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1、药代动力学药代动力学第七章第七章 药物动力学概述药物动力学概述第一节药物动力学概念与发展第一节药物动力学概念与发展一、药物动力学（一、药物动力学（pharmacokinetics）应用动力学原理与数学处理方法定量描述药应用动力学原理与数学处理方法定量描述药物在体内动态变化规律的学科，即对药物的物在体内动态变化规律的学科，即对药物的ADME过程的过程的“量时量时”及及“血药浓度经时血药浓度经时”变化变化进行规律性的定量描述。进行规律性的定量描述。二、药物动力学的发展二、药物动力学的发展1913年米氏方程（年米氏方程（Michaelis&Menten）1919年年Widmark用数学公式对药物动态
2、规律进行分析用数学公式对药物动态规律进行分析1924年年Widmark和和Tandbery开放式一室模型动力学开放式一室模型动力学1937年年Teorell提出二室模型假设，未受重视提出二室模型假设，未受重视60年代后计算机技术、检测手段的突破年代后计算机技术、检测手段的突破1972年成为一门独立学科年成为一门独立学科生理药物动力学模型生理药物动力学模型群体药物动力学群体药物动力学时辰药物动力学时辰药物动力学方剂药物动力学方剂药物动力学生物大分子药物动力学生物大分子药物动力学临床药物动力学临床药物动力学第二节第二节 药物动力学基本概念药物动力学基本概念一、一、药物动力学模型药物动力学模型（一）
3、隔室模型（一）隔室模型（compartment model）当药物通过各种途径进入体内后，机体各部位的药当药物通过各种途径进入体内后，机体各部位的药物量处于不断变化的过程中，隔室模型又称房室模型是物量处于不断变化的过程中，隔室模型又称房室模型是用于描述这种复杂变化过程的最常用药物动力学模型。用于描述这种复杂变化过程的最常用药物动力学模型。隔室模型是把药物体内分布与消除速率相似的部分隔室模型是把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药物体内过程描述为各隔室间药物
4、量的变化过程，进行药物动力学实验数据处理的方法。物动力学实验数据处理的方法。一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用最广泛；多室模型的数学处理相当繁琐，应应用最广泛；多室模型的数学处理相当繁琐，应用受到限制。用受到限制。1、一室模型、一室模型(single compartment model)药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。到动态平衡的都属于这种模型。单室模型并不意味着所有身体各组织在任何单室模型
5、并不意味着所有身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能水平能随随血浆血浆药物药物浓度的浓度的变化平行地变化平行地发生发生变化变化。2、二室模型、二室模型(two compartment model)药物进入体内后，能很快进入机体的某些部药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即程度不同的两个独立系统，即“二室模型二室模型”。在二室模型中，一般
6、将血液以及药物分布能在二室模型中，一般将血液以及药物分布能瞬时瞬时达到与血液平衡的部分划分为一个达到与血液平衡的部分划分为一个“隔室隔室”，称为，称为“中央室中央室”；与中央室比较，将血液供应；与中央室比较，将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡较少，药物分布达到与血液平衡时间较长时间较长的部分的部分划分为划分为“周边室周边室”或称或称“外室外室”。3、多室模型、多室模型(multicompartment model)若在上述二室模型的外室中又有一部分组织、若在上述二室模型的外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室
7、。分布稍快的称为划分出第三隔室。分布稍快的称为“浅外室浅外室”，分布慢的称为分布慢的称为“深外室深外室”，由此形成三室模型。，由此形成三室模型。按此方法，可以将在体内分布速率有多种水按此方法，可以将在体内分布速率有多种水平的药物按多室模型进行处理。平的药物按多室模型进行处理。隔室模型中的隔室模型中的“隔室隔室”是以速度论的观点，即以药是以速度论的观点，即以药物分布的速度与完成分布所需要的时间来划分，不是从物分布的速度与完成分布所需要的时间来划分，不是从生理解剖部位来划分的，具有抽象意义而不具有解剖学生理解剖部位来划分的，具有抽象意义而不具有解剖学的实体意义。的实体意义。尽管尽管“隔室隔室”是抽
