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1、DH2010-08-05WX设备的清洁验证设备的清洁验证设备的清洁验证设备的清洁验证药品研发与监管理念参考药品研发与监管理念参考药品研发与监管理念参考药品研发与监管理念参考药品注册批准前检查药品注册批准前检查解读成功注册的法规文件解读成功注册的法规文件剖析注册批准的成功之道剖析注册批准的成功之道概述药品监管法规的核心概述药品监管法规的核心理念理念研发研发-注册注册-监管一体化监管一体化以工艺为先导以工艺为先导美国科学监管的理念很美国科学监管的理念很值得我们借鉴值得我们借鉴FDAFDA观察到清洁验证的缺陷观察到清洁验证的缺陷观察到清洁验证的缺陷观察到清洁验证的缺陷CIP（CleanInPlace
2、）在线清洁）在线清洁COP（CleanOutofPlace）离线清洁）离线清洁Manual手工清洁手工清洁目前的清洁方法？目前的清洁方法？目前的清洁方法？目前的清洁方法？清洁验证内容清洁验证内容清洁验证内容清洁验证内容引言、背景引言、背景清洁策略：清洁确认与清洁策略：清洁确认与清洁验证清洁验证详细的清洁步骤详细的清洁步骤批准的清洁剂批准的清洁剂设备清洁的可接受范围设备清洁的可接受范围目检目检直接表面取样直接表面取样设备清洁相关的分析策设备清洁相关的分析策略略/分析方法学分析方法学设备储存区域设备储存区域人员培训人员培训早期处方研究中的设备早期处方研究中的设备清洁策略清洁策略临床试验后期研究中的
3、临床试验后期研究中的设备清洁策略设备清洁策略商业化生产的设备清洁商业化生产的设备清洁策略策略结论结论由由由由来来来来1988年有一个制剂年有一个制剂-消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场召回。剂降解物污染从市场召回。污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生
4、产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染参考材料参考材料重重重重点点点点从历史上看，从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。药品的交叉污染。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素白，不一会儿就呈现昏
5、迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。过敏。青霉素过敏反应的发生率约在青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至至10%。由。由IgE（亲细胞免疫球蛋白（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为应发生率为0.01%。头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25）范范范范围围围围Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts
6、.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.欧盟欧盟GMP附录附录-15通常只有接触产品设备表面通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。不接的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考虑触产品部分也应考虑（注）（注）。应验证应验证设备使用至清洁的时间，设备使用至清洁的时间，已清洁设备可保留的时间，已清洁设备可保留的时间，通过验证，确定清洁的频率通过验证，确定清洁的频率和清洁方法。和清洁方法。注：注
7、：如多粉尘埃操作如多粉尘埃操作清洁验证目的清洁验证目的清洁验证目的清洁验证目的为什么要进行清洁验证？为什么要进行清洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以防止药确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。品在生产过程中受到污染和交叉污染。清洁验证的必要性清洁验证的必要性清洁验证的必要性清洁验证的必要性符合符合GMP要求要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险降低药物交叉污染及微生物污染的风险保证用药安全保证用药安全延长系统或设备的使用寿命延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益提高企业经济效益清洁的含义清洁的含义清洁的含义清洁的含义定义定义从设备表面去除可见及不可见物质的过程
8、：从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及其降解产物活性成分及其降解产物辅料辅料清洁剂清洁剂微生物微生物润滑剂润滑剂设备运行过程中产生的微粒等设备运行过程中产生的微粒等目目目目检检检检目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的记录。记录。目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样需在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为需
