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1、浅谈总有机碳浅谈总有机碳TOC测试测试丽珠疫苗主要内容主要内容l一、基本概念一、基本概念l二、二、TOCTOC来源来源l三、为什么要检测三、为什么要检测TOC?TOC?l四、四、TOCTOC检测的开展历史检测的开展历史l五、制药用水五、制药用水TOCTOC分析技术分析技术l六、六、TOCTOC在清洁验证中的应用在清洁验证中的应用一、一、TOC基本概念基本概念 英文名称：Total Organic Carbon 中文名称：总有机碳 是指溶液中的有机碳的总量；TOC=总碳 TC-无机碳 IC。单位：ppm=mg/L ppb=ug/L IC=CO2 水溶液+HCO3-+CO32-TC=TOC+IC
2、POC NPOC二、二、TOC的来源的来源l水源水源l-自然界：动植物的腐烂自然界：动植物的腐烂 l-工业排放：石化、造纸、有机试剂工业排放：石化、造纸、有机试剂 l-农业：杀虫剂、化肥农业：杀虫剂、化肥 l-家庭：清洁剂、人畜排泄物等家庭：清洁剂、人畜排泄物等 l供水系统净化、贮存、输送系统供水系统净化、贮存、输送系统l水系统产生的微生物水系统产生的微生物三、为什么要检测三、为什么要检测TOC?1、监控纯化水、监控纯化水PW和注射用水和注射用水WFI的有机污的有机污染有机小分子和微生物，染有机小分子和微生物，从而防止使从而防止使用有机物含量过高的纯水和注射用水用有机物含量过高的纯水和注射用水
3、2、药典有关、药典有关TOC的规定的规定lUSP 24 chapterlEP chapter 2.2.44lFDA要求要求l2010版中国药典规定，注射用水必须检测版中国药典规定，注射用水必须检测TOC，纯化水可以检测，纯化水可以检测TOC或易氧化物。或易氧化物。l用于清洁验证用于清洁验证三、为什么要检测三、为什么要检测TOC?3、TOC含量过高会造成：含量过高会造成：l水纯化系统效率降低水纯化系统效率降低l药品批次的污染药品批次的污染l降低半导体的产率降低半导体的产率l损害电力和蒸汽系统损害电力和蒸汽系统三、为什么要检测三、为什么要检测TOC?4、TOC对分析检测过程的影响对分析检测过程的影
4、响 污染介质活性外表，促使微生物生长污染介质活性外表，促使微生物生长 扩散性或非扩散性效应，对产品产生化学性干扰扩散性或非扩散性效应，对产品产生化学性干扰 在纯化介质或别离介质中产生污染性淤积产生毒性在纯化介质或别离介质中产生污染性淤积产生毒性 检测灵敏度降低，检测限上升，重现性差检测灵敏度降低，检测限上升，重现性差 空白基线值抬高空白基线值抬高三、为什么要检测三、为什么要检测TOC?5、TOC法明显优于易氧化物法明显优于易氧化物OST法法 TOC法：法：l准确、简单；准确、简单；l可自动化；可自动化；l为定量试验；为定量试验；l仪器经过校验后可测仪器经过校验后可测出水样中准确的出水样中准确的
5、TOC值。值。OST法：法：l上上个世纪建立的；上上个世纪建立的；l测试结果的判断受主测试结果的判断受主观影响较大；观影响较大；l为定性试验；为定性试验；l对某些有机物有效，对某些有机物有效，对某些有机物无效。对某些有机物无效。三、为什么要检测三、为什么要检测TOC?含以下有机物的水样仍能通过含以下有机物的水样仍能通过OST测试测试l氯甲烷氯甲烷 5000ppml甲醇甲醇 2500ppml邻苯二氢钾邻苯二氢钾 500ppml葡萄糖葡萄糖 5ppml蔗糖蔗糖 2.5ppml十二烷基苯磺酸钠十二烷基苯磺酸钠 1ppm三、为什么要检测三、为什么要检测TOC?四、TOC的开展历史l20世纪世纪30年代
6、，年代，TOC开始用于检测水质，但过程开始用于检测水质，但过程复杂并需要很长的检测时间。主要应用于环境领复杂并需要很长的检测时间。主要应用于环境领域，用来代替域，用来代替COD化学需氧量和化学需氧量和BOD生物生物需氧量的测定。需氧量的测定。l20世纪世纪90年代，欧美日各国已开始将年代，欧美日各国已开始将TOC法列入法列入药典。药典。药典药典USPl l19961996年，年，年，年，USP23USP23首先建议对首先建议对首先建议对首先建议对PWPW、WFIWFI进行检测，进行检测，进行检测，进行检测，TOCTOC和和和和OSTOST可选一项。可选一项。可选一项。可选一项。l l19981
