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1、全球关注的耐药菌株MRS株 GISA株PRSP株VRE株ESBLs株持续高产染色体AmpC酶的菌株多重耐药的绿脓杆菌多重耐药的鲍曼不动杆菌多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌 第1页/共44页徐英春1970196020001990金黄色葡萄球菌：获得性耐金黄色葡萄球菌：获得性耐药株的新挑战药株的新挑战 39thICAAC199919961980青霉素耐药的金黄色葡萄球菌青霉素耐药的金黄色葡萄球菌194419611975？古典的MRSA多重耐药MRSAVRSAVISA第2页/共44页徐英春葡萄球菌耐B-内酰胺机制 MRS 产青霉素酶靶位改变(PBP2a)外源mecA基因编码新的PBP2a，与所有内酰胺类亲
2、和力PBP点突变第3页/共44页徐英春用脉冲电泳证实ICU有MRSA的爆发流行病人MRSA日期来源病房PFGE 图形1699796/08/31 痰ICUK12694496/09/06 痰ICUK12741396/09/26 痰呼吸科K13720896/09/16痰ICUK13770396/10/04痰CCUK14739996/09/23 痰ICUK15B2407 96/09/30 血ICUK15764096/09/30 痰ICUK1第4页/共44页徐英春用脉冲电泳证实ICU有MRSA的爆发流行(续)病人MRSA 日期来源病房PFGE 图形 6770596/10/06痰.ICU K1 77791
3、96/10/08痰.ICU K1 8783396/10/11痰.ICU K1Doctor1 96/11/1 鼻前庭ICUK1Doctor2 96/11/1 鼻前庭ICUK1第5页/共44页徐英春葡萄球菌感染的治疗苯唑西林敏感(MSS)：B-内酰胺酶()首选：青霉素类利福平或庆大霉素 替换：万古霉素或去甲万古霉素 氟喹诺酮 克林霉素葡萄球菌感染的治疗葡萄球菌感染的治疗第6页/共44页徐英春葡萄球菌感染的治疗苯唑西林敏感(MSS)：B-内酰胺酶(+)首选：耐青霉素酶的青霉素类利福平或 庆大霉素 替换：1代头孢菌素 加酶抑制剂复合药 万古霉素或去甲万古霉素 亚胺培南 氟喹诺酮(可使耐药株增多)克林霉
4、素葡萄球菌感染的治疗葡萄球菌感染的治疗第7页/共44页徐英春苯唑西林耐药株(MRS):首 选：万 古 霉 素 或 替 考 拉 丁 利 福 平 或 庆 大 霉 素替 换:磺 胺 甲 恶 唑-甲 氧 苄 啶 氟 喹 诺 酮(可 使 耐 药 株 增 多)咪 诺 环 素 奎 奴 普 丁 达 福 普 丁，利奈唑烷 葡萄球菌感染的治疗葡萄球菌感染的治疗第8页/共44页徐英春1950s-1970s1960s-1980sPCNRStaphylococciMRSA 现在 未来MRSAVRSA？GISA VRE PRSP39th ICAAC 1999:阳性球菌对抗生素耐药的发展史阳性球菌对抗生素耐药的发展史第9页
5、/共44页徐英春肠球菌菌血症肾移植后4个月，发烧，入院。全身支持疗法，抗病毒治疗，并用 泰能甲硝唑 等，略有好转。10天后又发烧，同时痰分泌物培养为-溶血链球菌，改用舒普深，无明显好转。血培养2次报“-溶血链球菌”，改用哌拉西林/他唑巴坦氨曲南甲硝唑。而后渐发展为MOF，疑“-溶血链球菌”为肠球菌，建议万古霉素+两性霉素B舒普深。当夜死亡。报告：多重耐药的肠球菌，但对万古霉素敏感。第10页/共44页徐英春粪肠球菌和屎肠球菌耐药率的不同%第11页/共44页徐英春肠球菌对糖肽类耐药机制特点万古 替考拉宁 转移 菌VanA耐耐 粪，屎VanB耐敏 粪，屎VanC低耐低耐 黄,鸡,坚VanD中耐中耐？
6、屎第12页/共44页徐英春1980197519951990肠球菌：获得性耐药株的新肠球菌：获得性耐药株的新挑战挑战 39th ICAAC 199919861985链霉素高耐株链霉素高耐株1970197919831989庆大霉素高耐株产B内酰胺酶VRE青霉素高耐197019601991所有抗生素耐药第13页/共44页徐英春革兰氏阴性菌1535株对12种抗生素的敏感性 NPRS 1998年 Etest 法方法 IMP CAZ CFP CTX CRO FRX CFS PTZ TIM GEN AMK CIP 其他嗜麦变形不动肠杆绿脓肺克 大肠 第14页/共44页徐英春第15页/共44页徐英春什麽是ES
