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1、*制药文件GMP文件名称干净区设备、容器具清洗验证方案文件编号YZJS-3500-01质量部经理经理经理*目 的：1 生产过程中，由于存在药物的残留，因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进展清洁后，设备上的残留物可见的与不行见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂到达了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成穿插污染，以保证产品的质量。2 为再验证供给数据资料。范 围：适用于以下设备、容器具的清洁验证设备编号*设备名称脱色釜*暂存釜*压滤器*结晶釜*过滤、洗涤、枯燥三合一*粉碎机*周转
2、桶责 任：工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作供给帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进展清洁，确保清洁操作满足标准要求，为验证操作及取样供给帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。内 容：职 务姓 名备注生产副总质量副总*1、 验证领导小组成员第 1 页 共 9 页主要职责：对验证明施小组起草的验证方案进展审核与批准，领导验证明施小组对批准的经培训的验证方案进展实施，并对实施过程进展监视治理。验证完毕阶段，对验证结果进展临时批准。部门职 务姓 名备注2、 验证明施小
3、组成员生技部*生产车间*质量部*质量部*质量部*质量部*质量部*人力资源部*主要职责：起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织，对各相关部门人员进展培训。培训考核合格后，验证明施小组对验证方案进展组织实施。具体记录验证明施过 程中进展的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程。验证完毕阶段，对验证数据进 行统计分析，填写验证报告，并提交验证领导小组，对验证结果进展临时审核批准。2、验证打算2.1 生产过程中，生产完OMM 后，按设备清洁操作规程对设备进展清洁并实施验证。2.2 验证时间：与生产时同步进展，记录连续三次清洁检测结果3、验证内容：3.1 验证所需文件文件名
4、称文件编号存放地点人员进出干净生产区治理规程*质量部不锈钢反响釜使用、维护、保养操作规程*质量部粉碎机使用、维护、保养操作规程*质量部车间不锈钢反响釜使用、维护、保养操作规程*质量部车间三合一设备使用、维护、保养操作规程*质量部压滤器清洁规程*质量部粉碎机清洁规程*质量部车间干净区容器具清洁规程*质量部车间三合一设备清洁规程*质量部文件名称干净区设备、容器具清洗验证方案文件编号YZJS-3500-01*制药GMP文件微生物限度检查操作规程*质量部3.2 验证方法3.2.1 需验证的关键部位脱色釜内壁、底阀；暂存釜的内壁、底阀；结晶釜的内壁、底阀；压滤器内壁、压滤管道；三合一内壁、底部；粉碎机(
5、内壁、底部)。3.2.2 原理：首先从考虑活性成份的无显著影响值入手，经过科学计算确定最大允许残留物浓度限度。按设备清洁操作规程进展清洁后，用棉签对设备外表残留物擦拭取样，然后对棉签溶样和冲洗水样进展残留物紫外分光光度法检测和微生物限度检查，将所得结果与可承受限度比较，假设不高于残留物浓度且细菌总数符合要求，则可证明清洁程序的有效性。OMM 在 2.5%的 NaOH 溶液中易溶，且清洁剂 2.5%的 NaOH 溶液的残留对人体无害，所以本次验证所用的清洗液 2.5%的 NaOH 溶液。在OMM 生产完毕后用 2.5%的 NaOH 溶液作为清洗液， 本次精制所用设备的材质均为不锈钢，所以擦拭法模
6、具用10cm10cm 不锈钢板。3.3 可承受标准3.3.1 目测检查：清洁后的设备内外外表无可见残留物。3.3.2 化学残留可承受限度：TDD 前MBSMACO=20*100*1000/60*1000 TDD 后SFMACO：最大允许残留量TDD 前：前面品种的最低日治疗剂量TDD 后：后续品种的最大日治疗剂量MBS：后续品种的最小批量SF：安全因子在TDD 的根底上通常用 1000 来计算3.3.2.1 *，最大允许残留量为：20mg1001000gMACO1= = 33.3g 60 1000物料接触设备的总面积70.6m2物料接触设备的总面积如下：设备名称设备编号物料接触设备面脱色釜*1
