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1、药品治理档案(DMF)指南药物评价和争辩中心美国卫生部1989年9月假设需关于本指南的更多信息，请联系： 美国食品药物治理局药物评价和争辩中心药物评价I办公室HFD-100 费希尔巷5600号美国马里兰州罗克维尔市，20857，301-827-7310注：本指南是由亚瑟 肖博士撰写的，它在1994年3月药物评价和争辩中心的一门职业进修课程中使用过。本指南在内容上与其打印版本没有差异。但是对其进展了重排版，以削减其总页数。的分页方式见指南名目。指南对旧的分页方式作了注解。名目I. 导言II. 定义III. 药品治理档案(DMF)的类型IV. 药品治理档案(DMF)的申报A. 传输信件101. 首
2、次申报文书2. 修正B. 治理信息1. 首次申报文书2. 修正C. 药品治理档案(DMF)内容1. 药品治理档案(DMF)的类型a. 第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员b. 其次类：原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品c.第三类：包装物料d.第四类：赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料e.第五类：FDA一般认可的参考信息2. 一般性学问和建议a. 环境评价b.稳定性D. 格式、装订和邮递V. 查阅药品治理档案(DMF)的授权A. 给FDA的授权信函B. 给申请者、开发商和其他持有者的副本VI. 药品治理档案(DMF)处理和审查政策A. 与药品治理档案(D
3、MF)相关的政策B.药品治理档案(DMF)审查VII. 持有者义务A. 药品治理档案(DMF)应注明各种转变B. 有权查阅药品治理档案(DMF)的人员的名单C. 文件的年度更D.代理商的委任 E.全部权转移IX. 药品治理档案(DMF)的终止药品治理档案(DMF)指南I. 导言药品治理档案(DMF)是提交给FDA的文书，它可以用来供给有关一种或一种以上人药的制造、加工、包装和贮存中使用的设施、工艺方法和物品的具体隐秘信息。法律和FDA的规章对药品治理档案(DMF)的提交没有必需要求。提交与否完全取决于持有者的自身推断。药品治理档案(DMF)中的信息可以用来支持药审查申请IND、药申请NDA、药
4、简单申请(ANDA)、另外的药品治理档案(DMF)、出口申请或以上文件中任何一种的修正和补充。药品治理档案(DMF)不能代替药审查申请IND、药申请NDA、药简单申请(ANDA)或出口申请。对它不存在批准或不批准。药品治理档案(DMF)中的技术内容只有在与药审查 申请IND、药申请NDA、药简单申请(ANDA)或出口申请审查有关系时才会批阅。本指南不对21联邦治理规程10.90(b)做强行要求。然而，本指南确实能供给适合治理要求的可承受的方法。申请者可以承受不同的方法，但是我们提倡申请者提前与FDA的审查官争辩重要的变更以避开花力气和时间来预备一个FDA以后可能不承受的申报文书。21联邦治理规
5、程314.420中对药品治理档案(DMF)有阐述。本指南旨在为药品治理档案(DMF)持有者供给有关预备和提交药品治理档案(DMF)方面美国食品药物治理局FDA认可的恰当步骤。本指南争辩了药品治理档案(DMF)的类型、各种文件类型必需的信息、药品治理档案(DMF)申报文书的格式、指导药品治理档案(DMF)审查的行政步骤和药品治理档案(DMF) 持有者的义务。总的来讲，预备药品治理档案(DMF)是为了让文件持有者以外的一个组织引用这些材料， 但是文件内容并不泄露给这个组织。当申请者需要引用他自己的材料时，应当直接引用包含在他自己的药审查申请IND、药申请NDA和药简单申请(ANDA)中的信息，而不