9、在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为不接触产品的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目不接触产品的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁确认的可接受标准。检的小型设备清洁确认的可接受标准。企业的规程企业的规程中，应有详细的目检要求中，应有详细的目检要求(如目检位置，适当的照明如目检位置，适当的照明)和和目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。直接表面取样直接表面取样直接表面取样直接表面取样对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适当取样方式，当取样方式，。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭。需
10、要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂取样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂中应是可溶的。中应是可溶的。就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化合物或不锈钢）；和清洁难易程度（即死角，弯曲处，合物或不锈钢）；和清洁难易程度（即死
11、角，弯曲处，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。直接表面取样直接表面取样直接表面取样直接表面取样-续续续续擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、无反应活性）。无反应活性）。一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可在选定的擦拭位置取表面样。在选定的擦拭位置取表面样。一般的擦拭操作：一般的擦拭操作：20次横向擦拭，然后翻转一下，再次横向擦拭，然后翻转一下，再作
12、作20次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存，次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存，以便测试。以便测试。主题内容主题内容主题内容主题内容由来、重点、范围由来、重点、范围清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段开发开发方案准备方案准备方案实施方案实施监控及再验证阶段监控及再验证阶段清洁合格标准清洁合格标准清洁验证方案应有的内容清洁验证方案应有的内容清洁验证方案的制订和实施清洁验证方案的制订和实施监控和再验证监控和再验证清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段1.选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）2.制定验证方案（参照
13、物、取样点、验证合格制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）标准、取样方法和检验方法）3.实施验证，获取数据，评价并得出结论实施验证，获取数据，评价并得出结论4.监控及再验证监控及再验证开发阶段开发阶段方案准备阶段方案准备阶段方案实施阶段方案实施阶段监控及再验证阶段监控及再验证阶段清洁清洁SOP制订制订培训培训设备设备取样点选择取样点选择表面积计算表面积计算确定待检测物确定待检测物与合格标准与合格标准选定参照物选定参照物清洁剂的残留清洁剂的残留验证方案验证方案制订制订培训培训化验方法化验方法方法开发方法开发验证验证方案执行方案执行清洁清洁取样取样化验化验合格合格？验证报
14、告验证报告原因分析原因分析日常监控日常监控再验证再验证变更管理变更管理否否是是否否是是是是选定清洁方法选定清洁方法选定清洁方法选定清洁方法手工清洗手工清洗由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗自动清洗自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能能半自动清洗半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程以上两种方式相结合的清洗过程制定制定SOP-验证的先决条件验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程，规定参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式
15、对其清洗，并人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。获得相同的清洁效果。制定清洁规程制定清洁规程制定清洁规程制定清洁规程-1-1制定清洁规程制定清洁规程制定清洁规程制定清洁规程-2-2清洁规程的要点清洁规程的要点1、拆卸方法、拆卸方法2、预洗、预洗/检查要求检查要求3、清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）和固定的时间）制定清洁规程制定清洁规程制定清洁规程制定清洁规程-3-3清洁规程的要点清洁规程的要点5、装配：按说明书、示意图要求装配、装配：按说明书、示
