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1、第二章第二章 口服药物吸收口服药物吸收主要内容：主要内容：一、药物的膜转运与胃肠道吸收一、药物的膜转运与胃肠道吸收二、影响药物吸收的二、影响药物吸收的因素因素三、影响药物吸收的三、影响药物吸收的剂型因素剂型因素四、口服药物吸收与四、口服药物吸收与制剂设计制剂设计本章要求：本章要求：1.1.掌握生物膜的构造与功能掌握生物膜的构造与功能 2.2.掌握药物通过生物膜的转运机制掌握药物通过生物膜的转运机制 3.3.掌握胃肠道的结构与功能，及药物的吸收过程掌握胃肠道的结构与功能，及药物的吸收过程4.4.掌握影响药物在胃肠道吸收的生理因素、药物因素掌握影响药物在胃肠道吸收的生理因素、药物因素及制剂因素及制
2、剂因素 第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收药物药物口服口服与与胃肠道黏膜胃肠道黏膜接触接触从一侧透过胃肠从一侧透过胃肠道道上皮上皮细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜于另一侧从细胞中释放于另一侧从细胞中释放进入附近毛进入附近毛细血管细血管/淋巴管淋巴管血液循环血液循环分布到各组织器官分布到各组织器官发挥疗效发挥疗效第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收存在跨膜转运过程存在跨膜转运过程第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收细胞膜：细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统细胞膜：细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称为细胞膜。称为
3、细胞膜。膜转运（膜转运（membrane transport）：）：药物通过生物膜（或细药物通过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运是重要的生命现象之一，在药物胞膜）的现象。膜转运是重要的生命现象之一，在药物的的A、D、E（转运）（转运）过程中十分重要。过程中十分重要。药物的吸收（药物的吸收（absorption of drug）：）：是药物从给药部位是药物从给药部位进入体循环的过程。进入体循环的过程。（口服药物均经过胃肠道吸收，胃口服药物均经过胃肠道吸收，胃肠道吸收是口服药物产生疗效的重要前提。）肠道吸收是口服药物产生疗效的重要前提。）（一）生物膜结构（一）生物膜结构组成：组成：膜脂膜脂蛋白质蛋
4、白质载体，参与物质转运载体，参与物质转运糖类糖类与免疫、受体及激素的特异结合有关，与免疫、受体及激素的特异结合有关，尚不完全清楚尚不完全清楚磷脂磷脂糖脂糖脂胆固醇胆固醇提高脂质分子层稳定性，调节双分提高脂质分子层稳定性，调节双分子层流动性，降低水溶性药物渗透性。子层流动性，降低水溶性药物渗透性。头部头部磷酸基（磷酸基（亲水亲水基团）基团）尾部尾部脂肪酸链（脂肪酸链（亲脂亲脂部分）部分）（一）生物膜结构（一）生物膜结构1）经典模型（）经典模型（classical model）由由Danielli与与Davson于于1935年提出年提出 脂质双分子层脂质双分子层（脂质分子（脂质分子尾尾相连尾尾相连
5、对称的膜结构）对称的膜结构）中间中间疏水区，膜两侧疏水区，膜两侧亲水部分亲水部分膜蛋白分布在脂质层两侧膜蛋白分布在脂质层两侧膜上膜上带电荷的小孔带电荷的小孔水分能自由通过水分能自由通过载体载体和和酶促系统酶促系统与某些物质特异结合与某些物质特异结合物质转运。物质转运。脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶2）液态镶嵌模型（）液态镶嵌模型（fluid mosaic model）由由Singer与与Nicolson于于1972年提出年提出强调膜的强调膜的流动性流动性。脂质双分子层脂质双分子层细胞膜的连续主体，蛋白质以不同方式细胞膜的连续主体，蛋白质以不同方式和
6、不同深度嵌入脂质分子层中和不同深度嵌入脂质分子层中（膜的不对称性）。（膜的不对称性）。细胞膜上含少量糖类，主要是寡糖和多糖链，这些糖链多细胞膜上含少量糖类，主要是寡糖和多糖链，这些糖链多存在于膜的外表面，以共价键的形式与膜内脂质或蛋白质结存在于膜的外表面，以共价键的形式与膜内脂质或蛋白质结合，形成合，形成糖脂糖脂和和糖蛋白糖蛋白。上皮细胞液态镶嵌模型示意上皮细胞液态镶嵌模型示意液态镶嵌模型可以解释许多膜中所发液态镶嵌模型可以解释许多膜中所发生的现象，但是它生的现象，但是它不能说明具有流动不能说明具有流动性的细胞膜在变化过程中怎样保持膜性的细胞膜在变化过程中怎样保持膜的相对完整和稳定性。的相对完