8、象概念，但仍然具有客观的物质是抽象概念，但仍然具有客观的物质基础，对多数药物而言基础，对多数药物而言血管分布丰富、血液流速快、流量大的组织器官可血管分布丰富、血液流速快、流量大的组织器官可以称为以称为“中央室中央室”，如：，如：血液、心、肝、脾、肺、肾血液、心、肝、脾、肺、肾等；等；与中央室比较，将血管分布相对较少、血液流速慢、与中央室比较，将血管分布相对较少、血液流速慢、流量小的组织器官可以称为流量小的组织器官可以称为“周边室周边室”或称或称“外室外室”，如：如：骨骼、脂肪、肌肉骨骼、脂肪、肌肉等。等。尽管药物复杂的体内过程用多室模型更尽管药物复杂的体内过程用多室模型更能真实表现出来，而且在
9、理论上，多室模能真实表现出来，而且在理论上，多室模型的处理是可以进行的，但从实用角度看，型的处理是可以进行的，但从实用角度看，绝大多数情况下隔室数一般不多于三个绝大多数情况下隔室数一般不多于三个。(二二)生理药物动力学模型生理药物动力学模型(physiological pharmacokinetic model)隔室模型有许多局限性，尤其是隔室划分的抽隔室模型有许多局限性，尤其是隔室划分的抽象性，不能直接了解不同组织间药物浓度的真实象性，不能直接了解不同组织间药物浓度的真实情况。当药物的体内分布具有高亲和力的组织器情况。当药物的体内分布具有高亲和力的组织器官、效应靶器官或特殊的毒性靶器官时，室
10、模型官、效应靶器官或特殊的毒性靶器官时，室模型不能描述其特殊的体内过程。不能描述其特殊的体内过程。生理药物动力学模型是根据生理学与解剖学生理药物动力学模型是根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织血液分每一组织器官中药物按血流速率、组织血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。处理药物动力学实验数据的方法。优点：优点：有利于描述药物体内分布规律；有利于描述药物体内分布规律；可以具体描述组织器官中药物浓度变化情况；可以具体描
11、述组织器官中药物浓度变化情况；有利于以动力学研究结果进行药物效应的解释；有利于以动力学研究结果进行药物效应的解释；试验结果可以进行种属内内推或种属间外推；试验结果可以进行种属内内推或种属间外推；机体的病理改变可以通过模型参数的变化表现出机体的病理改变可以通过模型参数的变化表现出来。来。(三三)药动学药效学链式模型药动学药效学链式模型(pharmacokinetic-pharmacodynamic link model)受体药理学的结果提示，药物效应的产生，与受体受体药理学的结果提示，药物效应的产生，与受体部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续
12、时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。因此，药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。因此，研究药动学与药效学间的关系具有重要的临床意义。药研究药动学与药效学间的关系具有重要的临床意义。药动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。量分析三者关系的方法。二、药物转运的速度过程二、药物转运的速度过程 药物通过各种给药途径进人体内后，体内药物药物通过各种给药途径进人体内后，体内药物量或血药浓度处于动态变化过程。量或血药浓
13、度处于动态变化过程。在药物动力学研究中，通常将药物体内转运的在药物动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程分为一级、二级和三级三种类型。速度过程分为一级、二级和三级三种类型。(一一)一级速度过程一级速度过程(first order processes)一级速度过程系指药物在体内某部位的转运速一级速度过程系指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，也称一级转运速度过程或称一级动力速度过程，也称一级转运速度过程或称一级动力学过程。学过程。多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布
14、、代谢、排泄等动态变化过程都表现一级速度过程代谢、排泄等动态变化过程都表现一级速度过程的特点。的特点。一级速度过程具有以下特点：一级速度过程具有以下特点：半衰期与剂量无关；半衰期与剂量无关；一次给药的血药浓度一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂时间曲线下面积与剂量成正比；量成正比；一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。(二二)零级速度过程零级速度过程(zero order processes)零级速度过程系指药物的转运速度在任何时零级速度过程系指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。临床上恒间都是恒定的，与药物量或浓度无关。临床上恒速静