16、意图要求装配6、干燥：明确方式和参数、干燥：明确方式和参数7、检查：符合设定标准，包括目检、检查：符合设定标准，包括目检8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态、贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。规定存放时间。取取样方法方法验证检验方法方法验证清清清清洁验证洁验证分析方法分析方法分析方法分析方法验证验证-1-1棉签取样方法的验证棉签取样方法的验证-1-1取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70，
17、多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20。棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。棉棉签签取取样样方法的方法的验证验证-2-2：验证方法如下：准备一块与设备表面材质相同的板材，如平 整光洁的316L不锈钢板；在钢板上划出100mm100mm 的区域；将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验 的微量注射器；将其溶液尽量均匀地涂布在100mm100mm 的区域内；自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板；用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所 示进行擦拭取样；重复以上规程3次；棉棉签签取取样样方法的方法的验证验证：将擦拭棉签
18、分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声；用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。下图为棉签插试取样方法：第一步第一步第二步第二步l通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%。l 淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。l 淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉
19、检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。淋洗液取淋洗液取样样方法的方法的验证验证：取取样样方法和取方法和取样样点的确点的确认认 通常设备的取样清洁验证中如何确定合适取样方法和取样点是验证方案的关键内容之一，必须由合适的理由来确认取样点，此取样点应能够代表设备的“最脏点”。（1）取样方法的确认 方法分为棉签直接表面擦拭、淋洗液冲洗和安慰剂取样。擦拭取样的优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质
20、擦拭下来。检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况。取取取样样样方法和取方法和取方法和取样样样点的确点的确点的确认认认l擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位，对取样工具、溶剂、取样人员的操作等都有一定的要求，总的来说比较复杂。l 淋洗取样法为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的的生产设备。l 淋洗水样品的缺点是溶解与流体力学原理，当溶剂不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留物时，或者残留物不溶于水或“干结”在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况。l 必须由经过培
21、训的人员进行取样，并且必须按照批准的测试方案进行。执行取样的人员同执行清洁操作的人员不能为同一人。取取取取取取样样样方法和取方法和取方法和取方法和取方法和取方法和取样样样点的确点的确点的确点的确点的确点的确认认认（续续续）安慰剂取样（Placebo method）方法也称模拟法取样。l 设备清洁干燥后，在该设备内进行模拟物料处理，然后取一部份进行测试。l法规部门强力不推荐使用此法，原因如下：l无人能确保残留均匀地遗留在设备整个表面；l较大颗粒的残留不能均匀地分散到模拟物料中。取取取取样样方法和取方法和取方法和取方法和取样样点的确点的确点的确点的确认认（2）取样点的确认 通常不可能擦拭设备的全部
22、表面，因此应该选择设备的最差区域作为取样点。这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战，例如料斗的底部、桨拌桨桨叶底部和阀门的周围。如果进行微生物取样，取样计划应包括微生物的可能最差区域，例如：较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。微生物和化学取样应在不同区域进行，测试方案中应包括设备及其取样点的描述或图表。分析方法的分析方法的分析方法的分析方法的分析方法的分析方法的验证验证验证 通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证的参数也不相同。（1）回收率 回收率的分析方法验证已在取样方法的验证中详细描述，不在此赘述。（2）精密度 精密度系指在规定的条件下，从同