7、整和稳定性。3 3）晶格镶嵌模型）晶格镶嵌模型由由WallachWallach于于19751975年提出年提出脂质能可逆的进行无序（液态）和有序（晶态）的相变过脂质能可逆的进行无序（液态）和有序（晶态）的相变过程（程（流动性流动性）。）。膜蛋白对脂质分子的活动具有控制作用，具流动性的膜蛋白对脂质分子的活动具有控制作用，具流动性的脂质脂质呈小片的点状分布呈小片的点状分布，因此脂质的，因此脂质的流动性是局部的流动性是局部的，并不是，并不是整个脂质分子层都在流动。整个脂质分子层都在流动。细胞膜细胞膜既有流动性，又能保持其完整性和稳定性。既有流动性，又能保持其完整性和稳定性。（二）生物膜性质（二）生物
8、膜性质1、膜的流动性、膜的流动性脂质分子层是液态的，具有流动性。脂质分子层是液态的，具有流动性。2、膜结构的不对称性、膜结构的不对称性膜的蛋白质、糖类、脂类物质分布不对称。膜的蛋白质、糖类、脂类物质分布不对称。3、膜的半透性、膜的半透性膜结构具有半透性，有些药物可以顺利透过，有些药物则不膜结构具有半透性，有些药物可以顺利透过，有些药物则不能通过。（脂溶性药物易通过）能通过。（脂溶性药物易通过）（三）药物的膜转运途径（三）药物的膜转运途径膜转运途径P15细胞通道转运细胞通道转运(transcellular pathway)药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，体作用
9、，穿过细胞而被吸收的过程。穿过细胞而被吸收的过程。是多数药物吸收的主要途径。是多数药物吸收的主要途径。细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运(paracellular pathway)一些小分子物质经过细胞间连接处一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物，如小分子水溶性药物，如NaCl。细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运(paracellular pathway)药物转运途径药物转运途径药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图P15药物转运途径药物转运途径药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图二、药物转运机制二、药物转运机制被动转运被动转
10、运载体媒介转运载体媒介转运膜动转运膜动转运单纯扩散单纯扩散膜孔转运膜孔转运易化扩散易化扩散主动转运主动转运转转运运机机制制吞噬作用吞噬作用胞饮作用胞饮作用（一）被动转运（一）被动转运定义：定义：被动转运被动转运被动转运被动转运（passive transportpassive transport）是指药物）是指药物的膜转运服从的膜转运服从顺浓度梯度扩散顺浓度梯度扩散原理，即从高浓度原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。一侧向低浓度一侧扩散的过程。包括：单纯扩散、膜孔转运包括：单纯扩散、膜孔转运（一）被动转运（一）被动转运1 1 1 1、单纯扩散：、单纯扩散：、单纯扩散：、单纯扩散：是指药
11、物的跨膜转运受膜两侧浓度差是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。限制过程。生物膜为脂质双分子层，非解离型的生物膜为脂质双分子层，非解离型的脂溶性脂溶性药物药物可溶于液态脂质膜中，容可溶于液态脂质膜中，容易透过易透过生物膜。生物膜。绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内的绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内的吸收都是以被动扩散机制通过生物膜的。吸收都是以被动扩散机制通过生物膜的。单纯扩散的驱动力是什么？单纯扩散的驱动力是什么？1 1、单纯扩散：、单纯扩散：、单纯扩散：、单纯扩散：属于属于一级速率过程一级速率过程，服从，服从Ficks扩散定律：扩散定律：dC/dt=-DAk(CGI-C)
12、/h当药物口服后，胃肠道中药物浓度大于血中浓度，当药物口服后，胃肠道中药物浓度大于血中浓度，设设 P=DAk/h则，上式可简化为：则，上式可简化为：dC/dt=PCGI2 2 2 2、膜孔转运、膜孔转运、膜孔转运、膜孔转运（pore transportpore transport）：药物）：药物通过含水小孔转运通过含水小孔转运的过程，是被动转运的另一种形式。的过程，是被动转运的另一种形式。u胃肠道上皮细胞膜上有约胃肠道上皮细胞膜上有约0.4-0.8nm0.4-0.8nm大小的微孔，这些贯大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收途径是水溶性小分子药物