7、2积m2压滤器*1.8m22暂存釜*12 m2结晶釜*12 m2第 3 页 共 9 页*制药文件GMP文件名称干净区设备、容器具清洁验证方案文件编号YZJS-3500-01过滤、洗涤、枯燥三合一*14m2粉碎机*14 m2周转桶*0.3 m2103.3.2.3 OMM100 2 的设备外表积上残留量限度依据计算结果，OMM 最大允许残留量为 33.3g，生产中物料接触设备的总面积为 70.6m2，按33.3g OMM 平均安排到各个设备外表，其残留限量分别为：a. 擦拭测试：擦拭面积以 10 10 的区域计33.3g1000残留限量A100 210保险系数70取样回收率70.6m2100000
8、.33 /100 2b. 清洗液测试：脱色釜参与 400L 的 2.5%的 NaOH 溶液，开启搅拌，加热升温回流压滤至暂存釜、三合一设备、粉碎机、周转桶，最终用400L 纯化水冲洗，其中溶液中的残留限量33.3g1000浓度限量B-10保险系数0.083 /ml 400L10003.3.3 微生物残留可承受标准：清洗的微生物验证应和清洗的化学验证同步验证，菌落数50 个/棉签。3.4 清洁程序3.4.1 按压滤器清洁规程、粉碎机清洁规程、OMM 车间三合一设备清洁规程/OMM 车间干净区容器具清洁规程对设备、容器具进展清洁。3.4.2 枯燥 清洗完毕后，脱色釜、暂存釜用夹套蒸汽加热至干，压滤
9、器、粉碎机、周转桶自然晾干；三合一加热烘干。3.4.3 检查 清洗完毕后有QA 负责检查，内容包括：3.4.3.1 清洗是否严格依据规定的清洁规程进展清洁，并检查其清洁记录。3.4.3.2 设备清洗后是否有“已清洁”的状态标志。设备名称脱色釜暂存釜三合一设备粉碎机设备编号*判定标准设备外表清洁、无可见残留物3.4.3.3 目测检查设备内外外表枯燥干净，尤其应检查上釜盖内壁、釜底阀、粉碎机、三合一设备内壁等难清洗的部位。第 4 页 共 9 页文件名称干净区设备、容器具清洗验证方案文件编号YZJS-3500-01文件名称干净区设备、容器具清洁验证方案文件编号YZJS-3500-01压滤器周转桶*3
10、.4.3.4 检查完成后，在清洗检查记录上签名认可。3.5 取样及检测方法3.5.1 取样方法3.5.1.1 外表取样：药签擦拭法压滤器、周转桶，取样面积：10cm10cm用不锈钢片制作一个内径为 10cm10cm 的模具。将不锈钢片贴于设备外表，在其内径上用蘸有 2.5%的NaOH 溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边移动到另一边。翻转药签，让药签的另一面也进展擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦拭过程应掩盖整个外表擦拭示意图见以以下图，重复擦拭三次。擦拭完后，用25ml2.5%的NaOH 溶液将 3 个棉签上的样品溶出 25ml 溶出液，并准时贴上标签，标明取样日期。图一.
11、擦拭法取样示意图图二.对压滤器、周转桶擦拭法取样，取样点示意图图中代表设备开口朝上， 代表取样模具10cm10cm3.5.1.2 洗淋水取样釜类设备、管道：在清洗进展到最终洗淋将完毕时，提前一天通知化验室预备好枯燥好的锥形瓶(500ml)备用，按3.3.2 中 b 方法取溶出液作为检验用样品。取样记录见附件3.5.1.3 微生物限度取样：参照 3.5.1.1 方法，用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备25cm2 区域面积。应先对镊子、棉签进展消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中潮湿，用4 个棉签共擦拭100cm2。取样记录见附件3.5.2 检测方法3.5.2.1 目测检查：依据设备清洁规程进展
12、清洁后，马上进展目测检视，设备内、外外表应无可见残留物。3.5.2.2 化学残留量检测3.5.2.2.1 擦拭法检测3.5.2.2.1.1准确量取药签溶出液 20.0ml 置 25ml 比色管中，作为供试品溶液；周密称取 OMM 比照品 0.013g准确至 0.0002g，置 1000ml 的容量瓶中用 2.5%的 NaOH 溶液并稀释至刻度，从中取 20mlOMM溶液置 25ml 比色管中，作为比照溶液。在 276nm 的波特长测定吸光度，供试品溶液的吸光度不得大于比照品溶液的吸光度。检测记录见附件3.5.2.2.2 洗淋液样品检测3.5.2.2.2.1准确取洗淋液 20ml 置 25ml