7、BL？ESBL 是“Extended Spectrum Beta-Lactamases”的缩写革兰阴性需氧菌产生的多为质粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类,单环 B-内酰胺类一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶第16页/共44页徐英春 ESBLs已有近百种例数第17页/共44页徐英春TetracyclineGentamicin&TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolonesPlasmid ConfigurationsAmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfaCBD第
8、18页/共44页徐英春Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-lactamaseE.coli&Klebsiella spp.KlebsiellaPlasmidtransferCBDE.Coli orKlebsiella第19页/共44页徐英春院内易感产院内易感产ESBL 菌株的菌株的危险因素危险因素*长期住院长期住院*ICU*在养老院或慢性病护理院在养老院或慢性病护理院*侵入性操作侵入性操作*使用广谱抗生素尤其是三代头孢使用广谱抗生素尤其是三代头孢*长期或预防性使用抗生素历史长期或预防性使用抗生素历史*中性粒细胞减少症患者中性粒细胞减少症患者第20页/共
9、44页徐英春肺炎克雷伯菌ESBLs的发生率国家德国 9荷兰16意大利 17比利时31葡萄牙49土耳其59中国20 Yuan C,Livermore,JAC 1996,38:409 第21页/共44页徐英春 184株ESBL阳性的肺炎克雷伯菌和大肠杆菌 在 26个病区的分布株数病区I第22页/共44页徐英春 ESBL阳性率%1999年 2000年 ICU儿科 其他 ICU 儿科 其他 肺炎克雷 55(11/20)71(10/14)21(22/104)36(4/11)78(7/8)27(20/73)大肠杆菌 32(6/19)39(5/13)26(53/207)64(14/22)50(1/2)29(
10、39/133)第23页/共44页徐英春8种抗生素对ESBL+/-肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的活性R%第24页/共44页徐英春大肠杆菌对环丙沙星 耐药R%第25页/共44页徐英春大肠杆菌的交叉耐药(1999年协和医院数据)R(%)第26页/共44页徐英春大肠杆菌对环丙的耐药机制(协和医院99年30个高耐株)消毒剂抗生素有机溶剂敏感株耐药株主动外排(AcrA的高表达)第一次在亚洲 临床株中证实孔蛋白F抗生素抗生素吸收 DNA解旋酶A拓扑异构酶IV阻断DNA复制AcrAB/TolC系统DNA解旋酶A拓扑异构酶IVDNA复制正常突变 Hui Wang,Minjun Chen,and Stuart B.Le
11、vy.AAC,2000第27页/共44页徐英春接合子的MIC值和等电点的结果(1).结合子 他啶 噻肟 等电点pI值 棒酸抑制CK64648.8+CK72645.4、7.6、8.8+CK81168.8+CK101327.6、8.8+CK122647.8、8.8+CK152327.6、8.8+CK160.5167.6、8.8+CK181647.8、8.8+CK212645.4、7.6、8.8+CK23 2 64 5.4、7.6、8.8 +第28页/共44页徐英春CTX-M系列的发现史命名 发现年 发现地 发现菌 等电点CTXM11990德国大肠杆菌8.9MEN11992意大利产酸杆菌8.9CTX
12、M21992阿根庭鼠伤寒沙门菌7.9TOHO11995日本大肠杆菌7.8CTXM31998波兰弗劳地枸橼酸菌 8.4CTXM41998俄罗斯鼠伤寒沙门菌8.4CTXM51998拉特维亚鼠伤寒沙门菌8.8CTXM61998希腊鼠伤寒沙门菌8.4CTXM71998希腊鼠伤寒沙门菌8.4TOHO21998 布鲁赛尔阴沟肠杆菌7.6CTXM82000日本大肠杆菌7.7CTXM92000西班牙大肠杆菌8.0CTXM?2000 北京协和 肺炎克雷伯菌 8.8CTXM2 2000 广州人民 肺炎克雷伯菌?第29页/共44页徐英春头孢他啶,头孢噻肟和头孢曲松的近年用量图感谢协和医院药剂科提供资料kg第30页/
13、共44页徐英春 北京30家医院购买头孢他啶和头孢噻肟量(kg)5家教学医院内大肠杆菌和肺克的耐药率(%)kg年(株数)耐药%第31页/共44页徐英春病例I*c632018，男,早产儿,99.1.12出生，化脓性脑炎*外院阿莫西林+棒酸治疗5d,头孢曲松10d未愈*2月4日转入我院儿科*头孢曲松经验治疗3d，*后连续3次脑脊液细菌培养为:肺炎克雷伯菌第32页/共44页徐英春肺炎克雷伯菌 药敏试验结果 双纸片协同法：超广谱B-内酰胺酶(ESBLs)+哌拉西林耐药 头孢哌酮+舒巴坦 敏感 头孢唑林 耐药泰能 敏感 头孢呋辛 耐药庆大霉素 敏感 头孢噻肟 耐药环丙沙星 敏感 头孢曲松 耐药SXT 敏感