13、的吸收途径。u膜孔膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子）内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，有利有利于阴离子通过于阴离子通过。被动转运的特点：被动转运的特点：被动转运的特点：被动转运的特点：1 1、药物从高浓度侧向低浓度侧的、药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度顺浓度梯度转运。转运。2 2、不需要载体不需要载体，膜对药物无特殊选择性。，膜对药物无特殊选择性。3 3、不消耗能量不消耗能量，扩散过程和细胞内代谢无关，不受细胞代，扩散过程和细胞内代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响。谢抑
14、制剂的影响。4 4、无转运饱和现象无转运饱和现象和同类物和同类物竞争抑制现象竞争抑制现象。（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运定义：借助生物膜上定义：借助生物膜上载体蛋白载体蛋白的作用，使药物透过生物膜的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程，称为载体媒介转运（而被吸收的过程，称为载体媒介转运（carrier-mediated transport).包括：促进扩散、主动转运包括：促进扩散、主动转运1 1、促进扩散、促进扩散、促进扩散、促进扩散（facilitated diffusion）：）：又称易化扩散又称易化扩散，是指，是指某些物质在细胞膜某些物质在细胞膜载体载体的帮助下，由膜的帮助下，由膜
15、高浓度高浓度侧侧向低浓度向低浓度侧扩散的过程（不耗能）。侧扩散的过程（不耗能）。1 1 1 1、促进扩散、促进扩散、促进扩散、促进扩散此转运是在膜结构中一些特殊蛋白的帮助下完成的。转运机此转运是在膜结构中一些特殊蛋白的帮助下完成的。转运机制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。据报道，细胞膜上的特殊载体蛋白与药物的结合能提高其脂据报道，细胞膜上的特殊载体蛋白与药物的结合能提高其脂溶性，使药物易于通过生物膜，其溶性，使药物易于通过生物膜，其转运机制尚不十分明
16、确转运机制尚不十分明确。特点：特点：顺浓度梯度扩散，需要载体，有结构特异和饱和现象，顺浓度梯度扩散，需要载体，有结构特异和饱和现象，不耗能不耗能。（如：氨甲喋呤进入白细胞）（如：氨甲喋呤进入白细胞）以载体为中介的易化扩散以载体为中介的易化扩散以载体为中介的易化扩散以载体为中介的易化扩散2 2 2 2、主动转运、主动转运、主动转运、主动转运（active transportactive transport）定义：借助载体或酶促系统的作用，药物从膜定义：借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向低浓度侧向高浓度侧高浓度侧的转运称为主动转运。分为的转运称为主动转运。分为ATPATP驱动泵和协同转驱
17、动泵和协同转运两种方式。运两种方式。主动转运是人体重要的物质转运方式，一些生命必需物质主动转运是人体重要的物质转运方式，一些生命必需物质（如（如K K+、NaNa+、I I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素）以及一、单糖、氨基酸、水溶性维生素）以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型离子型等以主动转运的方等以主动转运的方式通过细胞膜。式通过细胞膜。1 1）逆浓度梯度逆浓度梯度转运转运2 2）需要）需要消耗机体能量消耗机体能量，能量来源由细胞代谢产生的，能量来源由细胞代谢产生的ATPATP提供提供3 3）需要）需要载体载体参与，载体物质通常与药物具有高度的选择性参与，载体
18、物质通常与药物具有高度的选择性4 4）主动转运的速率及转运量与载体的量及活性有关，当药物浓度较高时，）主动转运的速率及转运量与载体的量及活性有关，当药物浓度较高时，转运可能出现转运可能出现饱和现象饱和现象5 5）结构类似物能产生）结构类似物能产生竞争抑制竞争抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运与吸收的转运与吸收6 6）受代谢抑制剂影响受代谢抑制剂影响7 7）有结构特异性和有结构特异性和部位特异性部位特异性（部位特异性指某些药物只在某一部位吸收部位特异性指某些药物只在某一部位吸收）如：维生素如：维生素B2和胆酸的主动转运吸收和胆酸的主动转运吸收小
19、肠上端进行小肠上端进行 维生素维生素B12回肠末端吸收回肠末端吸收主动转运的特点：主动转运的特点：主动转运的特点：主动转运的特点：被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运被动转运载体媒介转运载体媒介转运2 2、主动转运、主动转运、主动转运、主动转运载体：载体：离子泵：离子泵：Na+-K+-ATP泵泵 Ca2+泵泵 I-泵泵 “药物溢出泵药物溢出泵”，P-糖蛋白糖蛋白（可能量依赖性将细胞内药物泵可能量依赖性将细胞内药物泵出到细胞外，这是一个出到细胞外，这是一个逆吸收方向的主动过程逆吸收方向的主动过程，其结果会其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。）导致药物透
