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1、药品上市许可持有人与受托药品生产企业质量协议撰写指南本指南旨在指导药品上市许可持有人以下简称“持有人”和受托药品生产企业以下简称“受托生产企业”双方通过质量协议的签订，明确双方在药品托付与受托生产过程中各自应当担当的产品质量安全责任和义务，保证托付生产的药品符合药品生产许可和注册的有关要求，切实保证上市药品安全、有效、质量可控，保障患者的用药安全。本指南适用于国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知国办发202341 号规定的列入试点范围的药品托付生产。药品生产企业之间的药品托付生产质量协议可参考本指南撰写。一、为了明确持有人和受托生产企业合作双方质量治理责任、托付生产的内容及
2、相关的技术事项，保证药品安全、有效、质量可控，保证托付生产的药品符合药品生产许可和注册的有关要求，经双方协商， 依据相关政策和法律法规要求，应当达成并签订药品托付生产的质量协议。二、质量协议应细分责任，有效落实。持有人和受托生产企业通过质量协议的签订，明确双方对保证产品质量安全的责任，细化双方在实施药品生产质量治理标准以下简称 GMP 各个环节的分工，建立良好的沟通协调机制，形成完整的药品质量治理体系，保证 GMP 各项规定的有效落实，到达保证产品安全、有效、质量可控的目标。三、质量协议通常应当涵盖以下内容：1、托付生产的目的与范围；2、托付生产的有效期和终止条款；3、分歧的解决；4、双方各自
3、责任和义务，包括沟通方式；5、托付生产的变更把握与审批。质量协议不是药品托付生产的商业合同，它不涵盖相关的商务、保密、价格与本钱、发货条款， 或针对损害所带来的责任与补偿等内容。质量协议通常应当与药品托付生产的商业合同分开，或者至少是可拆分成商业合同中独立的局部。四、持有人和受托生产企业的质量治理部门及相关部门都应当派出代表乐观参与质量协议的起草，质量协议中的技术性条款应当由具有制药技术、检验专业学问和生疏 GMP 的主管人员拟订。五、质量协议中持有人和受托生产企业双方与实施 GMP 相关的责任包括：一质量治理责任持有人与受托生产企业可实行各种不同的形式来制定质量协议中有关实施 GMP 的责任
4、条款，如图示、量度、文字描述或上述几者的结合。无论承受哪种形式，质量协议都应当涵盖针对各方在药品托付生产过程中执行 GMP 的责任的清楚文字描述，涵盖药品托付生产合同内容相关的全部 GMP 责任。依据相关的药品托付生产商业合同，质量协议应当包括持有人与受托生产企业双方在处理与实施GMP 或药品托付生产相关的特定事项中相应的责任与义务。1、质量治理部门的责任1） 质量协议中有关质量治理部门责任的内容是协议中的关键内容，因此，应当具体描述双方在执行 GMP 过程中的责任，包括质量活动与评估。2） 质量协议中虽然只涉及与药品托付生产相关的 GMP 要求与质量治理责任，但是，这并不意味着在协议中没有明
5、确描述的 GMP 要求，双方就不需要执行。3） 质量协议中有关质量治理部门的责任应当包括质量受权人放行托付生产产品的责任，以确保每批产品都已依据药品注册的要求完成生产和检验。持有人是所托付生产产品的质量放行人，对上市产品的最终质量负责；受托生产企业只是产品生产的放行人，生产放行后的产品移交给持有人进展上市放行。持有人不得授权受托生产企业对产品的上市进展放行。4） 质量协议中有关质量治理部门责任的内容还应当包括针对持有人和受托生产企业双方口头与书面沟通的打算，协议中应有双方相关联系人的信息。5） 受托生产企业应在质量协议中承诺，在药品托付生产过程中严格执行 GMP 及其所在地法律法规的要求。6）