15、脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度即为零级速度过程，亦称零级动力学过程。放速度即为零级速度过程，亦称零级动力学过程。消除具零级速度过程的药物，其生物半衰期消除具零级速度过程的药物，其生物半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。决于剂量的大小。(三三)非线性速度过程非线性速度过程(nonlinearprocesses)当药物的半衰期与剂量无关、血药浓度一时间当药物的半衰期与剂量无关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程被称为曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程被称为
16、线性速度过程。当药物在体内动态变化过程不具线性速度过程。当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度一有上述特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。被称为非线性速度过程。非线性速度过程药物体内动态变化过程可以非线性速度过程药物体内动态变化过程可以用用Michaelis-Menten方程描述，因而也称方程描述，因而也称Michaelis-Menten型速度过程或米氏动力学过程。型速度过程或米氏动力学过程。非线性速度过程的产生，通常是由于药物的非线性速度过程的产生，通常是由
17、于药物的体内过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度时体内过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度时药物的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载体药物的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载体被饱和。因此，非线性速度过程的产生大都给药被饱和。因此，非线性速度过程的产生大都给药剂量有关。剂量有关。在非线性速度过程中，当药物浓度较高而出在非线性速度过程中，当药物浓度较高而出现酶被饱和时的速度过程称之为能力限能过程。现酶被饱和时的速度过程称之为能力限能过程。三、药物动力学参数三、药物动力学参数(一一)速率常数速率常数(rate constant)速率常数是描述速度过程的重要的动力学参速率常数是描述速度过程的重要的动
18、力学参数。速率常数的大小可以定量地比较药物转运速数。速率常数的大小可以定量地比较药物转运速 度的快慢，速率常数越大，该过程进行也越快。度的快慢，速率常数越大，该过程进行也越快。速率常数用速率常数用“时间时间的倒数为单位，如的倒数为单位，如min-1或或h-1。一定量的药物，从一个部位转运到另一部位，一定量的药物，从一个部位转运到另一部位，转运速率与转运药物量的关系用数学公式表示转运速率与转运药物量的关系用数学公式表示 dXdt表示药物转运的速率；表示药物转运的速率；X表示药物量；表示药物量；表示转表示转运速率常数；在描述不同的药物体内过程时，运速率常数；在描述不同的药物体内过程时，则表示该则表
19、示该过程的不同速率常数。过程的不同速率常数。n为级数：为级数：当当n=1时，时，当当n=0时，时，dXdt=Xn则则为一级转运速率常数；为一级转运速率常数；则则 为零级转运速率常数。为零级转运速率常数。常见的速率常数有：常见的速率常数有：a：吸收速率常数；：吸收速率常数；：总消除速率常数；：总消除速率常数；e：尿药排泄速率常数；：尿药排泄速率常数；b：为生物转化速率常数。：为生物转化速率常数。二室模型中二室模型中:12：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；21：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数；：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数；10：