13、比色管中，作为供试品溶液；周密称取OMM 比照品 0.083g准确至 0.0002g，置 1000ml 的容量瓶中用 2.5%的NaOH 溶液溶解并稀释至刻度，取20mlOMM 溶液置 25ml 比色管中，作为比照溶液。在 276nm 的波特长测定吸光度，供试品溶液的吸光度不得大于比照品溶液的吸光度。检测记录见附件3.5.2.3 微生物残留检测：将取样后的 4 个棉签放于无菌生理盐水 20ml 中，用超声波洗涤 2文件名称干净区设备、容器具清洗验证方案文件编号YZJS-3500-01分钟，取洗涤水进展微生物限度检查。用琼脂培育基倒入培育皿中。取棉签洗涤水0.1ml 均匀涂布在每个培育皿的培育基
14、上，各接种 10 个培育皿，3037培育 48 小时，观看菌落数。将每个培育皿菌落总数相加，每个棉签菌落数菌落物总和总体积/4。检测记录见附件3.6 取样回收率3.6.1 OMM 残留取样回收率周密称取OMM0.047g准确至 0.0002g，置1000ml 容量瓶中，用2.5%的NaOH 溶解稀释至刻度，做为比照品溶液；周密称取 OMM0.033g准确至 0.0002g，置 1000ml 容量瓶中，用 2.5%的 NaOH 溶解稀释至刻度，从中量取10mlOMM 溶液将其均匀喷洒于 100 210cm10cm的清洁枯燥的不锈钢平板上，挥干水分后，用棉球蘸纯化水按3.5.1.1 擦拭取样方法取
15、样后连续定容至20ml， 在 276nm 的波特长测定OMM 的吸光度，并按下式计算回收率, 回收率应不低于 70%。测定六次，六次的相对标准偏差RSD%不得大于 5.0%。As回收率 100%Ar平均试验次数AsAr回收率判定标准RSD%结论回收率010203回收率04700506式中：As供试溶液中OMM 吸光度； Ar比照溶液中OMM 吸光度；3.7 样品检测方法紫外分光光度法文件名称干净区设备、容器具清洗验证方案文件编号YZJS-3500-01本次验证依据OMM 在 276nm 处有最大吸取承受紫外分光光度法对样品残留进展检测，对紫外分光光度法的线性范围进展验证。按确认的样品残留浓度为
16、 0.083mg/ml，首先周密称量 0.083gOMM准确至 0.0002g放在 100ml 容量瓶中，用 2.5%的NaOH 溶解溶解稀释至刻度，作为 1000比照溶液，用比照溶液再配制 120%、100、80%、60%、40%和 20%的各比照品混合溶液，包括范围的最高点和最低点以及标准点。从Y序号图谱号吸取度平均值X浓度 mg/mlb载距(Ref,b2%)a斜率r相关系数(应0.99)溶液一溶液二溶液三溶液四溶液五溶液六比照品混合溶液各盛入 1cm 吸取池中，在 276nm 测定吸取度。以吸取度对浓度mg/ml回归，得到回归方程和相关系数，计算得相关系数0.99。溶液一：周密吸取 12
17、ml 于一 100ml 容量瓶中，用 2.5%的NaOH 溶解溶解并稀释至刻度，混匀， 即得(OMM 溶液 0.096mg/ml)。溶液二：周密吸取 10ml 于一 100ml 容量瓶中，用 2.5%的NaOH 溶解溶解并稀释至刻度，混匀， 即得(OMM 溶液 0.083mg/ml)。溶液三：周密吸取 8ml 于一 100ml 容量瓶中，用 2.5%的NaOH 溶解溶解并稀释至刻度，混匀， 即得(OMM 溶液 0.064mg/ml)。溶液四：周密吸取 6ml 于一 100ml 容量瓶中，用纯化水溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液 0.050mg/ml)。溶液五：周密吸取 4ml 于一 1
18、00ml 容量瓶中，用 2.5%的NaOH 溶解溶解并稀释至刻度，混匀， 即得(OMM 溶液 0.032mg/ml)。溶液六：周密吸取 2ml 于一 100ml 容量瓶中，用 2.5%的NaOH 溶解溶解并稀释至刻度，混匀， 即得(OMM 溶液 0.017mg/ml)。数据见下表OMM 残留溶液线性结论:4、清洁有效期的评价：在实施大清洁后，在8 天后对已清洁的设备用擦拭法取样，进展微生物限度检查，按3.5.2.3 项下检测，假设菌落数50 个/棉签25cm2则清洁有限期定为 7 天有效。检验记录见附件设备名称三合一设备结晶釜 粉碎机周转桶设备编号*判定标准菌落数50 个/棉签25cm25、验证结果及评价与建议由验证小组依据验证结果进展评定并给出结论。6、验证结果的临时 7、偏差处理8、在消灭以下状况时应对设备进展清洁验证8.1 设备使用前；8.2 产品进展工艺验证的同时；8.3 更换产品之前；8.4 清洗的方法发生重大变化；8.5 对清洁程序监控的数据有负面趋势。