6、 质量协议还应当明确规定，持有人可以对受托生产企业进展现场考核、检查或现场质量审计，包括常规及特定状况的质量审计，以评估其 GMP 执行状况。7） 依据药品托付生产事项的特点，质量协议还应当包括不同类型质量审计例如：药品上市前质量审计、常规质量审计或特定状况的质量审计的目标与要求，明确双方在通报检查或质量审计结果和所觉察问题，以及药品监管部门所实行的行政措施等方面的责任。8） 由于受托生产企业通常会同时为多个持有人或药品生产企业供给托付生产效劳，不管质量审计是针对哪个产品的生产过程进展的，受托生产企业都应对质量审计所觉察问题的通报内容与通报程度赐予特别考虑。9） 受托生产企业在生产场地进展多产
7、品生产时，质量协议还应当包括如何防止产品穿插污染的条款。2、生产设施与工艺设备1） 质量协议应当明确受托药品生产的具体场地。2） 质量协议还应明确双方在药品托付生产所涉及的全部相关设备及设备系统，明确其确认、验证与修理活动的责任方，如计算机化系统、自动化把握系统、环境监控系统、生产环境的干净度分级、公用设施，以及其它在受托生产现场使用的、需要实施修理和保养的设备和设施。3、物料的治理1） 质量协议应明确持有人和受托生产企业双方对建立物料质量标准，供给商的质量审计、批准及监视，物料的取样、检验和放行等活动的责任分工。2） 质量协议还应当明确规定物料治理的责任分工，包括物料的接收、待检和标识，标识
8、物料的标签内容及校对，以防止物料发生混淆、污染及穿插污染。3） 质量协议还应当明确持有人和受托生产企业双方在物料贴标签标识后的贮存、发放直至从一方的贮存库方转移到另一方，以及贮存环境的条件和维护等的责任分工。4、产品的治理1） 质量协议应有针对产品的条款，如质量标准、工艺规程。持有人和受托生产双方可以考虑将相关条款放入质量协议的附件中，或直接放在质量协议主体文件中。2） 在任何状况下，质量协议应有托付生产产品的质量标准，明确托付的生产操作内容与责任，包括产品批次的划分、批号的编制、有效期确实定，以及产品的贮存与运输，还要明确产品生产工艺验证的责任分工，包括工艺设计、工艺验证及其相关的检验、保持
9、持续验证状态的相关条款，以及双方同意持有人对受托生产企业的生产场地访问的条件与要求。3） 质量协议还应当明确持有人如何将托付生产产品的相关学问即产品、工艺的研发信息转移到受托生产企业，包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物料或产品可能造成的危害，以保证可以依据 GMP 要求生产出符合既定质量标准和用途的产品。持有人应当向受托生产企业供给全部必要的资料，以使受托生产企业能够依据药品注册和其他法定要求正确实施所托付的操作。4） 持有人还应当对需要申请注册的药品在 GMP 条件下托付生产进展评估，以确保受托生产企业执行 GMP 的状况可以与药品审评部门共享。5、质控试验室的治理1)质
10、量协议中，持有人与受托生产企业的质量治理部门应当确保托付生产产品涉及的质控试验室具备与产品相适应的检验场所、仪器设备和设施，以确保可以完成最终产品放行所需要的检验工作。2） 持有人与受托生产企业双方的质控试验室都应当在符合 GMP 的条件下进展检验操作。质量协议应当明确对产品的取样及检验的责任分工。3） 持有人与受托生产企业双方的质控试验室都应当确保所使用的检验方法经过验证或确认，假设检验方法不是药品托付生产相关的质控试验室开发的，还要确保该检验方法可转移到相关的质控试验室。4） 质控试验室的设备应当经过确认、校准，并在受控的状态下维护，且该质控试验室担当检验、放行的责任。5） 在托付第三方试
11、验室进展产品放行时，持有人应当确保所托付检验的试验室是在符合 GMP 条件下运行的，并同意承受药监部门的检查和持有人的现场质量审计。6） 假设持有人托付受托生产企业贮存托付生产的产品，并对其进展持续稳定性考察及留样，质量协议应当明确检验的频次并准时通报检验结果。7） 持有人和受托生产企业双方应当在质量协议中明确质控试验室进展偏差、不合格产品及超标结果处理的责任分工和责任人。6、文件治理1） 质量协议不得免除持有人和受托生产企业各拘束符合 GMP 条件下维护文件与记录完整、牢靠的责任。2） 质量协议应当明确持有人对药品托付生产相关文件的审核、修订与批准的程序，如标准操作规程SOP，批生产记录和批