23、一个均匀样品中，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。通常用相对标准偏差(RSD)来表示。定量检查的RSD%应不大于10%。淋洗法和棉签法用于限度检查通常不需要做精密度实验；分析方法的分析方法的分析方法的分析方法的分析方法的分析方法的验证验证验证（3）线性/范围 线性系指在设计的范围内，测定结果与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。定量检查应至少测试5个浓度范围并且包含清洁的最低限和最高限度，线性的相关系数应不低于0.98；浓度范围应达到残留物限度的50150。淋洗法和棉签法用于限度检查时不需做线性/范围验证。分析方法的
24、分析方法的分析方法的分析方法的分析方法的分析方法的验证验证验证（4）检测限和定量限 检测限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被检测出的最小量；定量限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被准确测定的最小量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。淋洗法和棉签法用于限度检查只需做检测限实验。通常检测限是指信噪比为3:1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10:1时被分析物的浓度。分析方法的分析方法的分析方法的验证验证验证（5）专属性 专属性系指在其他成分(如：杂质、降解产物、相似物等)存在下，分析方法能准确测出被测物的特性。评价空白溶剂、分析系统、棉签本身是否有干扰；通常采用的验证方法为：进针空
25、白溶剂评价溶剂干扰、进样量为0评价系统干扰、进针棉签浸泡的溶剂评价棉签干扰。（6）样品溶液稳定性 通常样品室温或5冰箱冷藏放置24-72小时，测定结果应不低于初始值的90%。分析方法的分析方法的分析方法的分析方法的验证验证（7）系统适用性 定量检查测定时，应制备2份对照品，对照品一致性检查应为不超过5%；对照品的RSD%不应超过10%。（8）限度检查时溶液的进样顺序 限度检查测定时测定顺序依次为空白溶剂、样品、对照品。限度限度限度检查检查检查和定量和定量和定量检查时检查时检查时所需所需所需验证验证验证的参数：的参数：的参数：限度限度检查法法定量定量检查法法专属性精密度X线性/范围X回收率检测限
26、和定量限检测限验证*定量限验证*样品溶液的稳定性系统适应性(一份标准品)(两份标准品)检查方法检查方法参数制定验证方案制定验证方案制定验证方案制定验证方案-1-1验证方案的关键点验证方案的关键点1、选定清洁的参照物（最难清洁的物质）、选定清洁的参照物（最难清洁的物质）2、最难清洁部位和最难取样部位、最难清洁部位和最难取样部位3、残留物允许限度和相应的检测方法、残留物允许限度和相应的检测方法（合格标准和检测方法）（合格标准和检测方法）制定验证方案制定验证方案制定验证方案制定验证方案-2-2v确定最难清洁的物质（参照物）确定最难清洁的物质（参照物）药品一般由活性成份药品一般由活性成份+辅料组成辅料
27、组成单组份产品：组份单组份产品：组份=参照物参照物多种成份：药效最强、溶解度最差的成多种成份：药效最强、溶解度最差的成份可作为清洁参照物份可作为清洁参照物最最最最难难清洗物清洗物清洗物清洗物选择选择毒性在清洗溶剂中的溶解度已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力 包含色料、芳香剂或矫味剂的产品 设备的生产量（生产频率高的产品相应的清洗频率也高）清洗过程中如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物最最难难清洗物清洗物选择选择示例示例产品名称毒性溶解性已知的清洗问题颜色香味与味道产量A10ug/cm3易溶无无10%B40ug/cm3溶解无无20%C50ug/cm3溶解无无50%D50ug/cm3微
28、溶有有20%最最难难清洗物清洗物选择选择示例示例从活性成分的毒性来讲，A的毒性最大，其他依次为B,C,D.从溶解性方面来讲，D产品属于微溶。除产品D外其他均没有已知的清洗问题。除产品D外，其他产品均没有颜色及气味的问题。基于上述理由产品A与D被确定为清洗验证的标记产品。最难清洗物选择方法：最难清洗物选择方法：最难清洗物选择方法：最难清洗物选择方法：-最难清洗值（最难清洗值（最难清洗值（最难清洗值（DTCDTC）强制项目：强制项目：API的水溶性的水溶性剂型剂型浓度浓度清洁经验清洁经验生产工艺生产工艺可选标准可选标准设备使用结束之开始清洁之间的放置时间设备使用结束之开始清洁之间的放置时间连续生产
29、连续生产制定验证方案制定验证方案制定验证方案制定验证方案-3-3v确定最难清洁部位和取样点确定最难清洁部位和取样点清洗的方法清洗的方法手工清洗：机械摩擦，效果较好手工清洗：机械摩擦，效果较好一般冲洗：溶解、冲击法去污，有一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。些部位不容易清洁。制定验证方案制定验证方案制定验证方案制定验证方案-4-4最难清洁的部位：最难清洁的部位：死角死角清洁剂不易接触到的部位清洁剂不易接触到的部位压力小、流速很低的部位压力小、流速很低的部位容易吸附残留物的部位容易吸附残留物的部位注意点：取样点应包括最难清洁部位注意点：取样点应包括最难清洁部位制定验证方案制定验证方案制