7、998年，年，年，年，USP23USP23第八增补版第八增补版第八增补版第八增补版正式用正式用正式用正式用TOCTOC取代取代取代取代OSTOST。l l20002000年，年，年，年，USP24USP24规定规定规定规定PWPW、WFIWFI必须进行必须进行必须进行必须进行TOCTOC测试。测试。测试。测试。欧洲药典欧洲药典EP19991999年，年，年，年，EP2000EP2000规定：规定：规定：规定：l l对对对对WFIWFI必须进行必须进行必须进行必须进行TOCTOC测试测试测试测试l l对对对对PW,TOCPW,TOC和和和和OSTOST可选做一可选做一可选做一可选做一项项项项四、
8、TOC的开展历史 药典药典 l l 1991 1991年，规定利用超滤年，规定利用超滤年，规定利用超滤年，规定利用超滤方法生产的注射用水必须方法生产的注射用水必须方法生产的注射用水必须方法生产的注射用水必须测定测定测定测定TOCTOC。中国药典中国药典ChPl l20052005年，增加了年，增加了年，增加了年，增加了TOCTOC检测检测检测检测工程试行工程试行工程试行工程试行l l20102010年，制药用水年，制药用水年，制药用水年，制药用水TOCTOC检检检检测正式引入正文，测正式引入正文，测正式引入正文，测正式引入正文，WFIWFI必必必必须检测须检测须检测须检测TOCTOC，PWPW
9、可选可选可选可选TOCTOC和和和和OSTOST中的一项。中的一项。中的一项。中的一项。四、TOC的开展历史TOC检测的基本原理检测的基本原理 第一步第一步 第二步第二步 均需把待测水样中的有机分子完全氧化成二氧化均需把待测水样中的有机分子完全氧化成二氧化碳，然后测出其含量，以碳浓度的方式表示出来。碳，然后测出其含量，以碳浓度的方式表示出来。氧化氧化CO2测测定定有有机机物物五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术l l进样进样l l氧化技术氧化技术lCO2检测技术检测技术l l结果输出结果输出五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术l进样进样l离线离线-台式台式TOC分析仪，将样
10、品取至实验室分析分析仪，将样品取至实验室分析l在线在线-在线在线TOC分析仪，直接安装在测试点，连续分析仪，直接安装在测试点，连续监测监测五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术l氧化技术氧化技术l燃烧氧化燃烧氧化l紫外氧化紫外氧化l紫外加过硫酸盐氧化紫外加过硫酸盐氧化l紫外加二氧化钛氧化紫外加二氧化钛氧化五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术差减法差减法TOC=TCIC即测出总碳与无机即测出总碳与无机碳，总有机碳就是碳，总有机碳就是二者的差值二者的差值检测方法检测方法直接法直接法TOC=POC+NPOC即测出样品中易气即测出样品中易气洗有机碳（洗有机碳（POC）与难气洗有机碳与
11、难气洗有机碳（NPOC）五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术l燃烧氧化燃烧氧化 高温炉丝高温炉丝 空气空气/O2+铂铂 Pt 催化剂催化剂在在 680-950 oC 优点优点l氧化效率高氧化效率高l能氧化颗粒能氧化颗粒l可测极限高可测极限高 缺点缺点催化剂会中毒催化剂会中毒必须替换必须替换必须使用试剂必须使用试剂载气和酸载气和酸空白污染空白污染不可测低不可测低TOC的样品的样品五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术H2O+hn n 185 nm,TiO2 OH+HH2O+hn n185nm OH+H OH +有机物有机物 CO2+H2OS2O82-+hn n185nm 2SO