20、药物从中央室消除的一级消除速率常数；：药物从中央室消除的一级消除速率常数；另外，总消除速率常数反映体内的总消除情况，另外，总消除速率常数反映体内的总消除情况，包括经肾排泄、胆汁排泄、生物转化以及从体内消除的包括经肾排泄、胆汁排泄、生物转化以及从体内消除的一切其他可能的途径。一切其他可能的途径。因此，因此，为各个个别过程的消除为各个个别过程的消除速率常数之和：速率常数之和：=e+b+bi+lu+e为肾排泄速率常数，为肾排泄速率常数，b为生物转化速率常数，为生物转化速率常数，bi为为胆汁排泄速率常数，胆汁排泄速率常数，lu为肺消除速率常数。速率常数的为肺消除速率常数。速率常数的加和性是一个很重要的
21、特性。加和性是一个很重要的特性。(二二)生物半衰期生物半衰期(biological half life)生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，常以消除一半所需要的时间，常以t 1/2表示，单位取表示，单位取“时间时间”单位。单位。生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。由于这一过程发生在生物体内的指标。由于这一过程发生在生物体内(人或动物人或动物)，并且为了与放射性同位素的半衰期相区别，所，并且为了与放射性同位素的半衰期相区别，所以称之为生物半衰期。以称之为生物半衰期。一般来说，代谢快、排泄快的
22、药物，其一般来说，代谢快、排泄快的药物，其t 1/2短；短；代谢慢，排泄慢的药物，其代谢慢，排泄慢的药物，其t 1/2 长。长。对线性动力学特征的药物而言，对线性动力学特征的药物而言，t 1/2是药物的特是药物的特征参数，不因药物剂型或给药方法征参数，不因药物剂型或给药方法(剂量、途径剂量、途径)而改而改变。变。同一药物用于同一药物用于不同个体不同个体时，由于生理与病理情况时，由于生理与病理情况的不同，的不同，t 1/2可能发生变化，为此，根据患者生理与可能发生变化，为此，根据患者生理与病理情况下不同的病理情况下不同的t 1/2 制定个体化给药方案，对治疗制定个体化给药方案，对治疗浓度范围小的
23、药物是非常必要的。浓度范围小的药物是非常必要的。联合用药联合用药情况下产生酶促或酶抑作用使药物情况下产生酶促或酶抑作用使药物 t 1/2改变，为保证临床用药的安全与有效，此时也要求改变，为保证临床用药的安全与有效，此时也要求调整给药方案。调整给药方案。(三三)表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution)表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用关系的一个比例常数，用“V”表示。它可以设表示。它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。
24、的理论容积。X=VC 式中式中X为体内药物量，为体内药物量，V是表观分布容积，是表观分布容积，C是血药浓度。是血药浓度。表观分布容积的单位通常以表观分布容积的单位通常以“L”或或“Lkg表示。表示。V是药物的特征参数，对于一具体药物来说，是药物的特征参数，对于一具体药物来说，V是个确定的值，其值的大小能够表示出该药物是个确定的值，其值的大小能够表示出该药物的分布特性。的分布特性。V不具有直接的生理意义，在多数不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的容积，因而是情况下不涉及真正的容积，因而是“表观表观”的。的。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或
25、脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。容积通常较大，往往超过体液总体积。(四四)清除率清除率(clearance)清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。清除率常用清除率常用“Cl”表示，又称为体内总清除率表示，又称为体内总清除率(total body clearance，TBCL)。Cl是表示从血液或血浆中清除药物的
26、速率或是表示从血液或血浆中清除药物的速率或效率的药动学参数，单位用效率的药动学参数，单位用“体积时间体积时间”表示。表示。Cl也具有加和性，多数药物以肝的生物也具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物的而药物的C1等于肝清除率等于肝清除率Clh与肾清除率与肾清除率Clr之和：之和：C1=C1h+C1r第八章第八章 单室模型单室模型 有些药物通过各种途径进人体内后，有些药物通过各种途径进人体内后，能够迅速向全身的组织及器官分布，使药能够迅速向全身的组织及器官分布，使药物在各组织、器官中很快达到分布上的动物在各组织、器官中很快达到