30、定验证方案制定验证方案-5-5v确定合格标准（残留量限度）确定合格标准（残留量限度）根据生产设备和产品的实际情况，制定根据生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能够实现并能通过适当的科学合理的，能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准。方法检验的限度标准。q标准通常由企业自己确定（见参考资料）标准通常由企业自己确定（见参考资料）GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES.doc清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准-1-1-1-1 backFDAdoesnotintendtosetacceptancespecifications
31、ormethodsfordeterminingwhetheracleaningprocessisvalidated.ItisimpracticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutthebulkandfinisheddosageformindustries.Thefirmsrationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturersknowledgeofthematerialsinvolvedand
32、bepractical,achievable,andverifiable清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准-2-2-2-2“FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准。限度标准。那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。验证的。”清洁合格标准清洁合格标准清洁合
33、格标准清洁合格标准-3-3换言之换言之企业应根据其生产设备和产品的实际情况，企业应根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。法检验的限度标准。从保证用药安全出发，由企业自确定合格标从保证用药安全出发，由企业自确定合格标准准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准-4-4Somelimitsthathavebeenmentionedbyindustryrepresentativesintheliteratureorinpresentationsincludeanalyticaldetectionlevel
34、ssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/1000ofthenormaltherapeuticdose,andorganolepticlevelssuchasnovisibleresidue.清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准-5-5目前制药业普遍接受的限度标准：目前制药业普遍接受的限度标准：1.分分析析方方法法客客观观能能达达到到的的灵灵敏敏度度，如如浓浓度度限度限度-10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治疗剂量的生物活性的限度，治疗剂量的1/10003.以目检为依据的限度，如不得有可见的以目检为依据的限度，如不得
35、有可见的残留物。残留物。清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准-6-6可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；来确定的；v检测方法的灵敏度（检测方法的灵敏度（10ppm）v药品的生物活性（药品的生物活性（1/1000）v检查的方便性及可行性。检查的方便性及可行性。v据报导，据报导，人员对光滑的表面目检能达到人员对光滑的表面目检能达到14g/cm2的水平。的水平。v以浓度以浓度10mg/kg，即，即10ppm为限度的合格标准为限度的合格标准营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检
36、测方法灵敏度又比较高，往往以较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准此作为参照标准采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。洗水样应经过适当循环回流。清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准-7-7v以最低日治疗剂量（以最低日治疗剂量（MTDD）的）的1/1000为限度为限度的合格标准的合格标准vMTDD=Minimumtreatmentdailydosage一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准特殊品种有特殊要求，但特殊品种有特殊要求，但FDA及国家药监局没及国家