12、4-SO4-+H2O HSO4-+OH紫外氧化紫外氧化紫外氧化紫外氧化二氧化钛二氧化钛紫外氧化紫外氧化过硫酸盐过硫酸盐五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术l紫外氧化紫外氧化 优点优点无试剂无试剂无催化剂中毒无催化剂中毒保养简单保养简单适用于半导体工业适用于半导体工业和和USP制药用水制药用水 缺点缺点l对较高浓度的对较高浓度的TOC氧氧化能力缺乏化能力缺乏 2.5 ppm TOCl对颗粒物氧化会不完对颗粒物氧化会不完全全l需更换灯管需更换灯管五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术l紫外线加二氧化钛氧化紫外线加二氧化钛氧化 优点优点l无试剂无试剂l无催化剂中毒无催化剂中毒l保养
13、简单保养简单l适用于半导体工业适用于半导体工业和和USP制药用水制药用水 缺点缺点对较高浓度的对较高浓度的TOC氧氧化能力缺乏化能力缺乏 5 ppm TOC对颗粒物氧化会不完对颗粒物氧化会不完全全需更换灯管需更换灯管五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术l紫外线加过硫酸盐氧化紫外线加过硫酸盐氧化 优点优点氧化效率提高氧化效率提高 无催化剂中毒无催化剂中毒保养简单保养简单适用于半导体工业适用于半导体工业和和USP制药用水制药用水 缺点缺点l添加化学试剂添加化学试剂l对颗粒物氧化会不完对颗粒物氧化会不完全全l需更换灯管需更换灯管五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术1非色散红外探测
14、非色散红外探测 （NDIR）2直接电导率探测直接电导率探测 （DC）3薄膜电导率探测薄膜电导率探测 （MC）CO2 检测技术检测技术五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术非色散红外NDIR探测CO2入气口入气口红外光源红外光源CO2出气口出气口监测器气室气室五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术非色散非色散红红外外NDIR检测检测 优点优点l已建立的技术已建立的技术l选择性好选择性好l可测试非去离子水中可测试非去离子水中TOCl对对CO2的响应时间快的响应时间快l可用于清洁验证和可用于清洁验证和USP制药用水制药用水 缺点缺点探探测测器漂移器漂移 校准校准频频繁繁体体积积大及大
15、及预热时间长预热时间长线线性性动动力学范力学范围围有限有限,低低浓浓度度应应用受限用受限水的干水的干扰扰 必必须须去除去除载载气中气中的水份的水份必必须须去除溶液里的去除溶液里的CO2 气气吹法吹法使用高使用高纯载纯载气气五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术l实际的反响机理实际的反响机理直接直接电导电导率率检测检测-紫外氧化生成干扰离子紫外氧化生成干扰离子 H3PO3 H+H2PO4-有机物有机物 CO2+H2O H2CO3 H+HCO3-HCl H+Cl-HNO3 H+NO3-H2SO4 2H+SO42-UVR-ClR-NR-SR-P五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术直
16、接直接电导电导率率检测检测 优点优点l系统简单系统简单不用载气不用载气和枯燥器和枯燥器l响应灵敏，检测限低响应灵敏，检测限低l校准稳定校准稳定 l可在线使用可在线使用l无需试剂无需试剂 l可用于可用于USP制药用水制药用水 缺点缺点只适用于只适用于经过经过去离子去离子处处理的水理的水质检测质检测 五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术直接电导率原理图五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术薄膜薄膜电导电导率率检测检测 优点优点l可测去离子水和非去可测去离子水和非去离子水离子水l灵敏度高灵敏度高选择性和选择性和精确度好精确度好l适用于清洁验证和适用于清洁验证和USP制药用水制药用水
