems 1. Due to many new technologies, to the INS, the application of non-
38、injecting means a very good development. INS is now the present we reviewed the route of administration.1 INS injection1.1Subcutaneous injection Different parts of the INS be fast or slow absorption of subcutaneous abdominal injection absorbed the fastest, followed by upper arms, thighs, buttocks. I
39、NS also absorbed dose levels and physical activity, the greater the dose, the higher the concentration, slower absorption and absorption rate of movement will increase. Abdominal area, there are advantages of subcutaneous injection, usually the abdomen of adult-type arrangement for rotation or subcu
40、taneous injection, as two distance 2 cm, can be injected with 180 points 2, 3 times per day calculated for continuous injection 2 months later to the cycle.1.2Intravenous infusionMainly applied to diabetic ketoacidosis, hyperosmolar nonketotic diabetic coma, severe trauma, infection, surgical treatm
41、ent of perioperative who use intravenous infusion of small doses of available INS.1.3 INS pumpINS pump treatment of diabetes, can effectively simulate the continuing based on INS secretion and meal pulsed release, the INS infusion into the patients body to maintain blood levels of INS, shorten time
42、to control high blood sugar and reduce the occurrence of low blood sugar, reduce Patients suffering multiple subcutaneous INS, INS pump is the best means of intensive therapy.1.4 intramuscularINS intramuscular absorption of fast, poor absorption by subcutaneous injection for, INS has a large amount
43、of blood sugar can not control those who unconditionally infusion mild ketoacidosis INS patients.2 INS administration of non-injecting means2.1 Local AdministrationFor diabetic patients with diabetic foot ulcers or pressure sores 3 patients in the affected area when dealing with the INS combined with metronidazole, such as Fuyu anisodamine wounds, dressings opened the next day, showing significantly reduced secretion of shallow the site of rupture of small wounds, or 4 d 3 d scab heali