37、药监局没有具体规定。有具体规定。清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准清洁合格标准-8-8对千分之一的误解对千分之一的误解对千分之一的误解对千分之一的误解有人认为，有人认为，1/1000标准的含义是第一批产品残留在下一标准的含义是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在产品中的比例控制在1/1000以内；这是一种误解。以内；这是一种误解。制订标准的出发点是用药安全，制订标准的出发点是用药安全，1/1000只是计算的基只是计算的基础，实际控制标准与二个药品的使用剂量、下一批产础，实际控制标准与二个药品的使用剂量、下一批产品的批量及二个产品生产时共享的接触面积等因素有品的批量及二个产品生产时共享的接触
38、面积等因素有关。本文将用示例进行讨论。关。本文将用示例进行讨论。二个品种示例讨论二个品种示例讨论二个品种示例讨论二个品种示例讨论Aspirin/Bamyl巴米尔巴米尔阿斯匹林泡腾片阿斯匹林泡腾片解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎、抗抗炎、抗风湿、抑制血小斑聚集风湿、抑制血小斑聚集包装：包装：0.5g10片片/盒盒成人用量成人用量解热镇痛解热镇痛一次一次0.5g，一日，一日0.5-2.0g1-4片片Betaloc倍他乐克倍他乐克酒石酸美托洛尔片酒石酸美托洛尔片降压降压、也是治疗心绞痛、也是治疗心绞痛、心肌梗死的药物心肌梗死的药物包装：包装：50mg10片片/盒盒成人用量成人用量降压降压100-200m
39、g2-4片片如病人有低血压，感冒服用巴米尔，如阿斯匹林中倍他乐克残留量如病人有低血压，感冒服用巴米尔，如阿斯匹林中倍他乐克残留量过大，出现降压作用，这就成了不安全因素过大，出现降压作用，这就成了不安全因素清洁验证合格标准计算清洁验证合格标准计算清洁验证合格标准计算清洁验证合格标准计算大大中中B小剂量小剂量中等剂量中等剂量最大剂量最大剂量大大中中ABetaloc-降血压降血压Aspirin-退热退热小剂量小剂量中等剂量中等剂量最大剂量最大剂量MTDD0.1%残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用生产中，二个产品批量不同，清洁控制限度要计算生产中，二个
40、产品批量不同，清洁控制限度要计算残留残留生物学活性限度生物学活性限度生物学活性限度生物学活性限度-MTDD-MTDD的的的的0.1%-0.1%-图解图解图解图解Betaloc-降压降压Aspirin-退热退热备注备注有关参数有关参数每日使用每日使用2-4片片每片每片50mg最低日治疗剂量为最低日治疗剂量为2片片每日使用每日使用1-4片片每片每片0.5g日最大使用剂量日最大使用剂量0.5gx4片片=2g最低日治疗剂量的最低日治疗剂量的1/1000，指，指A产品最产品最大日制剂量时，允大日制剂量时，允许许B的残存量的残存量2片片50mg2片片0.1%=100mg1/1000=0.1mg4片片0.5
41、gx4片片=2g=2000mgA应控制应控制B的残留：的残留：2g中不得超过中不得超过0.1mg即即50.1%50ppm说明：说明：1.Betaloc为先加工产品，每片主药的含量为先加工产品，每片主药的含量50mg。2.Aspirin为后续加工的产品，日最大剂量为为后续加工的产品，日最大剂量为2g。清洁的目的：是保证在服退热药时，不出现清洁的目的：是保证在服退热药时，不出现Betaloc的降压作用。的降压作用。计算控制指标计算控制指标计算控制指标计算控制指标计算得计算得50ppmAspirin批量为批量为100kg时，时，Betaloc总量：总量：100kg0.1mg2000mg=5g条件同上
42、，如设备接触表面积为条件同上，如设备接触表面积为5m2,5g5m2=5000mg50000cm2=5mg/50cm2=2.5mg/25cm2这样就得到了清洁验证的实际控制标准这样就得到了清洁验证的实际控制标准如设备不是淋洗方式清洁的，通常不采如设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用淋洗水残留浓度控制标准用淋洗水残留浓度控制标准注：一般的表面样均是注：一般的表面样均是25cm2简便计算方法简便计算方法简便计算方法简便计算方法11：L1人体最大可允许的残留量人体最大可允许的残留量方法方法1：L1=NOEL活性物质对人体无显著影响水平活性物质对人体无显著影响水平值值方法方法2：日治疗剂量（日治疗剂量（T
43、D）乘以安全因子（）乘以安全因子（SF）L1=TD*SF外用产品外用产品：SF=1/101/100口服产品：口服产品：SF=1/1001/1000新的化学物质新的化学物质/无菌产品：无菌产品：SF=1/10001/10000简便计算方法简便计算方法简便计算方法简便计算方法22：L2最大可允许进入后续产品的残留物总量最大可允许进入后续产品的残留物总量L2=L1*（LDR）=BSLDR=BS（产品组中批量）（产品组中批量）/HDD（最大日服用（最大日服用剂量）的最小值剂量）的最小值简便计算方法简便计算方法33：L3取样棉签中所允许的最大残留量取样棉签中所允许的最大残留量SS取样面积，一般区取样面积