17、 缺点缺点测测非去离子水需用非去离子水需用试试剂剂结结构构较较直接直接电导电导率法率法复复杂杂数据的重复性和校准数据的重复性和校准稳稳定性稍差于直接定性稍差于直接电电导导率法率法五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术薄膜电导率方法原理薄膜电导率方法原理五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术薄膜过滤器薄膜过滤器l膜的渗透率不可能到达膜的渗透率不可能到达100%，对气体的选择性差。，对气体的选择性差。l渗透需要一定的时间，最后渗透需要一定的时间，最后到达一个平衡状态，不能实到达一个平衡状态，不能实现实时监测现实时监测l薄膜渗透是一个吸附与解析薄膜渗透是一个吸附与解析的过程，高浓度样
18、品到低浓的过程，高浓度样品到低浓度样品需要一个较长的冲洗度样品需要一个较长的冲洗过程过程l二氧化碳的渗透率不稳定，二氧化碳的渗透率不稳定，校准稳定性较差校准稳定性较差五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术u假设水中有机物只是碳氢氧化合物假设水中有机物只是碳氢氧化合物u水源中还有可能含有其它有害有机物水源中还有可能含有其它有害有机物水源中的残留农药污染水源中的残留农药污染水中的有机腐植物质水中的有机腐植物质自来水加氯消毒产生的有机氯代物等自来水加氯消毒产生的有机氯代物等uTHM最有可能产生假阳性最有可能产生假阳性直直接接电导电导率率TOCTOC方法的方法的 现现象象“假正假正五、制药用水
19、五、制药用水TOC分析技术分析技术lTHM的干扰分析的干扰分析-THM-三卤甲烷三卤甲烷 一般很少自然存在于水体中，但在净水厂加氯去除臭味及一般很少自然存在于水体中，但在净水厂加氯去除臭味及消毒过程中，水中有机物和氯反响所形成；而主要的生成消毒过程中，水中有机物和氯反响所形成；而主要的生成物包括物包括CHCl3氯仿、氯仿、CHBrCl2一溴二氯甲烷、一溴二氯甲烷、CHBr2Cl二溴一氯甲烷、二溴一氯甲烷、CHBr3溴仿等，此四者溴仿等，此四者合称总三卤甲烷合称总三卤甲烷THM，其中以氯仿的出现频率及浓度，其中以氯仿的出现频率及浓度较高。较高。l1976年，年，国家癌症研究所国家癌症研究所NCI
20、更公布了氯仿会使老更公布了氯仿会使老鼠致癌，故食品药物管理局鼠致癌，故食品药物管理局FDA发布禁令，禁止将氯发布禁令，禁止将氯仿当做食品、药物添加剂。既然仿当做食品、药物添加剂。既然THM证明为一致癌性物质，证明为一致癌性物质，且存在于自来水中，虽然其含量不高，然而考虑生物累积且存在于自来水中，虽然其含量不高，然而考虑生物累积影响人类健康，故世界各国纷纷订定了最大容许标准。影响人类健康，故世界各国纷纷订定了最大容许标准。五、制药用水五、制药用水TOC分析技术分析技术六、六、TOC在清洁验证中的应用在清洁验证中的应用1.清洁验证的目的清洁验证的目的 证明一个特定的清洁程序能一贯地在某个预先证明一
21、个特定的清洁程序能一贯地在某个预先确定的限度内清洁设备；取样和分析测试方法必确定的限度内清洁设备；取样和分析测试方法必须具有科学性和提供足够的科学基本原理来支持须具有科学性和提供足够的科学基本原理来支持此验证。此验证。六、六、TOC在清洁验证中的应用在清洁验证中的应用2.2.清洁验证中清洁验证中TOCTOC的应用的应用测定清洁剂的残量测定清洁剂的残量与特定分析相结合来测定药的成份与特定分析相结合来测定药的成份为建立清洁程序为建立清洁程序TOCTOC被用作清洁度的一般指示被用作清洁度的一般指示测定活性成份测定活性成份六、六、TOC在清洁验证中的应用在清洁验证中的应用取决于残留物的类型取决于残留物
22、的类型 清洁剂清洁剂,活性成份活性成份,赋形剂赋形剂被测物是否是水溶性的被测物是否是水溶性的?被测物是否含有碳被测物是否含有碳?TOC TOC 是是非确非确定物定物lTOC TOC 方法可方法可测测定定样样品中的所有易氧化碳含量品中的所有易氧化碳含量lTOC TOC 方法只方法只适适用用于于水溶液水溶液样样品品3.3.何时可用何时可用TOCTOC测定测定4.4.清洁验证清洁验证及及TOC生物生物制药行业制药行业把把TOCTOC方法方法认作为认作为是是清洁验证清洁验证的的工工业标准业标准 制药业认为制药业认为TOCTOC方法既方法既经济经济又有又有质质量效益量效益六、六、TOC在清洁验证中的应用在清洁验证中的应用演讲完毕，谢谢观看！