20、膜吸收减少，血药浓度降低。）（三）膜动转运（三）膜动转运（membrane mobile transportmembrane mobile transport）膜膜动动转转运运：是是指指通通过过细细胞胞膜膜的的主主动动变变形形将将药药物物摄摄入入细细胞胞内内或或从细胞内释放到细胞外的转运过程。从细胞内释放到细胞外的转运过程。其中向内摄入为其中向内摄入为入胞作用入胞作用，向外释放为，向外释放为出胞作用。出胞作用。摄摄取取的的药药物物为为溶溶解解物物或或液液体体称称为为胞胞饮饮作作用用。摄摄取取的的物物质质为大分子或颗粒状物称为为大分子或颗粒状物称为吞噬作用吞噬作用。入入胞胞作作用用：一一些些大大
21、分分子子物物质质以以此此途途径径转转运运吸吸收收，如如蛋蛋白白质、多肽类、脂溶性维生素、三酰甘油和重金属等。质、多肽类、脂溶性维生素、三酰甘油和重金属等。出胞作用：胰腺细胞分泌胰岛素出胞作用：胰腺细胞分泌胰岛素生物膜的流生物膜的流动性特征有动性特征有关关（三）膜动转运（三）膜动转运出胞作用：如胰腺细胞分泌胰岛素的过程。出胞作用：如胰腺细胞分泌胰岛素的过程。入胞作用入胞作用形成药物吸收，对形成药物吸收，对多肽、蛋白类多肽、蛋白类药药物的吸收非常重要，一些大分子物物的吸收非常重要，一些大分子物质可通过此途径转运吸收，如：蛋质可通过此途径转运吸收，如：蛋白质、多肽、脂溶性维生素、三酰白质、多肽、脂溶
22、性维生素、三酰甘油，但对一般药物吸收意义不大甘油，但对一般药物吸收意义不大包包括括粘附粘附凹陷凹陷断裂断裂修复修复出胞、入胞过程示意图出胞、入胞过程示意图膜动转运分两种方式：膜动转运分两种方式：吞噬：吞噬：摄取的物质为大分子或颗粒状物。摄取的物质为大分子或颗粒状物。胞饮：胞饮：摄取的物质为溶解物或液体。摄取的物质为溶解物或液体。三、药物转运器三、药物转运器（一）药物内流转运器（一）药物内流转运器1.核苷转运器核苷转运器：介导核苷类药物，如抗肿瘤和抗病毒药物。：介导核苷类药物，如抗肿瘤和抗病毒药物。非非NaNa依赖的平衡转运器依赖的平衡转运器NaNa依赖的集中转运器依赖的集中转运器2.肽类转运器
23、：肽类转运器：将药物及其他相关物质向细胞内转运的摄取性载体。将药物及其他相关物质向细胞内转运的摄取性载体。3.葡萄糖转运器：葡萄糖转运器：消化后的碳水化合物的最终产物消化后的碳水化合物的最终产物钠离子依赖的继发性主动转运器钠离子依赖的继发性主动转运器非钠离子依赖的促进扩散转运器非钠离子依赖的促进扩散转运器4.其他转运器其他转运器有机阴离子转运器有机阴离子转运器有机阳离子转运器有机阳离子转运器氨基酸转运器氨基酸转运器维生素转运器维生素转运器胆酸转运器胆酸转运器药物转运器药物转运器在载体介质转运中，在载体介质转运中，将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器（将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转
24、运器（Transporters）；）；将转运器中单个的转运蛋白称为转运体（将转运器中单个的转运蛋白称为转运体（Transporter）.各各组组织织及及器器官官主主要要的的转转运运器器分分布布图图 P19转转运运器器内流转运器内流转运器 Drug influx transporters外排转运器外排转运器 Drug eflux transporters将药物转运进入细胞，增加细胞内药物的浓度；将药物转运进入细胞，增加细胞内药物的浓度；将药物逆向泵出细胞，降低药物在细胞内的浓度。将药物逆向泵出细胞，降低药物在细胞内的浓度。三、药物转运器三、药物转运器（二）药物外排转运器（二）药物外排转运器1.P
25、-P-糖蛋白（糖蛋白（P-glycoproteinP-glycoprotein）：）：药物溢出泵，很多药物是它的底物药物溢出泵，很多药物是它的底物2.多耐药相关蛋白：多耐药相关蛋白：MRP2MRP2可以转运多种化疗药物，引起肿瘤细胞的耐药可以转运多种化疗药物，引起肿瘤细胞的耐药性。性。3.乳腺癌耐药蛋白：高结合能力的外排转运蛋白乳腺癌耐药蛋白：高结合能力的外排转运蛋白药物转运器药物转运器药物内流转运器3.葡萄糖转运器葡萄糖转运器P20主要作用为被消化的碳水化合物在小肠转运进入体内。主要作用为被消化的碳水化合物在小肠转运进入体内。葡葡萄萄糖糖转转运运器器钠离子依赖的继发性主钠离子依赖的继发性主动
26、转运器动转运器SGLT非钠离子依赖的促进扩非钠离子依赖的促进扩散转运器散转运器GLUT药物溢出泵药物溢出泵 drug efflux transport P19以以P-糖蛋白（糖蛋白（P-gp）为代表。）为代表。可能量依赖性的将吸收进入细胞内的药物泵出到细胞外；可能量依赖性的将吸收进入细胞内的药物泵出到细胞外；结果：导致药物透膜吸收结果：导致药物透膜吸收，血药浓度，血药浓度；当抑制当抑制P-gp表达时，可促进药物的吸收，提表达时，可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度；高药物的生物利用度；常见的常见的P-gp抑制剂：维拉帕米、地塞米松、抑制剂：维拉帕米、地塞米松、环丙沙星、紫杉醇等。环丙沙星、紫