27、分布上的动态平衡，成为动力学上所谓的态平衡，成为动力学上所谓的“均一状态均一状态”。此时，整个机体可视为一个隔室，即。此时，整个机体可视为一个隔室，即单室模型，这类药物称为单室模型，这类药物称为“单室模型单室模型”的的药物。药物。在单室模型中，将整个机体假定作为一个隔在单室模型中，将整个机体假定作为一个隔室，并不意味着整个机体各组织器官内的药物浓室，并不意味着整个机体各组织器官内的药物浓度在某一指定时间内都完全相等，而是把血药浓度在某一指定时间内都完全相等，而是把血药浓度的变化看作体内各器官、组织内药物浓度定量度的变化看作体内各器官、组织内药物浓度定量变化的依据。也就是说，如果在一定时间内血药
28、变化的依据。也就是说，如果在一定时间内血药浓度下降浓度下降20，那么在肾、肝、脑脊液以及其它，那么在肾、肝、脑脊液以及其它体液和组织中药物浓度也下降体液和组织中药物浓度也下降20，药物的变化，药物的变化速度与该时刻体内药物的浓度成正比，即符合一速度与该时刻体内药物的浓度成正比，即符合一级动力学过程。级动力学过程。单室模型是各种模拟的隔室模型中最基单室模型是各种模拟的隔室模型中最基本、最简单的一种，运用十分广泛。本、最简单的一种，运用十分广泛。静脉注射给药的单室动力学理论静脉注射给药的单室动力学理论静脉滴注给药的单室动力学理论静脉滴注给药的单室动力学理论血管外途径给药的单室动力学理论血管外途径给
29、药的单室动力学理论第一节第一节 静脉注射静脉注射一、血药浓度一、血药浓度1模型的建立模型的建立 单室模型药物静脉注射给药后，能很快随血单室模型药物静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药物的体内过程液分布到机体各组织、器官中，药物的体内过程基本上只有消除过程，且药物的消除速度与体内基本上只有消除过程，且药物的消除速度与体内在该时刻的浓度在该时刻的浓度(或药物量或药物量)成正比。成正比。x0为静脉注射的给药剂量，为静脉注射的给药剂量，X为时间为时间t时体内药物时体内药物量，因此，单室模型静注给药后，药物的消除按量，因此，单室模型静注给药后，药物的消除按下列一级速度进行。下列一级速
30、度进行。xx0其体内过程的动力学模型：其体内过程的动力学模型：dXdt=-XdX/dt表示体内药物的消除速度；表示体内药物的消除速度；为一级消除速为一级消除速度常数；负号表示体内药量度常数；负号表示体内药量X随时间随时间t的推移不断的推移不断减少减少2、血药浓度与时间的关系、血药浓度与时间的关系dXdt=-XX=X0e-tC=C0e-t体内药量不测定，多只测定血中体内药量不测定，多只测定血中药物浓度，因此将药物浓度，因此将X与与同时同时除去表观分布容积除去表观分布容积lnC=-t+lnC0lgC=t+lgC0-2.303单室模型单室模型静脉注射静脉注射给药血药给药血药浓度浓度-时间时间曲线曲线
31、3、基本参数的计算、基本参数的计算 不同药物在体内的消除速度不同，表观分布不同药物在体内的消除速度不同，表观分布容积也不相同，因容积也不相同，因lnC=-t+lnC0，因此药物在体，因此药物在体内的转运规律完全取决于表观一级消除速度常数内的转运规律完全取决于表观一级消除速度常数与初始浓度与初始浓度C0，因此在求参数时应先求，因此在求参数时应先求和和C0。当静脉注射给药后，测定不同时间当静脉注射给药后，测定不同时间ti i的血药的血药浓度浓度Ci i(i i=1,2,3n)ti i t1 1 t2 2 t3 3 t4 4 tn nCi i C1 1 C2 2 C3 3 C4 4 Ci i 以以l
32、gC对对t作图作图 斜率为斜率为 截距为截距为-2.303lgC0单室模型单室模型静脉注射静脉注射给药血药给药血药浓度对时浓度对时间的半对间的半对数图数图4、其它参数的求算、其它参数的求算（1）生物半衰期（）生物半衰期（t 1/2）当t=t 1/2 时时C=C0/2lg C0/2=t+lg C0-2.303t =0.693药物的生物半衰期与消除速度常数成反药物的生物半衰期与消除速度常数成反比，半衰期的大小说明药物通过生物转化比，半衰期的大小说明药物通过生物转化或排泄从体内消除的快慢，也指示体内消或排泄从体内消除的快慢，也指示体内消除过程的效率。除过程的效率。因此，除药物本身的特性外，生物半衰因
33、此，除药物本身的特性外，生物半衰期还与用药者的机体条件有关。生理或病期还与用药者的机体条件有关。生理或病理条件下均能影响药物的半衰期。理条件下均能影响药物的半衰期。体内消除某一百分数所需时间可用半衰体内消除某一百分数所需时间可用半衰期的个数来表示期的个数来表示例：消除例：消除90%所需时间所需时间lgC=t+C0-2.3032.303t 1/2t=lgC0C2.3030.693lg10010=3.32 t 1/2消除某一百分数所需的半衰期个数消除某一百分数所需的半衰期个数半衰期个数半衰期个数 剩余剩余(%)消除消除(%)半衰期个数半衰期个数 剩余剩余(%)消除消除(%)0 100 0 4 6.