14、 头孢他啶 中介(耐药)头孢吡肟 敏感(耐药)氨曲南 耐药病例I第33页/共44页徐英春 根据药敏结果,停头孢曲松，改用：头孢哌酮/舒巴坦 7d 亚胺培南+庆大霉素 1d 好转 家属放弃治疗 死亡病例I第34页/共44页徐英春9999年儿科病房年儿科病房1010例例 ESBLESBL阳性阳性的的肺炎克雷伯菌爆发流行肺炎克雷伯菌爆发流行 例 数 月 原 发 病 器 械标 本 经 验 用 药 天 数 目 标 用 药 天 数 结 局 1 2化 脑 气 插 C S F曲 松 1 3 d 舒 普 深 7 d,亚 胺 庆 大 1 d弃 死2 3肺 炎 气 插 气 管 噻 肟 8 d 亚 胺 5 d 死3
15、3S L E 无 尿呋 辛 6 d,噻 肟 2 0 d亚 胺 4 d好 转4 4 败 血 症 无 血噻 肟 4 d亚 胺 8 d,丁 卡 6 d,美 唑 1 d治 愈5 4脐 炎 无 脐 分呋 辛 4 d亚 胺 7 d,美 唑 8 d治 愈6 4中 耳 炎 无 耳 分噻 肟 5 d,克 肟 2 d 亚 胺 5 d,奈 替+哌 啦 1 4 d治 愈7 5肺 炎 气 插气 插青 霉 素+哌 拉 6 d 美 唑+丁 卡 8 d治 愈8 6败 血 症 无 血曲 松 1 d,青 霉 +哌 拉 2 d 亚 胺 5 d,美 唑+丁 卡 1 0 d治 愈9 8 肺 炎 气 插 痰庆 大 6 d亚 胺 4 d治
16、 愈1 0 9 上 呼 感 无 痰克 罗 8 d,阿 莫 4 d庆 大+呋 辛 7 d治 愈第35页/共44页徐英春产产ESBL菌株的菌株的治疗原则治疗原则 含酶抑制剂的抗生素复合制剂含酶抑制剂的抗生素复合制剂 但对高产酶株、同时具有但对高产酶株、同时具有AmpCAmpC酶菌株，疗效不酶菌株，疗效不好好 头霉素类（头孢西丁、头孢美唑）头霉素类（头孢西丁、头孢美唑）根据药敏结果选用喹诺酮类根据药敏结果选用喹诺酮类(环丙沙星环丙沙星)氨基糖甙类氨基糖甙类(阿米卡星）阿米卡星）严重感染，首选碳青霉烯类严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南亚胺培南,美罗培南美罗培南)避免使用青霉素类避免使用青霉素类,头孢
17、菌素和单环内酰胺类头孢菌素和单环内酰胺类*可水解头孢吡肟的ESBL:ESBL:OXA-11,OXA-17,SHV-3,SHV-4,CTX-M,PER-1等 第36页/共44页徐英春治疗原则 经验治疗选用的抗生素应尽量覆盖可能的病原体；细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和改用窄谱抗生素提供参考依据.限制三代头孢菌素的使用量，严格洗手隔离制度是 控制ESBL株爆发流行的重要措施。第37页/共44页徐英春SMA 心内膜炎1例 病例：58岁，女，经二尖瓣球囊扩张术后，体温40，服用地塞米松、头孢氨苄后，体温正常出院,间断发热3月余转入PUMCH，39.5，二尖瓣多个赘生物 9次13瓶血培养，4次FAN
18、瓶()经验治疗用IMP第38页/共44页徐英春SMA 心内膜炎1例体外敏感试验：18种抗生素AMP,PIP,TIM,AMC,AMS,CZL,CMZ,FRX,CAZ,CFP,CTX,CRO,ATM,IMP,GEN,AMK,CIP均高耐药；而SXT（16mm)敏感 VITEK鉴定：SMA 换SXT,口服(4片/日)3天后体温正常，持续用SXT1个月，换瓣术后，继续用SXT 2周，出院第39页/共44页徐英春 9种抗生素对396例嗜麦芽窄食单胞菌的活性%第40页/共44页徐英春11种抗生素对396例嗜麦芽窄食单胞菌的活性%第41页/共44页徐英春嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌对B-内酰胺耐药机制对-内酰胺类耐药机制1外膜低通透性2.青霉素酶头孢菌素酶3.金属酶(L1):碳青霉烯类R 加酶抑制剂类R (水解哌拉西林，三唑巴坦替卡西林)氨曲南S4.L2酶：有头孢菌素酶活性 氨曲南R，加酶抑制剂类S(棒酸舒巴坦)第42页/共44页徐英春 结论1.SMA是超广谱抗生素大量使用后新出现的致病菌2.它以天然的外膜通透性差而广泛耐药3.最近出现了ESBL酶(含锌离子)扩大了耐药谱4.防治：SMA有自己的治疗药物，如SXT，替卡 西林/克拉维酸，环丙沙星等；最主要的是防，加强卫生管理，提高无菌操作质量，如呼吸机 管理等第43页/共44页徐英春谢谢您的观看！第44页/共44页