27、杉醇等。药物外排转运器药物转运器药物转运器2.多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白 P23临床在研究抗肿瘤药物（如多柔比星、紫杉醇、长春碱临床在研究抗肿瘤药物（如多柔比星、紫杉醇、长春碱等）时，发现机体的外排作用会导致肿瘤细胞内药量减等）时，发现机体的外排作用会导致肿瘤细胞内药量减少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度降低，这种现象称少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度降低，这种现象称之为之为“多药耐药多药耐药”（Muldrug resistance，MDR）；）；将参与外排作用的蛋白称为将参与外排作用的蛋白称为“多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白”（Muldrug resistance protein，MR
28、P）。）。迄今为止发现至少有迄今为止发现至少有9种种MRP，其中，其中MRP2研究最多研究最多;MRP2能外排多种化疗药物，且在肿瘤细胞中高度表达，能外排多种化疗药物，且在肿瘤细胞中高度表达，因此也被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的原因之一。因此也被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的原因之一。四、胃肠道的结构与功能四、胃肠道的结构与功能胃肠道是口服药物的必经通道。胃肠道是口服药物的必经通道。组成：组成：胃、小肠、大肠胃、小肠、大肠了解胃肠道结构与功能以及与吸收有关的生理特征，有利了解胃肠道结构与功能以及与吸收有关的生理特征，有利于于掌握口服药物吸收的规律掌握口服药物吸收的规律。人人人人体体体体肠肠肠肠道
29、道道道解解解解剖剖剖剖图图图图（一）胃（一）胃贲门贲门与食管相连，与食管相连，幽门幽门与与十二指肠相连。十二指肠相连。胃控制内容物向肠管转运。胃控制内容物向肠管转运。胃壁组成：黏膜、黏膜下层、肌层、浆膜层胃壁组成：黏膜、黏膜下层、肌层、浆膜层黏膜表面层是上皮柱状细胞黏膜表面层是上皮柱状细胞，在收缩状态有长的纵横壁和，在收缩状态有长的纵横壁和短的横格壁，黏膜面上分布有无数深度约短的横格壁，黏膜面上分布有无数深度约0.1-0.5nm的胃小的胃小窝，其下分布有胃腺。窝，其下分布有胃腺。成人每天分泌成人每天分泌2L胃液胃液，胃液含有以，胃液含有以胃蛋白酶胃蛋白酶为主的酶类和为主的酶类和0.4%-0.5
30、%的盐酸的盐酸，具有，具有稀释、消化食物稀释、消化食物的作用。的作用。胃上皮细胞的表面覆盖着一层胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.0-1.5mm厚的厚的黏液层黏液层，它主，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供一层保护层。要由粘多糖组成，为细胞表面提供一层保护层。口服药物在胃内停留过程中口服药物在胃内停留过程中大部分崩解、分散和溶解大部分崩解、分散和溶解。胃黏膜表面虽存在很多褶襞，但由于缺乏绒毛，吸收面积胃黏膜表面虽存在很多褶襞，但由于缺乏绒毛，吸收面积有限，除一些有限，除一些弱酸性药物能较好吸收弱酸性药物能较好吸收外，大多数药物吸收外，大多数药物吸收很差。很差。液体剂型液体剂型的药物能与胃壁更好的接
31、触，有利于药物通过胃的药物能与胃壁更好的接触，有利于药物通过胃黏膜上皮细胞，故黏膜上皮细胞，故吸收相对较好吸收相对较好。药物在胃中的吸收机制主要是药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散被动扩散。（一）胃（一）胃提问：需在胃中发挥药效的药物如何办？提问：需在胃中发挥药效的药物如何办？（二）小肠（二）小肠组成：组成：十二指肠、回肠、空肠十二指肠、回肠、空肠十二指肠与胃相连，胆管和胰管开口于此，排出胆汁和胰十二指肠与胃相连，胆管和胰管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和胃酸使消化液液，帮助消化和中和胃酸使消化液pHpH升高。升高。小肠黏膜上分布许多环状褶襞，褶襞上有无数小肠黏膜上分布许多环状褶襞，褶
32、襞上有无数绒毛绒毛，绒毛绒毛表面为一层圆柱状的上皮细胞表面为一层圆柱状的上皮细胞。（二）小肠（二）小肠l 绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长约绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长约0.5-1.5mm，绒毛内含丰富的血管，毛细血管以及乳糜绒毛内含丰富的血管，毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位。淋巴管，是物质吸收的主要部位。l 绒毛最多的部分是十二指肠。绒毛最多的部分是十二指肠。由胃肠道上皮细胞层的构造图可知：由胃肠道上皮细胞层的构造图可知：上皮细胞面向消化道一侧（黏膜侧）具有多达上皮细胞面向消化道一侧（黏膜侧）具有多达1000根以上的根以上的微绒毛微绒毛，这些微绒毛形如刷子，故，这些