34、25 93.75 1 50 50 5 3.12 96.88 2 25 75 6 1.56 98.44 3 12.5 87.5 7 0.78 99.22(2)表观分布常数表观分布常数 V=X0/C0(3)血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)=0CdtAUC=0C0e-tdt=C0 0e-tdt=C0AUC=X0VAUCAUC曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve(4)体内总清除率（体内总清除率（TBCl）机体在单位时间内能清除相当于多少体机体在单位时间内能清除相当于多少体积的流经血液中的药
35、物积的流经血液中的药物TBCl=dX/dtC XC=V又又AUC=X0VV=X0AUCTBCl=X0AUC例：给某一患者注射一单室模型药物，药例：给某一患者注射一单室模型药物，药剂量为剂量为1050mg，测得不同时刻血药浓度数测得不同时刻血药浓度数据如下：据如下：t(h)1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0C(g/ml)109.78 80.35 58.81 43.04 23.05 12.35 6.61试求该药的试求该药的k,t1/2,V,TBCl,AUG以及时以及时12h的血药浓度？的血药浓度？X=X0e-tlnC=-t+lnC0lgC=t+lgC0-2.303t =0.6
36、93V=X0/C0TBCl=VAUC=C0(5)代谢产物动力学代谢产物动力学 血浆中的药物消除有两条途径，一是血浆中的药物消除有两条途径，一是代谢，另一个是尿排出代谢，另一个是尿排出Xu：尿尿中原形药物量中原形药物量M：体内代谢物量（初级代谢物量）体内代谢物量（初级代谢物量）MT：经肾和经肾和胆汁消除的代谢物以及同初级代谢物胆汁消除的代谢物以及同初级代谢物M进一进一步转化产生的代谢物的总量步转化产生的代谢物的总量Ke：肾肾排泄速度常数，排泄速度常数，kf：代谢生成的表观一级速度常代谢生成的表观一级速度常数数 km：代谢物消除的表观一级速度常数代谢物消除的表观一级速度常数XkfkeMXuMTkm
37、dMdt=kfX-kmM体内代谢物浓度的经时过程应是体内代谢物浓度的经时过程应是代谢物生成和消除速度的函数代谢物生成和消除速度的函数M=kfX0k-km(e-kmt-e-kt)静注剂量静注剂量X0后体内任一时刻的代谢物量，后体内任一时刻的代谢物量，将两端同时除上表观分布容积：将两端同时除上表观分布容积：kfX0Vm(k-km)(e-kmt-e-kt)Cm=代表静注原形药物后，血浆中代谢物浓度代表静注原形药物后，血浆中代谢物浓度Cm与时与时间的关系，间的关系，1：若：若kmk,可以认为代谢物的极性较大，比原形可以认为代谢物的极性较大，比原形药物更易从体内排出，当药物更易从体内排出，当t 时，时，
38、e-kmt 0kfX0Vm(k-km)(e-kmt-e-kt)Cm=kfX0Vm(k-km)(-e-kt)=Cm=kfX0Vm(km-k)e-ktkfX0Vm(km-k)-lgCm=lgkt2.3032：kkm,即即血浆中代谢物浓度的衰减比原血浆中代谢物浓度的衰减比原形药物要慢，此时：形药物要慢，此时：kfX0Vm(k-km)lgCm=lgkmt2.303-药物药物代谢物代谢物代谢物代谢物药物药物CCtt二、尿药排泄数据二、尿药排泄数据 虽然血药浓度法是求算药动学参数的理想虽然血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但有时也会有测定困难情况：方法，但有时也会有测定困难情况：1)药物本身缺乏精密度
39、较高的含量测定方法药物本身缺乏精密度较高的含量测定方法2)一些剧毒药或高效药物，用量太小或体内表观分布容一些剧毒药或高效药物，用量太小或体内表观分布容积太大，造成血药浓度过低，难以检出积太大，造成血药浓度过低，难以检出3)血液中干扰性物质使血药浓度无法测定血液中干扰性物质使血药浓度无法测定4)缺乏严密的医护条件，不便对用药对象进行多次采血缺乏严密的医护条件，不便对用药对象进行多次采血可采取用尿药排泄数据进行分析可采取用尿药排泄数据进行分析 药物从体内排泄的途径主要为经肾排泄，还药物从体内排泄的途径主要为经肾排泄，还有一部份为肾外途径排泄，尿中药物的排泄不是有一部份为肾外途径排泄，尿中药物的排泄