12、检验记录，质量标准，质控试验室检验记录，确认和验证的方案、报告和相关记录，调查记录和报告，产品质量回忆分析报告及其它在受托生产企业所使用的与所受托产品生产相关的记录与文件。3） 持有人和受托生产企业双方还应当明确 GMP 相关的记录与文件能准时收集、在受控条件下复制与保存的程序。4） 假设持有人和受托生产企业中一方承受计算机化系统治理文件的，质量协议应当明确相关计算机化系统中保存的电子文件和数据的完整性和牢靠性，并在法规所规定的保存时限内能查询到。二变更把握持有人或受托生产企业均可对药品托付生产启动变更，变更的缘由可能有多种，质量协议中应当包括变更相关的条款。药品托付生产的全部活动，包括在技术
13、或其他方面拟实行的任何变更，均应符合药品生产许可和注册的有关要求。1、受托生产企业应当在变更实施前向持有人通报所要启动的变更，包括但不仅限于原辅料及其供给商、生产场地、生产工艺、引入其它产品到共用的生产线与生产设施、检验操作规程、主要生产设备、运输方式、批号、产品密封和防篡改方式、关键操作人员的变更及产品的断货等。2、持有人和受托生产企业都应当关注启动变更的缘由，包括生产偏差、超标结果、的产品投诉、稳定性考察、工艺把握力量分析及趋势分析、工艺改进工程、警告信、客户投诉、召回及不良反响报告等， 并在托付生产的安排上做相互的沟通。3、持有人和受托生产企业双方应当在质量协议中同意并明确规定哪些变更需
14、要经持有人对变更申请审核并批准前方可以实施，哪些变更仅需要通报即可执行。4、有些对产品质量具有极低风险的变更可不需要通报，但此类变更需经持有人充分考虑并清楚地在质量协议中予以明确。5、持有人和受托生产企业双方还应当就如何在实施变更时进展所需的验证进展争辩并达成全都，形成书面文件和记录。六、质量协议可以参照以下步骤制定：1、规定药品托付生产的范围，具体包括：1） 受托生产企业所供给药品托付生产效劳的具体内容；2） 受托生产企业的名称与生产场地的地址；3） 受托生产企业的供给商；4） 药品托付生产合同的时限与条件；5） 持有人与受托生产企业质量治理负责人的信息；6） 药品托付生产内容的具体描述，即
15、受托生产企业所供给的托付生产的内容及其对最终产品的影响；7） 药品托付生产所涉及的药典、法律和法规；8） 质量保证系统的具体要求。2、确定持有人和受托生产企业各自的责任和义务1） 承受责任列表见附件：质量协议中持有人与受托生产企业双方责任列表例如清楚描述持有人和受托生产企业的责任范围，以及经双方协商确认的各自责任分工。2） 完成所需药品托付生产效劳内容的具体清单。3） 规定持有人在执行常规与特定状况的质量审计及参与药品监管部门检查中的责任。4） 规定托生产企业在保证符合 GMP 法规与监管要求的责任，以及供给相应的条件以确保持有人对受托方实施质量监管。3、规定药品托付生产效劳的结果1） 规定受
16、托生产企业供给的产品或效劳内容。2） 规定所需要的特别检查、检验工程及质量指标。3） 明确受托生产企业具有确保产品质量与安全所需的政府许可和证书，如药品 GMP 证书。4） 明确在产品运输过程中所用的密封容器、运输条件及温度要求。4、制定沟通方案1） 制定如何在影响产品的生产和质量问题消灭后双方保持畅通沟通的方案。2） 制定针对变更把握、偏差、超标结果及药品监管部门检查的沟通方案。3） 沟通方案应当明确时间、方式以及针对产品质量、安全等问题的信息联系人。5、文件的制定1） 确定产品放行的相关文件，包括产品或托付生产效劳信息、质量检验报告、物料安全数据信息、偏差及超标结果调查、放行记录等。2）