6、是另外建立一个的药品治理档案(DMF)。II. 定义本指南使用以下定义：II.1. Agency机构指食品与药物治理局FDA。II.2 Agent 或 representative指药品治理档案(DMF)持有者委任的任何一个作为文件持有者联系人的自然人或法人。II.3. Applicant申请者指任何一个提交申请、简明申请或它们的修正、补充，以获FD得A对一个药或一个抗生素药的批准的自然人或法人或任何其他拥有被认可的申请的自然人或法人21联邦治理规程314,3(b)。II.4. Drug product(药物产品)指一种包含药品物质的最终剂型，例如片剂、胶囊、或溶液，这种最终剂型通常但不是必需
7、是由药品物质与一种或一种以上的其他成分结合在(一21起联邦治理规程 314.3 (b)。II.5. Drug substance药品物质指在诊断、治疗、减轻病痛、处理、疾病预防或影响人体构造和功能等方面实现药理活性或其他直接效果的活性成分，不包括合成该活性物质的中间体(21 联邦治理规程 314.3 (b)。II.6. Export application 出口申请指依据联邦食品、药物和化装品法案802节要求提交申请，使在美国没有批准上市的一个药物可以出口到其他国家。II.7. Holder持有者指拥有药品治理档案(DMF)的自然人或法人。II.8. Letter of authorizati
8、on(给FDA的授权信函)指持有者或委任代理关于允许FDA查阅药品治理档案(DMF)中的信息为其他人申报文书的支持材料的书面声明。II.9. Person自然人或法人包括个人、合伙企业、公司和协会联邦食品、药物和化装品法案的201节e。II.10. Sponsor开发商指负责或发起一个临床争辩的自然人或法人。开发商可以是个人、制药公司、政府机构、学术单位、私营组织或其他组织(21 联邦治理规程 312.3 (b)。III. 药品治理档案(DMF)类型文件类型有五种：第一种类型：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员其次种类型：原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品第三种类型：包装物
9、料 第四种类型：赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料第五种类型：FDA一般认可的参考信息每个药品治理档案(DMF)只能包含一种类型的信息和全部支持数据。更多的关于每种类型 所需要的信息的描述，可参见指南的第IV局部C节。药品治理档案(DMF)的支持信息和数据可以穿插引用任何其他药品治理档案(DMF)中的信息或数据。IV. 药品治理档案(DMF)的申报每个药品治理档案(DMF)申报文书应包括一封邮递信函、申报文书应的治理信息和本节中描述的特别信息。药品治理档案(DMF)应当以英语撰写。申报文书中只要包括其他语种，就必需包括准确的且经认证的英文翻译。药品治理档案(DMF)每一副本的各
10、页应连续编号。每个申报文书应当有一个最的名目。IV. A.传输信函传输信函应当包括以下内容：IV. A.1.首次申报文书a. 申报文书的鉴定：首次申报文书、药品治理档案(DMF)类型按第III节中的分类法和主题。b. 假设知道药品治理档案(DMF)想要支持证明的申请，则对其进展鉴定，包括每个开发商、申请者、持有者和全部相关的文件组成员的姓名和地址。c. 持有者和授权代表的签名d.打印的签名者姓名和头衔IV. A. 2.修正a. 申报文书的鉴定：修正文书、药品治理档案(DMF)数量、药品治理档案(DMF)类型和修正文书的主题。b. 申报文书目的的描述：例如，更、分子式转变或工艺转变。b. 持有者
11、和授权代表的签名d. 打印的签名者姓名和头衔IV. B.治理信息治理信息应当包括以下信息：IV. B.1.首次申报文书a. 供给以下工程的名称、称呼(1) 药品治理档案(DMF)的持有者(2) 公司或组织总部(3) 制造或处理工厂(4) FDA通信联系人(5) 代理商假设有b. a 局部中列出的每个自然人或法人的特别职责c. 承诺声明 具持有者签名的声明，以保证药品治理档案(DMF)是最的，并确保药品治理档案(DMF)的持有者遵循申报文书中的声明。IV. B2.修正文书a. 药品治理档案(DMF)持有者的姓名b. 药品治理档案(DMF)数量 c.通信人姓名和地址c. 更改局部和/或药品治理档案