40、不是以恒速进行，而是与血药浓度成正比地变化着的以恒速进行，而是与血药浓度成正比地变化着的一级速度过程。一级速度过程。XknrkeXuXnrX：体内药量。体内药量。Xu：尿中原形药物量，尿中原形药物量，Xnr：通过非肾途通过非肾途径排泄的药物量，径排泄的药物量，ke：一级肾排泄速度常数，一级肾排泄速度常数，knr：一级一级非肾途径排泄速度常数非肾途径排泄速度常数k=ke+knr 采用尿排泄数据求算动力学参数必须采用尿排泄数据求算动力学参数必须符合以下条件，即药物服用后，有较多的符合以下条件，即药物服用后，有较多的原形药物从尿中排泄，并且假定药物经肾原形药物从尿中排泄，并且假定药物经肾排泄过程符合
41、一级速度过程，即尿中原形排泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成正比。药物出现的速度与体内当时的药量成正比。（一）尿排泄速度与时间的关系（速度法）（一）尿排泄速度与时间的关系（速度法）若静脉注射某一单室模型药物，则原若静脉注射某一单室模型药物，则原形药物经肾排泄的速度过程，可表示为形药物经肾排泄的速度过程，可表示为dXudt=keXdXudt为原形药物经肾排泄速度，为原形药物经肾排泄速度，Xu为为t时间排泄于尿时间排泄于尿中原形药物累积量，中原形药物累积量，X为为t时间体内药物量；时间体内药物量；ke为为一级肾排泄速度常数一级肾排泄速度常数dXudt=keX0e-k
42、tdXudtlg =-(k/2.303)t+lgkeX0因此以因此以lg t作图，可以得到一条直线，该直线作图，可以得到一条直线，该直线的斜率与血药浓度法（的斜率与血药浓度法（lgC对对t）作图所得的斜率相同，）作图所得的斜率相同，所以，药物的消除速度常数即可以从血药浓度得到，所以，药物的消除速度常数即可以从血药浓度得到，也可以从尿药排泄速度数据得到。也可以从尿药排泄速度数据得到。dXudt 若将直线外推至与纵轴相交，即得该若将直线外推至与纵轴相交，即得该直线截距的对数坐标直线截距的对数坐标lgI0，I0=kex0 ke=I0X0 因此，通过该直线的截因此，通过该直线的截距即可求出尿排泄速度距
43、即可求出尿排泄速度常数常数ke(1)静脉注射后，原形药物经肾排泄速度静脉注射后，原形药物经肾排泄速度的的 对数对时间作图，所得直线的斜率，仅对数对时间作图，所得直线的斜率，仅跟体内药物总的消除速度常数跟体内药物总的消除速度常数k有关，因此，有关，因此，通过该直线求出的是总的消除速度常数通过该直线求出的是总的消除速度常数k。而不是肾排泄速度常数而不是肾排泄速度常数 ke。第二，以第二，以“lg（dXu/dt)t”作图时，严格讲，理论上的作图时，严格讲，理论上的 “dXudt,应为应为时间的瞬时尿药排泄速度，实际工时间的瞬时尿药排泄速度，实际工 作中作中是不容易或不可能测出的，我们只能在某段间隔时
44、间是不容易或不可能测出的，我们只能在某段间隔时间“t1-t2”内收集尿液，以该段时间内排泄的内收集尿液，以该段时间内排泄的 原形药物量原形药物量“Xu2-Xu1”即即Xu除以该段时间除以该段时间“t2-t1”即即 t，得到一个平均，得到一个平均尿药速度尿药速度“Xut”。该平均尿药速度对该集尿期的中。该平均尿药速度对该集尿期的中点时间点时间“tc”作图。可以近似地看作该段集尿时间内，其作图。可以近似地看作该段集尿时间内，其中点时间的瞬时尿药速度。于是采用中点时间的瞬时尿药速度。于是采用“lg(Xut)tc”作实际的图，以代替理论上的作实际的图，以代替理论上的“(lgdXu/dt)t”图。图。第