33、微绒毛形如刷子，故也称也称刷状缘膜刷状缘膜，微绒毛直径约，微绒毛直径约0.1m，长约，长约1m。（二）小肠（二）小肠小肠微绒毛示意图小肠微绒毛示意图小肠绒毛示意图小肠绒毛示意图上皮细胞在形态上具有明显的不对称性，这使上皮上皮细胞在形态上具有明显的不对称性，这使上皮细胞具有单向转运的功能。细胞具有单向转运的功能。由小肠于褶襞、绒毛、微绒毛的结构，使小肠的实由小肠于褶襞、绒毛、微绒毛的结构，使小肠的实际表面积增加了际表面积增加了600600倍，约达倍，约达200m200m2 2左右，使小肠黏左右，使小肠黏膜拥有与药物接触的膜拥有与药物接触的广大面积广大面积，肠腔的这种特殊构，肠腔的这种特殊构造特别
34、造特别有利于吸收有利于吸收的进行。的进行。（二）小肠（二）小肠药物吸收的途径：药物吸收的途径：1 1）通过毛细血管被血液带走）通过毛细血管被血液带走 2 2）通过乳糜淋巴管到淋巴管）通过乳糜淋巴管到淋巴管绒毛中的血流速度比淋巴液快绒毛中的血流速度比淋巴液快500-1000500-1000倍，故在吸收过程倍，故在吸收过程中，淋巴系统的作用只占很小一部分。中，淋巴系统的作用只占很小一部分。小肠黏膜固有层疏松结缔组织中淋巴小结的集合体小肠黏膜固有层疏松结缔组织中淋巴小结的集合体派派伊尔结伊尔结，与微粒吸收密切相关。，与微粒吸收密切相关。总之，小肠是口服药物吸收的主要部位，也是药物主动转总之，小肠是口
35、服药物吸收的主要部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位，小肠液运吸收的特异性部位，小肠液pHpH约约5-7.55-7.5，是，是弱碱性药物吸弱碱性药物吸收的最佳环境收的最佳环境。（二）小肠（二）小肠小肠表面积增加机制及推测值小肠表面积增加机制及推测值（三）大肠（三）大肠组成：盲肠、结肠、直肠组成：盲肠、结肠、直肠特点：短而粗，黏膜上有皱纹但无绒毛特点：短而粗，黏膜上有皱纹但无绒毛 有效吸收面积小，药物吸收较小肠差有效吸收面积小，药物吸收较小肠差功能：储存食物糟粕、吸收水分、无机盐，形成粪便功能：储存食物糟粕、吸收水分、无机盐，形成粪便大肠中的蛋白水解酶相对胃和小肠中少得多大肠中的蛋白水解酶相对
36、胃和小肠中少得多大肠对药物吸收不起主要作用大肠对药物吸收不起主要作用大部分运行至结肠的药物可能是缓释制剂、肠溶剂或由于大部分运行至结肠的药物可能是缓释制剂、肠溶剂或由于溶解度很小而残留的部分溶解度很小而残留的部分但直肠下端接近肛管部分，血流相当丰富，是但直肠下端接近肛管部分，血流相当丰富，是直直肠给药肠给药（如栓剂）的良好吸收部位（如栓剂）的良好吸收部位结肠定位给药结肠定位给药（三）大肠（三）大肠小结小结药物药物胃胃 小肠小肠 毛细血管毛细血管体循环体循环大肠大肠 膜转运：膜转运：以以被动被动扩散扩散为主。为主。吸收面积：吸收面积：有限有限吸收药物：吸收药物：弱酸弱酸性药物性药物膜转运：膜转运
37、：以以被动扩散被动扩散为主，为主，存在主动转运存在主动转运吸收面积：吸收面积：很大很大吸收药物：吸收药物：大多数药物吸收大多数药物吸收良好，尤其是弱碱性药物良好，尤其是弱碱性药物直肠给药或结直肠给药或结肠定位给药肠定位给药影响药物吸收的因素有哪些？影响药物吸收的因素有哪些？生理因素生理因素物理化学因素物理化学因素剂型因素剂型因素第二节第二节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素口服药物的吸收在口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞胃肠道上皮细胞进行进行,胃肠道生理环境胃肠道生理环境的变化对吸收产生较大的影响的变化对吸收产生较大的影响,因此，掌握和熟悉各种影因此，掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素，对药物
38、的剂型设计、制剂的制备、生响吸收的生理因素，对药物的剂型设计、制剂的制备、生物利用度的提高和安全用药有重要指导意义。物利用度的提高和安全用药有重要指导意义。生理因素包括生理因素包括：消化系统因素、循环系统因素、疾病因素消化系统因素、循环系统因素、疾病因素一、生理因素一、生理因素1.胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质2.胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率3.肠内运行肠内运行4.食物的影响食物的影响5.胃肠道代谢作用的影响胃肠道代谢作用的影响（一）消化系统因素（一）消化系统因素1.胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质（1 1）pHpH环境：环境：环境：环境：1-7.6不等，不同的不等，不同的pH环