12、(DMF)的页码数d. 每个人的姓名和地址，这些人的药审查申请IND、药申请NDA、药简单申请(ANDA)、药品治理档案(DMF)或出口申请依靠于支撑修正文书的主题e. 依靠于支撑修正文书的主题的药审查申请IND、药申请NDA、药简单申请(ANDA)、药品治理档案(DMF)或出口申请的数量假设知道g. 药审查申请IND、药申请NDA、药简单申请(ANDA)、药品治理档案(DMF) 或出口申请中更改的特别条款假设知道IV. C.药品治理档案(DMF)内容IV. C.1.药品治理档案(DMF)类型IV. C.1.a. 第一种类型：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员美国外乡以外的自然人或法人推举承受
13、第一种类型药品治理档案(DMF)，帮助FDA对其生产工厂的实地检查。药品治理档案(DMF)应描述生产地点、装置力量和操作布局图。除了以下特别状况，国内美国工厂不需要第一种类型的药品治理档案(DMF)描述：没有注册和没有承受例行检查自然人或法人。对地点的描述应当包括面积亩数、实际地点名称和一张显示与其最近城市的范围布局的地图。一张航空照片和一张该地点的图表对申请是有帮助的。主要生产和处理区域的图表对理解操作布局是有帮助的。主要装置应描述其性能、应用和安装位置。同样对生产地点和公司或组织总部，一张突出关键生产、质量把握和质量保证职位的公司组织要素图表对申请也是有帮助的。IV. C.1.b.其次种类
14、型：原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品总的来讲，一个其次种类型的药品治理档案(DMF)内容应限于一个原料药中间体、原料药、药品或用于这些物质制备的原材料中的一种。IV. C.1.b.(1)原料药中间体、原料药和制备这些物质的原材料概述原料药中间体和原料药生产和把握中的全部重要步骤。关于其次种类型的药品治理档案(DMF)中原料药和原料药中间体应当包括哪些信息，详见以下指南：为原料药生产进展药物申请提交支持文件的指南申请的化学规格和成分、制备和把握局部的指南IV. C.1.b.(2)药品通常，提交的药审查申请IND、药申请NDA、药简单申请(ANDA)或出口申请中应有药物剂型的
15、生产步骤和把握措施。假设这些信息不能以药审查申请IND、药申请NDA、药简单申请(ANDA)或出口申请的形式提交，那么承受药品治理档案(DMF) 的形式提交。假设一个其次种类型的药物产品文件是关于药物产品的申报，那么申请者或开发商应遵循以下指南：申请的化学规格和成分、制备和把握局部的指南为原料药生产进展药物申请提交支持文件的指南为方法确认提交样品和分析数据的指南IV. C.1.c.第三种类型：包装物料每种包装物料都应当通过使用意图、成分、组成及其使用把握的鉴定。也应给诞生产包装物料的成分的供给商、制造者的姓名和可以接收的规格。同时，应当依据“人用药品和生物制剂包装物料文件申报指南”的纲要提交特
16、定使用意图的包装物料可承受性支撑数据。假设不能通过穿插引用其他文件获得毒物学数据，则这些信息和数据应包括在这种类型的药品治理档案(DMF)中。IV. C.1.d.第四种类型：赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料对每种添加剂的生产方法、使用规格和检测方法应当进展鉴定和描述。假设不能通过穿插引用其他文件获得毒物学数据，则这些信息和数据应包括在这种类型的药品治理档案(DMF)中。通常，使用测试、规格和安全性检测可以使用关于着色添加剂21联邦治理规程局部70-82、直接食品添加剂21联邦治理规程局部170-173、间接食品添加剂21 联邦治理规程局部174-178和食品物质21联邦治理规