44、，一般区100cm2SES产品组中所有产品共享的最长设备链的内产品组中所有产品共享的最长设备链的内表面积表面积SR取样效率取样效率验证结果应验证结果应60%,在计算时可接在计算时可接受限度取样效率采用受限度取样效率采用50%L3=L2*（SS/SES）*SR简便计算方法简便计算方法简便计算方法简便计算方法44：棉签取样可接受限度棉签取样可接受限度L3（L1*（LDR）*SS*SR=SES清洁标准中的微生物限度清洁标准中的微生物限度清洁标准中的微生物限度清洁标准中的微生物限度back实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下微生物污染限度微生物污染限度表面样
45、：表面样：50CFU/棉签棉签水样：水样：25CFU/ml（最终淋洗水）（最终淋洗水）无菌制剂的标准则可参照无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订1.概述概述阐述待验证的设备、系统和清洁方法阐述待验证的设备、系统和清洁方法2.验证人员验证人员3.文件：文件：设备清洁设备清洁SOP清洁程序（二个可能写在一起）清洁程序（二个可能写在一起）取样方法取样方法分析方法分析方法清洁验证方案的内容清洁验证方案的内容清洁验证方案的内容清洁验证方案的内容确定残留参照物确定残留参照物确定合格标准（限度）确定合格标准（
46、限度）取样要求（取样点位置、编号、数量等）取样要求（取样点位置、编号、数量等）验证结果及综合评估验证结果及综合评估监控及再验证监控及再验证清洁验证方案的内容清洁验证方案的内容清洁验证方案的内容清洁验证方案的内容backv 取样方法应根据设备的类型、被取样点取样方法应根据设备的类型、被取样点 的材料、设备的构型等综合确定的材料、设备的构型等综合确定v 必要时可采用几种不同的取样方法，使必要时可采用几种不同的取样方法，使 样品有更好的代表性样品有更好的代表性v 取样方法应是实用的、易培训的，否则取样方法应是实用的、易培训的，否则 清洁的状态难以监控清洁的状态难以监控制定验证方案制定验证方案制定验证
47、方案制定验证方案-取样方法取样方法取样方法取样方法取样方法取样方法v最终淋洗水取样（如小针或口服剂的最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐）配制罐）v擦拭法取样（如湿法制粒机）擦拭法取样（如湿法制粒机）制定验证方案制定验证方案制定验证方案制定验证方案-常见取样法常见取样法常见取样法常见取样法药签擦拭取样示意图药签擦拭取样示意图药签擦拭取样示意图药签擦拭取样示意图v检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度敏度v选择实验室最常使用的检验方法选择实验室最常使用的检验方法v检验方法和取样方法必须经过验证检验方法和取样方法必须经过验证 合适的取样方法合适的取样方法
48、 经验证的检验方法经验证的检验方法制定验证方案制定验证方案制定验证方案制定验证方案-检验检验检验检验取样方法验证取样方法验证通过回收率试验验证取样过程的回收率通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。和重现性。要求：包括取样和检验方法因素在内的要求：包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低于综合回收率一般不低于50。制定验证方案制定验证方案制定验证方案制定验证方案检验方法验证检验方法验证专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验范围、回收率试验一般要求线性范围应达到残留物限度的一般要求线性范围应达到残留物限度的50至至150；代表精密度的；
49、代表精密度的RSD10制定验证方案制定验证方案制定验证方案制定验证方案检验方法检验方法HPLC或类似或类似灵敏方法灵敏方法：计算每：计算每ml淋淋洗洗水水中最大允许残留量或每棉签最大允许残留中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量量紫外分析法：紫外分析法：如如以以淋淋洗水为空白作对照洗水为空白作对照标标准：紫外分析准：紫外分析0.03abs波长范围：波长范围：210360nm.制定验证方案制定验证方案制定验证方案制定验证方案v设备清洁验证是指从目检、化学和微生物设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的角度试验并证明设备按规定的SOP清洗清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清
50、洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。过程所带来的污染符合预期标准。v清洁验证需作清洁验证需作3批。批。验证的实施验证的实施验证的实施验证的实施-基本要求基本要求基本要求基本要求验证的实施验证的实施验证的实施验证的实施-多种产品如何清洁多种产品如何清洁多种产品如何清洁多种产品如何清洁前一品种最小日剂量（残留的影响）前一品种最小日剂量（残留的影响）后续产品的最大日剂量（安全性考虑）后续产品的最大日剂量（安全性考虑）后续产品的最小批量（残留风险）后续产品的最小批量（残留风险）最大共享面积（残留风险）最大共享面积（残留风险）有多种后续产品时，最好采用通用的清洁方法，有多