39、境决定弱酸性弱碱性药环境决定弱酸性弱碱性药物的解离状态，物的解离状态，u由于消化道上皮细胞是一种类脂膜，由于消化道上皮细胞是一种类脂膜，分子型药物比离子型药分子型药物比离子型药物易吸收物易吸收，因此，消化道，因此，消化道pH对药物的吸收具有很大的影响。对药物的吸收具有很大的影响。u需要注意的是，需要注意的是，主动转运主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系的药物是在特定部位受载体或酶系统作用，统作用，不受消化道不受消化道pH的影响的影响。u胃肠道中酸、碱环境可能对某些药物的稳定性产生影响。胃肠道中酸、碱环境可能对某些药物的稳定性产生影响。（1）pH环境环境胃液胃液胃液胃液：空腹：空腹pH 0.9
40、-1.5，饮水进食后，饮水进食后3.0-5.0由于胃液的由于胃液的pH呈酸性，有利于呈酸性，有利于弱酸性药物弱酸性药物的吸收的吸收肠液肠液肠液肠液：pH 7.6小肠较高的小肠较高的pH环境是环境是弱碱性药物弱碱性药物最佳的吸收部位最佳的吸收部位1.胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质（2 2）含有酶类）含有酶类酶类对药物的降解，胃蛋白酶、胰酶酶类对药物的降解，胃蛋白酶、胰酶（3 3）胆酸盐）胆酸盐表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高此类药物的吸收速度和程度（尤其在十二指肠）。提高此类药物的吸收速度和程度（尤其在十二指肠）。（4 4）粘性多糖）粘性多糖
41、-蛋白复合物蛋白复合物具有保护黏膜的作用，某些药具有保护黏膜的作用，某些药物可与其结合而使药物不能或不完全吸收。物可与其结合而使药物不能或不完全吸收。1.胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质（5 5）不流动水层）不流动水层厚约厚约400nm400nm，也称非搅拌水层，是高脂溶，也称非搅拌水层，是高脂溶性药物透膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面性药物透膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。溶媒牵引效应溶媒牵引效应水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用。水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用。1.胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性
42、质（1 1 1 1）胃排空）胃排空）胃排空）胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程，：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程，称为胃排空。称为胃排空。物质入胃物质入胃5min5min后，以后，以3 3次次/min/min频率蠕动，将内容物向幽频率蠕动，将内容物向幽门方向推进。门方向推进。胃蠕动使药物与食物充分混合，并具有分散、搅拌作用，胃蠕动使药物与食物充分混合，并具有分散、搅拌作用，使药物与胃黏膜充分接触。使药物与胃黏膜充分接触。2.胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率（2 2）胃空速率）胃空速率）胃空速率）胃空速率：胃排空的快慢：胃排空的快慢胃空速率按胃空速率按一级速率一级速率进行，服从下式：
43、进行，服从下式：lgVt=lgVo-Kemt/2.303由于小肠表面积大，大多数药物的吸收主要部位在小肠，故由于小肠表面积大，大多数药物的吸收主要部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠所需的时间缩短，有利于药物吸收，胃排空加快，到达小肠所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效的时间也加快。产生药效的时间也加快。胃排空速度加快，对胃中不稳定药物和希望速效胃排空速度加快，对胃中不稳定药物和希望速效（如：止痛（如：止痛药、止泻药）药、止泻药）的药物有利。的药物有利。某些在特定部位吸收的药物，吸收减少（某些在特定部位吸收的药物，吸收减少（如，维生素如，维生素B2B2）2.胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率影