17、程局部181-186的官方纲要和FDA规章。预备第四种类型的药品治理档案(DMF)时参考其次种类型文件的指南可能是有益的。假设不能通过 穿插引用其他文件获得任何其他支撑信息和数据，则这些信息和数据应包括在这种类型的药品治理档案(DMF)中。IV. C.1.e.第五种类型：FDA一般认可的参考信息FDA不提倡使用第五种类型的药品治理档案(DMF)来供给混杂信息、双重信息或者那种 应当包含在其他类型的药品治理档案(DMF)中的信息。假设任何持有者想要提交第一种类型到 第四种类型药品治理档案(DMF)不能涉及的支撑信息和数据，该持有者必需首先给药品治理档案(DMF)工作人员写一封说明意图的信件地址请
18、参看本节D.5.a。FDA会与持有者联系，商量该文书申报事宜。IV. C.2. 一般信息和建议IV. C.2.a. 环境评价其次、第三和第四种类型的药品治理档案(DMF)应包含一份公司关于其工厂生产操作符 合现行环境法规的承诺。假设需要一份完整的环境评价报告，参看21联邦治理规程局部25IV. C.2.b.稳定性当进展稳定性争辩时，应依据“人用药品和生物制剂稳定性文件申报指南”的纲要提交稳定性争辩设计、数据、数据解释和其他信息。IV. D. 格式、装订和邮递IV. D.1. 需要提交全部药品治理档案(DMF)申报文书的原件和副本药品治理档案(DMF)持有者和他们的代理/代表应保存一份完整的副本
19、，该副本与申报给FDA的文书一样，并保存一样的时间挨次。IV. D.2.原件和副本之间必需核比照较，装订在一起，分别套上封皮一般而言，药品治理档案(DMF)的每卷厚度不能超过2英寸。对多卷的申报文书而言，每 卷应编号。例如，一个三卷的申报文书，应这样编号：第一卷共三卷，其次卷共三卷， 第三卷共三卷。最好承受美国标准纸张大小8-1/2 11英寸。纸张的长度不能短于10英寸，也不能长于12英寸。然而，对场地平面图、合成图表、料方，或者生产说明书有时候可以承受个别大于标准纸张的纸张这些页折叠、裱好，使不用拆开封套就能够开放查阅，并且文件搁放一段时间后重折叠不会损坏这些页。参看图1和图2FDA的药品治
20、理档案(DMF)归档的制度是在页码的左边装订。左边距不能少于3/4英寸， 以避开靠近装订线局部看不见。右边距不能少于1/2英寸。申报人应在每页边上打孔孔间距离 为8-1/2英寸。参看图3中的度量法。IV.D.5. 邮递给FDAIV.D.5.a. 药品治理档案(DMF)申报文书和信件的通信姓名和地址如下 ：药品治理档案(DMF)工作人员食物和药品治理局(FDA) 威尔金斯大道12229美国马里兰州罗克维尔市 20852 IV.D.5.b.到以上地址的邮递费用必需付清。V.查阅药品治理档案(DMF)的授权V. A.给FDA授权的信件在FDA可以查看支撑某申请的药品治理档案(DMF)之前，药品治理档
21、案(DMF)持有者必需在 药品治理档案(DMF)中提交双份授权信件，以允许FDA查看这些药品治理档案(DMF)。假设持 有者穿插引用了它自己的药品治理档案(DMF)，持有者应当在其授权信件中供给本节中第3、5、6、7和8条款委任的信息。持有者不需要以传输信件形式译者注：如 等发送一封授权信件。授权信件应包括以下内容：1. 日期2. 药品治理档案(DMF)持有者名3.称4. 药品治理档案(DMF)数量5. 授权查阅药品治理档案(DMF)中具体信息的人员姓名6.可以有多个7. 药品治理档案(DMF)涉及的特定产品可以有多个8. 上述5的提交日期可以有多个9. 可以查阅的章节数或页码数10. 关于药
22、品治理档案 (DMF)是最的且药品治理档案 (DMF)持有者将遵循药品治理档案(DMF)中的陈述的承诺声明11. 授权官员的签名12.13. 授权FDA查阅药品治理档案(DMF)的官员的姓名14.和头衔打印体V. B.申请者、开发商和其他持有者的副本持有者也应给可能受本申请影响的申请者、开发商或其他持有者发送一封授权信件副本， 允许他们可以共同查阅药品治理档案(DMF)中的特定信息。申请者、开发商或其他持有者查阅 药品治理档案(DMF)需要拥有申请中的药品治理档案(DMF)持有者的授权信件。VI. 处理和审查药品治理档案(DMF)政策VI. A.与药品治理档案(DMF)处理相关的政策VI. A