45、三，以第三，以“lg（Xu/t)t”作图时，实作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动，亦即这种图验数据点常会出现较大的散乱波动，亦即这种图线对于测定误差很敏感。所以，当方法上有一定线对于测定误差很敏感。所以，当方法上有一定程度的处置不当，而带来测定误差时，则在程度的处置不当，而带来测定误差时，则在“lg(Xut)tc”图中，各实验数据点将偏离图中，各实验数据点将偏离直线较大。最好采用线性最小二乘法回归分析，直线较大。最好采用线性最小二乘法回归分析，以便求出的参数可信程度大一些。以便求出的参数可信程度大一些。此外，以尿排泄速度作图时，常常不是采用此外，以尿排泄速度作图时，常常不是采用相同的时间
46、间隔集尿，已知收集尿样的时间间隔相同的时间间隔集尿，已知收集尿样的时间间隔 超过超过1倍的半衰期将有倍的半衰期将有2误差；误差；2倍时为倍时为8；3倍时为倍时为19。因此，只要时间间隔不大于或等于。因此，只要时间间隔不大于或等于2倍药物半衰期，则产生的误差不大。倍药物半衰期，则产生的误差不大。如药物如药物t1/2过短以致很难在等于或小于过短以致很难在等于或小于t1/2 时时间间隙内集尿时，引起的误差较大，对这种类型间间隙内集尿时，引起的误差较大，对这种类型的药物，最好采用相等的集尿时间间隔。的药物，最好采用相等的集尿时间间隔。(二二)尿排泄量与时间关系尿排泄量与时间关系(亏量法亏量法)尿药排泄
47、速度法中，数据波动性大，有时数据尿药排泄速度法中，数据波动性大，有时数据散乱得难以估算药物的生物半衰期，为克服这个散乱得难以估算药物的生物半衰期，为克服这个问题，可采用亏量法，又称总和问题，可采用亏量法，又称总和减量法减量法（method of sigma-minus）。该法对药物消除速）。该法对药物消除速度的波动不太敏感。度的波动不太敏感。dXudt=keX得出累积尿药量与时间得出累积尿药量与时间t的的直接关系直接关系当当t 时，最终经肾排泄时，最终经肾排泄的原形药物总量为的原形药物总量为X 0 Xu=(1-e-kt)keX0kXu=(1-e-k)=keX0kkeX0k从上式看出，当药物完全
48、以原形药物经从上式看出，当药物完全以原形药物经肾排泄时，即肾排泄时，即k=ke时，则时，则Xu=X0Xu=keX0kXuX0kek=XuX0称为药物的肾排泄率，反映了肾排泄途径在称为药物的肾排泄率，反映了肾排泄途径在药物的总消除中所占的比例，用药物的总消除中所占的比例，用f fr来表示来表示f fr=XuX0即在静脉注射给药后，药物在尿中的回收率即在静脉注射给药后，药物在尿中的回收率等于该药的肾排泄率等于该药的肾排泄率Xu-Xu=-(1-e-k t)keX0kkeX0kXu-Xu=keX0ke-ktlg(Xu-Xu)=k2.303-t+lgkeX0klg(Xu-Xu)=k2.303-t+lg
49、Xu(Xu-Xu)称为待排泄原形药物量，又称亏量称为待排泄原形药物量，又称亏量由上公式单室模型静脉注射给药以尚待由上公式单室模型静脉注射给药以尚待排泄的原形药物量（即亏量）的对数对时排泄的原形药物量（即亏量）的对数对时间作图也可得到一条直线，间作图也可得到一条直线，斜率为斜率为截距为截距为k2.303-tlg Xu根据方程可求出总的一根据方程可求出总的一级消除速度常数级消除速度常数k，直线，直线外推与纵轴截距外推与纵轴截距lgk可由斜率求出，可由斜率求出，X0为静为静注剂量，所以通过截距注剂量，所以通过截距可求出尿药排泄速度常可求出尿药排泄速度常ke。keX0k因此，单室模型静脉注射给药，其有
50、关因此，单室模型静脉注射给药，其有关动力学参数的求法有三种：动力学参数的求法有三种：（1）血药浓度的对数对时间作图）血药浓度的对数对时间作图（2）尿药排泄速度的对数对时间作图）尿药排泄速度的对数对时间作图（3）尿药排泄亏量的对数对时间作图）尿药排泄亏量的对数对时间作图lgC t作图作图lg(Xut)tc作图作图lg(Xu-Xu)t作图作图 三种方法作图均得到一条直线，其斜率均相三种方法作图均得到一条直线，其斜率均相同，？同，？亏量法与尿药排泄速度法比较亏量法与尿药排泄速度法比较（1）亏量法作图时，对误差因素不敏感，实验）亏量法作图时，对误差因素不敏感，实验数据较易作图，求得的数据较易作图，求得