17、依据持有人和受托生产企业双方的合作关系与质量量度表现，可以增加诸如批生产和批检验记录以及检验原始记录等文件。6、制定考核指标1） 规定持有人对受托生产企业的监视与考核方法，如偏差发生的数量与频次、超标结果的数量与频次、自检和外部检查的结果、持续工艺确认、客户投诉及不良反响等指标。2） 确定持有人和受托生产企业双方共同考核的频次并持续进展考核，乐观主动防止会造成断货及影响病人安全的风险。附件：质量协议中持有人和受托生产企业双方责任列表例如活动描述质量治理体系持有人受托生产企业备注生产、包装和运输药品供给全部必要的信息给受托生产企业X供给全部必需的信息和文件，确保产品生产过程和物料X依据协商确定符
18、合 GMP 和其他相关法规的要求供给全部产品和工艺相关的信息给受托方，包括可能危害受托生产企业厂房设施、设备、人员或其他产品的信息X治理 SOP、标准等程序文件X确保人员资质符合要求X保存培训记录XX质量审计和检查对受托生产企业进展现场考核或质量审计X对持有人质量审计的结果在 30 天或肯定时限内回复，提交整改报告X将药品监管部门的检查通知对方XX供给药品监管部门检查觉察的缺陷和其它报告X向药品监管部门提交整改报告XX物料供给商批准全部物料的供给商执行供给商质量审计和批准维护并更供给商清单变更把握与治理XXXX依据协商确定XX依据协商确定在药品托付生产合同期限内，在规定的时限内告知持有人全部的
19、变更X评估变更是否为重大变更XX批准重大变更，包括涉及药品注册信息的变更XX依据现行的治理程序实施变更X质量把握偏差、超标结果OOS 调查将超标结果告知对方X执行 OOS 调查X批准复验和OOS 调查报告XX在肯定时间内告知持有人重大的偏差X批准重大的偏差XX供给偏差报告和OOS 报告复印件给持有人XX在完成批生产记录和检验记录前解决全部的偏差X生产治理设计和预备批生产和批包装记录X依据协商确定在生产前批准批生产和批包装记录XX生产过程中偏差的处理X主要偏差的审核和批准XX综述生产过程中全部偏差X生产完毕后批生产和批包装记录的审核XX标签供给依据协商确定可选择第三方标签的检查X贴标签的操作X包
20、装操作X保存产品留样和包装样品X批准放行药品XX工艺设备、质控试验室仪器和设施的治理制药用水系统的日常治理、维护和确认XHVAC系统的日常治理、维护和确认X公用系统日常的取样和监控X执行药典要求的全检X处理生产环境监测的偏差和超标结果X确认和验证厂房和设施X确认和验证设备X定期再确认X产品内包和贴签前后，对清洁验证结果确实认XX清洁验证结果的检验X仪器、设备、设施仪表的计量和校准X仪器、设备、设施系统的维护X订正与预防措施CAPA 治理CAPA 识别XXCAPA 执行XCAPA 关闭XX持续改进X文件治理全部的批生产和批检验记录的归档X保存全部托付生产品相关的原料药和产品有关的文件XX准时供给
21、药品注册有关信息X在销毁记录前联系持有人物料的检验与放行X保存物料的留样X确定留样量和留样时限X取样和检验的程序文件X依据质量标准进展检验X物料放行X质量标准和检验方法的治理X批准物料质量标准X供给经批准的供给商物料选购订单物料供给商或第三方物料接收和入库验收X唯一的物料编码X包装材料检验报告的供给物料供给商物料鉴别的取样和检验X进展鉴别试验X物料复验期满后的重检验X仓储和物料的隔离X物料的运输依据协议可选择第三方物料的称量X仓储库存治理先进先出FIFOX标签把握X超过有效期确实定和储存条件确实定X产品放行药品的放行检验X建立产品的成品质量标准放行药品至装运XX供给质量检验报告X供给生产放行证
22、明X供给上市放行证明X确保符合药品注册要求的规定XX审核和批准全部OOS 和不合格结果XX产品的处置X储存和运输X经协商可选择第三方供给储存条件X供给产品的有效期X在适宜的温湿度下储存物料X物料投入生产使用前，确保清洁和防止穿插污染程序文件生效X环境监测和报警X虫害的把握和记录X发货记录台帐X温湿度超标的记录X温湿度超标后评估对产品的影响X产品投诉和召回有产品投诉和召回标准程序X投诉和召回的登记和接收X投诉相关的内部、外部调查报告注：上述责任列表并未具体列出全部与药品托付生产相关的持有人和受托生产企业的双方责任，仅供参考。投诉的处理XX假设发生投诉，供给必要的信息X召回确实定X召回的调查XX召回的执行维护并更召回和投诉记录和台帐XX