23、.1.公众猎取药品治理档案(DMF)中的信息和数据由21 联邦治理规程 局部 20, 21 联邦治理规程 314.420(e)和21 联邦治理规程 314.430打算。VI. A.2. FDA收到药品治理档案(DMF)申报文书原件后，将对其进展检查以推断其是否符合格式和内容方面的最低要求。假设申报文书符合制度要求。FDA将回执申请者说明已收到申报文书， 并给该申报文书一个药品治理档案(DMF)编号。假设申报文书制度上不完整和不充分，药品治理档案(DMF)工作人员将寄回该申报文书并附一封不接收理由的信件，对该申报文书，FDA不会给它编号。VI. B.药品治理档案(DMF)审查药品治理档案(DMF
24、)无所谓批准和不批准只有当药审查申请IND开发商、药申请NDA、药简单申请(ANDA)或出口申请的申请者或其他药品治理档案(DMF)的持有者通过引用将材料汇编到药品治理档案(DMF)后，FDA才会审查药品治理档案(DMF)内的信息。前已提及，通过引用的汇编必需包含一份药品治理档案(DMF)持有者授权信件的副本。假设FDA审查官觉察药品治理档案(DMF)中某些信息供给缺乏时，他们会寄给药品治理档 案(DMF)持有者一封说明缺乏缺乏的信件。同时, FDA会通知信任这份不充分的药品治理档 案(DMF)中信息的人还需要其他信息来支撑药品该治理文件。这些人会被告知缺乏的总的方面， 但是关于缺乏的细节只告
25、知药品治理档案(DMF)持有者。当持有者回应FDA的关于信息缺乏的信件给药品治理档案(DMF)增加要求的信息时，也必需同时分别给信任药品治理档案(DMF)且 可能受本申请影响的人和确定信息缺乏的FDA分支机构一份传输信件译者注：如 等副本。传输信件应当有信息缺乏的通知。VII. 持有者义务任何转变和添加，包括有关特定客户授权方面的变化，都应当双份提交，并对从前的申报文书有充分穿插引用。引用应包括日期、卷、节和/或有关页码数。VII. A.药品治理档案(DMF)变更所需要的通知持有者必需通知每个引用了该药品治理档案(DMF)的相关申请者和开发商，提请他们留意药品治理档案(DMF)中的相关变更21
26、 联邦治理规程 314. 420(c)。通知应在作出变更之前发出，以使开发商或申请者能依据需要对任何相关申请进展补充和修正。VII. B.授权允许查阅药品治理档案(DMF)人员名单VII. B.1.药品治理档案(DMF)中要求包括一份授权允许查阅药品治理档案(DMF)中具体信息的人员的全部名单21 联邦治理规程 314.420(d)。持有者在年度更中必需对该名单进展更。最名单中应包括持有者姓名、药品治理档案(DMF)数量和更日期。更必需通过姓名或代码明确每个人允许查阅的信息，并给出信息的日期、卷和页码。VII. B.2.上一年任何授权已收回的人都应当在适宜标题下予以明确。VII. B.3.假设
27、一年时间后，该授权名单没有变更，药品治理档案(DMF)持有者也应当提交一份关于该名单是最的声明。VII. C.年度更首次申报的周年纪念日，持有者应供给一份年度报告。该报告应包括B.1中所述名单。同时也应明确自前一个年度报告以来关于药品治理档案(DMF)主旨的全部并入药品治理档案(DMF) 的变更和补充信息 。假设药品治理档案(DMF)主旨没有变更，药品治理档案(DMF)持有者应提交关于药品治理档案(DMF)主旨是最的声明。假设持有者每年没有年度更或向FDA确认没有变更将导致FDA推迟对未决的药审查申请IND、药申请NDA、药简单申请(ANDA)、出口申请或关于这些申请的任何修正和补充的审查。FDA也可以启动药品治理档案(DMF)终止步骤参见第IX节。VII. D.代理商的委任假设委任了代理商，持有者应在药品治理档案(DMF)中提交签名的委任信件，该信件应给 出代理商的姓名、地址和职责范围治理和/或科研。虽然鼓舞外国美国国外文件持有者雇佣一个美国代理商，但美国国内的药品治理档案(DMF)持有者不必委任代理商或代表。