44、响胃空速率的因素影响胃空速率的因素：1 1）食物理化性质的影响食物理化性质的影响：稀得食物快于稠的，液体快于固体：稀得食物快于稠的，液体快于固体2 2）胃内容物粘度、渗透压胃内容物粘度、渗透压：粘度低、渗透压低胃内容物，一：粘度低、渗透压低胃内容物，一般胃空速率大般胃空速率大3 3）食物的组成食物的组成：糖类：糖类 蛋白类蛋白类 脂肪脂肪4 4）药物的影响药物的影响：抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等可：抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等可使胃空速率减低使胃空速率减低5 5）其他因素其他因素：如右侧卧：如右侧卧 左侧卧，精神因素也会对胃空速率产左侧卧，精神因素也会对胃空速率产生影响生影响2
45、.胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率思考：思考：对对于于主主要要在在小小肠肠吸吸收收的的药药物物，服服药药时时多饮水是否有利于吸收？多饮水是否有利于吸收？1.胃胃内内容容物物体体积积增增大大、渗渗透透压压降降低低，加加快快了了胃排空速度；胃排空速度；2.进进入入小小肠肠后后药药物物的的稀稀溶溶液液可可与与肠肠壁壁充充分分接接触，也有利于药物的吸收。触，也有利于药物的吸收。服药时饮用大量水有利于药物的吸收服药时饮用大量水有利于药物的吸收原因：原因：3.肠内运行肠内运行小肠的固有运动：小肠的固有运动：节律性分节运动节律性分节运动蠕动运动蠕动运动黏膜与绒毛的运动黏膜与绒毛的运动以肠环型肌的舒缩运动为主
46、，很少向前推进，常以肠环型肌的舒缩运动为主，很少向前推进，常在一段小肠内进行约在一段小肠内进行约20min20min，使小肠内容物不断，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触是一种向前推进的运动，将食糜分段向前推进，是一种向前推进的运动，将食糜分段向前推进，速度较慢，每分钟数厘米，通常是到达一个新速度较慢，每分钟数厘米，通常是到达一个新的肠断再开始分节运动的肠断再开始分节运动由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收成的，有利于药物的充分吸收3.肠内运行肠内运行固有运动固有运动可促进固体制剂进一步
47、崩解、分散，使之与肠分可促进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加药物与肠表面上皮的接触面积，泌液充分混合，增加药物与肠表面上皮的接触面积，有利有利于难溶性药物的吸收于难溶性药物的吸收。小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速度，从小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速度，从而影响药物的吸收过程（尤其在小肠特定部位吸收药物）而影响药物的吸收过程（尤其在小肠特定部位吸收药物）一般，所给药物与吸收部位的接触时间越长，吸收越好，一般，所给药物与吸收部位的接触时间越长，吸收越好，肠内容物通过的速度：十二指肠肠内容物通过的速度：十二指肠空肠空肠回肠。回肠。小肠的固有运动：小肠的
48、固有运动：3.肠内运行肠内运行大肠大肠中，结肠也具将内容物向下推进与混合运动，此推进中，结肠也具将内容物向下推进与混合运动，此推进主要靠主要靠“质量运动质量运动”，一天仅发生几次，早餐后一小时内，一天仅发生几次，早餐后一小时内最大。最大。患痢疾时，内容物通过结肠的时间缩短，使液体吸收不完患痢疾时，内容物通过结肠的时间缩短，使液体吸收不完全而导致水样粪便。全而导致水样粪便。结肠的混合运动进行较慢，可产生较大的环状收缩，从而结肠的混合运动进行较慢，可产生较大的环状收缩，从而增加结肠的表面积并引起水分的有效吸收，而此处药物的增加结肠的表面积并引起水分的有效吸收，而此处药物的吸收取决于该药物是否呈溶解
49、状态，通常结肠内的水分较吸收取决于该药物是否呈溶解状态，通常结肠内的水分较少，因此，结肠的吸收不完全。少，因此，结肠的吸收不完全。3.肠内运行肠内运行肠内运行受到肠内运行受到药物、生理、病理药物、生理、病理因素的影响因素的影响如：一些药物可影响肠道的运行速度而干扰其他药物的吸收如：一些药物可影响肠道的运行速度而干扰其他药物的吸收阿托品、丙胺太林阿托品、丙胺太林能降低胃空速率与肠内容物运行速度，能降低胃空速率与肠内容物运行速度，从而能提高一些药物的吸收。从而能提高一些药物的吸收。甲氧氯普安甲氧氯普安可增加胃排空，增加肠运行速率，使药物在可增加胃排空，增加肠运行速率，使药物在消化道内滞留时间减少，
50、减少某些药物吸收。消化道内滞留时间减少，减少某些药物吸收。又如：肠内运行速度随着又如：肠内运行速度随着消化液的分泌，甲状腺分泌消化液的分泌，甲状腺分泌减少而减少而降低；随降低；随痢疾、低血糖痢疾、低血糖等疾病而增大；此外，等疾病而增大；此外，妊娠妊娠期间运期间运行速度减慢。行速度减慢。4.食物的影响食物的影响（1）延缓或减少药物的吸收）延缓或减少药物的吸收食物消耗胃肠内水分，使胃肠黏液食物消耗胃肠内水分，使胃肠黏液 固体制固体制剂的崩解、溶出、扩散剂的崩解、溶出、扩散 延缓吸收延缓吸收增加胃肠道内容物的粘度，使药物扩散速率降低，增加胃肠道内容物的粘度，使药物扩散速率降低，而影响吸收而影响吸收食